SE443783B - Sett att framstella 1-/2-(halofenyltio)-4-(p-klor-eller-fluorfenyl)-n-butyl/-imidazoler - Google Patents

Description

»ß-.naxm 7800111-2 salter därav angives ha antifungal, antibakteriell och antiprotozoal verkan. “ Det har nu visat sig, att en grupp av föreningar i ovanståen- de klacs är särskilt verksamma. Denna grupp av föreningar, Såsom en i och som skiljer sig från de tidigare beskrivna iörenin¿arna representerade genom ovanstående formel A, karakteriseras ¿enom följande formel kx- -ch -cv -CH-cv -1/ø\ 2 -2 ^2 \__ ï hög grad verksam typ och antimikrobiella šyraadditionssalter därav, i vilken X betecknar Vklor eller fluor, Y betecknar halo, varvid minst en Y s*âr i 2'-ställ- ning, n är 1-5 då Y betecknar klor och n är 1 eller 2 då Y beteck- nar något annat än klor. Uppfinningens omfattning framgår av patent- kraven. 1 n n X- -CH:-tu!-en-cnz-N H Q \T::škT_wm n la x-<:::>-CH2-cfiz-tu-Cu?-N 1 s t» E) Ib och antimikrobiella syraadditionssalter därav, vari X betecknar klor eller fluor, varje W hæecknar brom, klor eller fluor och minst en W står i 2'-ställning, m är 1-H; då W betecknar klor, m är 1 eller 2, då M betecknar nagot annat än klor, varje Z kl0P eller fluor, p är 0-3, då Z betecknar klor, och p är 0, då Z betecknar nágøï betecknar brom, annat än klor. 7800111-2 Särskilt föredragna föreningar med formlerna I, Ia och Ib och antimikrobiella syraadditionssalter därav är föreningar, vari n är 1-3 eller m är 1-3 eller p är 0 eller 1 (Y eller W eller Z betecknar klor, då n är 1-3, m är 1-3 eller p är 1, och betecknar något annat än eller p är 0) och sådana före- fi klor, då n är 1 eller 2, m är 1 eller ¿ ningar, vari X betecknar klor eller ' betecknar fluor, så betecknar Y (eller W eller Z) klor. Ytterligare föredragna föreningar är sådana, vari X och Y (eller W eller Z) betecknar klor. Särskilt föredragna av de senare föreningarna är sådana föreningar, vari n år 2, m är 2 eller p är 0, och sådana föreningar, vari de båda (Y eller W eller Z) klor- grupperna står i 2',ß'-ställningar i fenylringen. Sålunda föredragas isynnerhet föreningen 1-1-2-(2,G-diklorfenyltio)-H-(U-klorfenyl)-n- butyl_7-imidazol liksom de antimikrobiella syraadditionssalterna därav.

Föreningarna enligt föreliggande uppfinning, som kännetecknas genom formlcrna l, la och lb och de definierade salterna därav, ut- märker sig genom upptäckten att vissa specifika molekylüra gdrdrag Jstaukommen en i nöp prad verksam grupp av föreningar. Dessa särdrag definieras ßenom 1) en 1,H-butylcnkedja som förenar imidazoldelen och en p-}lor- eller -fluoríenyldel, 2) en halofenyltiodcl bunden till C-2- kclatomen i 1,H-hutylenkedjan räknat från imidazoldelen och alldeles särskilt 3) minst en halogcnatom som står i 2'-ställningen i fenyl- ringen i nalolenyltiodelen. Kombinationen av dessa särdrag åstadkommer på ett överraskande sätt en i hög grad verksam, süregen klass av före- ningar. föreliggande uppfinning hänför sig i en andra aspekt till ett sätt att bekämpa svampar, bakterier och protozoer genom att man tillför en förening enligt uppfinningen eller en komposition innehållan de en sådan förening.

Följande uttryck, som användes i beskrivningen och i kraven har följande betydelser, sâframt motsatsen icke särskilt anges. Ut- trycket "halo" avser-brom, klor och fluor, "antimikrobiella syra- additionssalter" av ifrågavarande baser avser sådana salter, som bibe- håller de antimikrobiella egenskaperna hos de fria baserna och som varken är biologiskt eller på annat sätt icke önskvärda och som exempelvis bildas med oorganiska syror, t.ex. klorväte-, bromväte-, svavel-, salpeter- eller fosforsyra, eller med organiska syror, t.ex. ättik-, propion-, glykol-, mjölk-, pyrodruv-, oxal-, malon-, bärnstens- äppel-, malein-, fumar-, vin-, citron-, bensoe-, kanel-, mandel-, metansulfon-, etansulfon-, p-toluensulfon- och salicylsyra etc. 7800111-2 Alla föreningar med formeln I har minst ett pyralt center, dvs en kolatom, till vilken S-, H- och de båda CH2-delarna är bundna.

Föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan följaktligen framstäl- las i antingen optiskt aktiv form eller som en racemisk blandning.

Såframt annat icke anges, så föreligger de föreningar som beskrives här alla i den racemiska formen. Omfånget av föreliggande uppfinning avser dock icke att vara begränsat till den racemiska formen utan om- fattar individuella optiska isomererna av föreningarna och olika blandningar därav.

Kemiska mellanprodukter eller slutföreningar, som framstäl- les här kan om så önskas resolveras i deras optiska antipoder medelst konventionella resolveringsförfaranden som är kända per se, exempelvis genom separering (t.ex. fraktionerad kristallisation) av diastereoiso- mera salter, som bildas genom en reaktion mellan t.ex. racemiska för- eningar med formeln I och en optiskt aktiv syra, eller genom separe- ring av diastereoisomera salter eller estrar, som bildas genom en reak- tion mellan racemiska föreningar med formeln II, i det följande, och en optiskt aktiv syra. Exempel på sådana optiskt aktiva syror är op- tiskt aktiva former av kamfer-10-sulfonsyra,~Å-bromkamfer-¶1sulfonsy- ra, kamfersyra, mentoxiättiksyra, vinsyra, äppelsyra, diacetylvinsy- ra, pyrrolidon-5-karbonsyra etc. De separerade rena diastereoisomera salterna eller estrarna kan därefter spaltas medelst standardförfa- randen, varvid man erhåller motsvarande optiska isomerer av förenin- garna med formeln I eller II.

Föreningarna framställda enligt uppfinningen med formeln I uppvisar antifungal, antibakteriell och antipropozoal verkan. Förenin- gar enligt föreliggande uppfinning har exempelvis antifungal verkan gentemot humana och animala patogener, t.ex. Microsporum audouini, Microsporum gypseum, Microsporum gypseum - canis, Epidermophyton floccosum, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton fubrum, Tri- chophyton tonsurans, Candida albicans och Cryptococcus neoformans.

Föreningarna framställda enligt uppfinningen uppvisar även antifungal verkan gentemot följande svampar som främst har agrikul- turell betydelse: Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Cladospori- um herbarum, Penicillium oxilicum, Fusarium graminearum, Penicillium spinulosum, Penicillium notatum och Pithomyces chartarum.

Föreningarna framställda enligt uppfinningen har dessutom antibakteriell verkan gentemot humana och animala patogener, exempel- vis Staphylococcus aureus, Streptococcus faecalis, Corynebacterium acnes, Erysipelothrix insidiosa, Escherichia coli, Proteus vulgaris, 7800111-2 Salmonella choleraesuis, Pasterurella multocida och Pseudomonas aeruginosa.

Föreningarna framställda enligt föreliggande uppfinning uppvisar dessutom antiprotozoal verkan mot protozoer, t.ex. Trichomo- nas vaginalis och Trichomonas foetus.

Föreningarna framställda enligt uppfinningen har i allmän- het en låg toxicitetsnivå. Dessa föreningar visar dessutom en god lös- lighet i epidermis hornlager. Då dermatofyt (dvs parasit-fungal) infektioner vanligtvis lokaliseras i den döda vävnaden av epidermis hornlager, så ökar lösligheten av antifungala substanser i denna väv- nad betydligt deras effektivitet.

Med hänsyn till de ovan nämnda verkningarna har föreningar- na visat sig vara användbara antimikrobiella substanser, som icke blott har farmaceutisk utan även agrikulturell och industriell använd- ning.

Föreningarna I kan ingå i kompositioner för farmaceutisk, agrikulturell och industriell användning, varvid kompositionerna innehåller föreningarna med formeln I i kombination med en lämplig bärare. och protozoer genom att man till värdföremålet, som innehåller eller Föreningarna I kan inhibera tillväxten av svampar, bakterier utsattes för ett angrepp av svampar, bakterier eller protozoer, tillför en verksam mängd av en förening eller en lämplig komposition innehållande en sådan förening.

Vid farmaceutiska användningar kan kompositionerna före- ligga som fasta, halvfasta eller flytande i sådana former som tab- letter, kapslar, pulver, suppositorier, flytande lösningar, suspen- sioner, krämer, lotioner, salvor etc. Farmaceutiskt godtagbara icke- -toxiska bärare eller excipienter, som vanligtvis användes för fasta formuleringar, inkluderar trikalciumfosfat, kalciumkarbonat, kaolin, bentonit, talk, gelatin, laktos, För halvfasta formu- kan exempelvis nämnas polyalkylenglykoler, vaselin och and- stärkelse etc. leringar ra krämbaser och för flytande formuleringar kan exempelvis nämnas vatten, vegatabiliska~oljor och lågkokande lösningsmedel, t.ex. iso- propanol, hydrerade naftalener etc. De farmaceutiska kompositionerna innehållande föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan under- kastas konventionella farmaceutiska lämplighetsförfaranden, såsom sterilisering, och kan innehålla konventionella farmaceutiska exci- pienter, t.ex. j -vàoo111-2 konserveringsmedel, stabiliseringsmedel, emulgermedel, salter för inställning av osmotiskt tryck och buffertämnen. Kompositionerna kan även innehålla andra terapeutiskt verksamma substanser. Vid farmaceu- tiska användningar kan föreningarna och kompositionerna administreras till människor och djur medelst konventionella metoder, exempelvis topiskt, oralt, parenteralt etc. Parenteral administrering inkluderar intramuskulär och subkutan och intravenös administrering. Intravenös injektion av antifungala medel av imidazol-typ har visat sig vara effektiv vid behandling av syïemiska mykoser L_se exempelvis Drugs, Q, H19-H20 (1575), som beskriver intravenös administrering av miconazol, dvs. 1-¿~2,H-diklor-E-(2',H'-diklorbensyloxi)fcnctyl_7-imidazolnitrat, till patienter med systemisk candidiasis_7. ïopisk administrering utgör det föredragna administrerings- sättet för farmaceutiska användningar. För en sådan behandling kan en yta som har en fungal, Laktericll eller protozoal tillväxt, eller som skall skyddas not angrepp av svampar, bakterier eller protozoer, be- handlas med föreningarna eller kompositionerna exempelvis genom blås- ning, sprinkling, sprutning, sköljning, påstrykning, doppning, in- smörjning, beläggning, impregnering etc. Topiska farmaeeutiska kompo- sitioner innehållande föreningarna enligt uppfinningen uppvisar anti- fungal, antibakteriell och antiprotozoal verkan över ett stort koncentrationsområde, exempelvis från ca 0,1 till 10,0 vikt% av kompo- sitionen. Kompositionen som skall administreras innehåller i varje fall en kvantitet av föreningen i en mängd verksam för lindring eller för förhindrande av det specifika tillstànd som skall behandlas.

De farmaceutiska kompositionerna innehåller typiskt en eller flera föreningar med formeln I och en farmaceutiskt godtagbar, icke- toxisk bärare och formuleras företrädesvis i enhetdosform för att underlätta administreringen (enhetdosering utgör den mä-ngd verksam beståndsdel som administreras vid ett tillfälle).

Vid systemisk (t.ex. oral eller parenteral) administrering är det i allmänhet lämpligt att tillföra den verksamma beståndsdelen i mängder mellan ca 1 och 100 mg/kg kroppsvikt per dag, företrädesvis mellan ca b och 50 mg/kg kroppsvikt per dag, som företrädesvis för- delas i flera administreringar (t.ex. i tre individuella doser) för att uppnå de mest effektiva resultaten. Vid lokaliserad (t.ex. topisk) administrering erfordras emellertid en proportionellt mindre mängd av den verksamma beståndsdelen. 7800111-2 Den exakta regimen för farmaceutisk administrering avífire- ningarna och kompositionerna, som beskrives här, beror nödvändigtvis på behovet hosden individ som skall behandlas, på typen av behandling, t.ex. om den är förebyggande eller läkande, typen av förekommande organism och givetvis på den behandlande läkarens omdöme.

Vid agrikulturella användningar kan föreningarna anbringas direkt på växter (t.ex. frön, blad) eller på jorden. Föreningarna en- ligt uppfinningen kan_exempelvis anbringas på frön ensamt eller i bland- ning med en fast bärare i pulverform. Typiskt bärare i pulverform är olika mineralsilikat, t.ex. glimmer, talk, pyrofyllit och leror. Före- ningarna kan även anbringas på frön i blandning med ett konventionellt ytaktivt vätmedel med eller utan ytterligare fast bärare. Ytaktiva vätmedel, som kan användas, är vilka som helst konventionella anjoniska, icke-anjoniska eller katjoniska typer. Som en jordbehandling för svampar etc. kan föreningarna anbringas såsom ett damm i blandning med sand, jord eller en fast bärare i pulverform, t.ex. ett mineralsilikat, med eller utan ytterligare vätmedel, eller föreningarna kan anbringas som en vattenhaltig spray eventuellt innehållande ett ytaktivt disper- germedel och en fast bärare i pulverform. Som en bladbehandling kan föreningarna anbringas på växande växter som en vattenhaltig spray, som innehåller ett ytaktivt dispergermedel med eller utan en fast bärare i pulverform och kolvatelösningsmedel.

Via industriella användningar kan föreningarna användas för att bekämpa bakterier och svampar genom att man bringar patogenerna i kontakt med föreningarna på vilket som helst känt sätt. Material, som är i stånd att härbärgera bakterier och svampar, kan skyddas genom att man bringar dessa material i kontakt med föreningarna, blandar eller impregnerar materialen med föreningarna. För att öka deras verkan kan föreningarna kombineras med andra pesticida bekämpningsmedel, t.ex. fungicider, baktericider, insekticider, miticider etc. En särskilt viktig industriell/agrikulturell användning för föreningarna enligt uppfinningen är såsom ett konserveringsmedel för livsmedel mot bakte- rier och svampar, som förorsakar försämring och förstöring av livs- medel.

Föreningarna med formeln I kan framställas genom att man framställer en tioeter av en lämplig alkohol med formeln II _ _ A /(- ®-CH2-CH2-Ch-CH2-IJ N I OH EJ II ~78oo111-2 i vilken X betecknar detsamma som ovan. Föreningar med formeln II kan framställas medelst en mångfald ieaktionssekvenser.

Föreningar med formeln II kan exempelvis framställas enligt nedanstående reaktionsschema A Reaktionsschema A ”_ _ _ 'H- _ ~ ~r_ _ _ _ v_ A <::j> CH2 Ln2 ChO -------få A CH2 CH2 QS gflz c Iv III H f v ”_ 11' ~ -r v y y^\ ^-@-cfl,¿-cuz- us-tnz x- -c112-c-.12-e11-ch2-rt N oH L-J- v II där X betecknar detsamma som ovan.

I detta reaktionsschema bildas imidazolalkoholen med formeln II genom att man öppnar en terminal epoxid med formeln III medelst imidazol. Denna reaktion utföres vanligtvis genom att man använder minst en mol och företrädesvis ett överskott av imidazol i förhåflande till epoxid, eventuellt i närvaro av ett salt (företrädesvis ett alkali- metallsalt) av imidazol. Reaktionen kan antingen utföras i frånvaro av lösningsmedel eller, företrädesvis, i ett inert organiskt lösnings- medel, exempelvis ett lösningsmedel såsom dimetylformamid, hexametyl- fosforamid, acetonitril etc. Den temperatur, som vanligtvis användes för en sådan epoxidöppning, ligger inom området från ca -20 till ca 100OC, företrädesvis från ca 20 till ca BOOC.

Epoxider med formeln III kan framställas, såframt de icke redan är kända, genom en mångfald välkända förfaringssätt, exempelvis epoxidering av en terminal olefin (t.ex. en förening med formeln V)med exempelvis en persyra, eller genom att man bringar en aldehyd som har en kolatom mindre (t.ex. en förening med formeln IV) att reagera med en ylid framställd av trimetylsulfoxoniumjodid eller trimetylsulfonium- jodid, såsom beskrives i exempelvis J.Am. Chem. Soc., åï, 867 (1962), ibid, ål, 1353 (1965).

Ett annat rcaktionsschema för att framställa föreningar med formeln II visas i nedanstående reaktionsschema B. 7800111-2 Reaktionsschema B /\ X-<:::>-ca.-Cu,-cocnzy' -- x-<:::>-cnzcnz-coca,-N “IJ VII VI X-<:I:>-CH2-CH2-CH-CH2-bfaëh ön \==J II där X betecknar detsamma som ovan och Y' betecknar klor eller brom.

I detta reaktionsschema framställes hydroxiföreningen med formeln II genom att man reducerar motsvarande keton med formeln VI, som i sin tur har framställts genom att man bringat en a-haloketon med formeln VII att reagera med imidazol. a~haloketonerna kan lätt framställas genom ett inom facket känt allmänt förfaringssätt, exempelvis av motsvarande dihydrokanel- syra genom att man bringar syrakloriden eller -bromiden att reagera ned diazometan följt av en behandling av den bildade diazoketonen med HY'. a-halokctonen bringas i kontakt med imidazol i ett inert organiskt lösningsmedel, varvid man erhåller ketoimidazolen med formeln VI. Reaktioncn utföres med användning av minst en molär mängd och, företrädesvis, ett överskott av imidazol i förhållande till haloketon.

Reaktionen kan utföras i frånvaro av lösningsmedel eller, företrädesvis i ett inert organiskt lösningsmedel, exempelvis dimetylformamid, hexa- metylfosforamid, acetonitril etc. Reaktionen utföres lämpligen vid en initialtemperatur mellan ca -10 och 1OOOC, företrädesvis mellan ca 25 och so°c.

I nästa steg reducerar man ketoimidazolen med formeln VI till hydroxiimidazol med formeln II med användning av en konventionell metallhydrid som reduktionsmedel, exempelvis natriumborhydrid. Reak- tionen utföres lämpligen i ett alkoholiskt lösningsmedel, t.ex. metanol eller etanol, vid en reducerad temperatur, t.ex. mellan ca -10 och 25oC, företrädesvis vid ca OOC.

Föreningar med formeln I kan framställas av föreningarna med formeln II medelst en tvåstegs-sekvens innefattande en omvandling av hydroxigruppen till en lämplig avspaltbar grupp, t.ex. en halogenid (exempelvis en klorid eller bromid) eller en sulfonatester (exempelvis metansulfonat eller p-toluensulfonat), som man därefter bringar att (alla I is Ä-'7f3 60111-2 10 reagera med motsvarande tiofenol fee-Q Y Il där Y och n betecknar detsamma som ovan, företrädesvis i närvaro av en bas, t.ex. kaliumkarbonat, eller genom användning av ett metallsalt därav.

Omvandlingen från alkohol till halogenid eller sulfonatester utföres medelst inom facket väl kända förfaranden. Alkohíen kan exempelvis halogeneras med användning av ett halogeneringsmedel, t.ex. tionylklorid eller tionylbromid, antingen utan någon tillsats eller i diklormetan eller kloroform, iöretrfiuesvis mellan ca zu och ett inert orfaniskt lösninfsmedel, t.ex. .w UN.) k, 7 vid en Lvnpcrntur nallen ca e ocn GOOC. Halogencringsreaktionen kan eventuellt utföras i närvaro av en molekvivalent av en bas, t.ex. pyrídin. Alternativa halogeneringsför- faranden inkluderar exempelvis användning av trIfenylfosfin med an- tingen koltetraklorid, koltctrabromid eller N-klor (eller N-brom) succinimid. US man använder tionylklorid eller tionylbromid utan att tillsätta en bas, så erhåller man hydroklorid~eller hydrobromidsaltet av motsvarande haloförening. Detta salt kan neutraliseras, t.ex. med kaliumkarbonat, innan man använder det i alkyleringssteget, eller saltet kan användas direkt om man använder ett överskott av tiofenol- salt.

Sulfonatestrar kan framställas medelst standardförfaranden för behandling av alkoholen med ett överskott av exempelvis metan- sulfonylklorid ellertp-toluensulfonylklorid, i närvaro av en bas, t.ex. pyridin eller trietylamin. Denna reaktion utföres vid en temperatur från ee -20 till so°c, företrädesvis mellan ee 0 och 2o°c.

Halogeniden eller sulfonatestern, som framställts såsom be- här ovan, behandlas därefter med tiofenol, företrädesivs i när- en bas, eller med ett salt, företrädesvis ett alkalimetallsalt, skrives varo av t.ex. natrium- eller kaliumsalt, av motsvarande tiofenol i närvaro av ett inert organiskt lösningsmedel, t.ex. aceton, metanol etc., vid en temperatur av ca 20 till ca 80°C. Man kan - om så önskas - förfram- ställa metallsaltet av tiofenolen företillsättningen av halogeniden.

Föreningar med formeln I kan även framställas såsom angives i nedanstånde reaktionsschema C. 1,, 7800111-2 Reaktionsschema C + or O Y n III eller u Y n X-©-CIi2-CH2-çI~i-CH2-S- -í-è X-Q -CPI2-CH2-çH-CH2-S- OH Y Y' Y n n och/eller och/eller X-Q -CHZ-Cfïz-çií-CHZOII X~@ -Cl-ïz-CHz-(EI-I-CHQ-Y' S S \\ \\ v11: Yn IX g* Yn A x-Q-cnz-cflz-crx-csz-ra N I \ I S\ Y I n där Y' baecknar en avspaltbar grupp och var och en av X, Y och n be- tecknar detsamma som ovan.

I detta schema öppnar man den tidigare beskrivna epoxiden med formeln III medelst en tiofenol eller ett metallsalt därav för att framställa en förening med formeln VIII. Denna reaktion utföres med användning av, företrädesvis, ett alkalimetallsalt av tiofenolen, allre helst natriumsaltet, i ett inert organiskt lösningsmedel, t.ex. tetra- hydrofuran eller aceton, vid en temperatur mellan ca 0 och 67OC, eller genom att man använder den fria tiofenolen i närvaro av en sur kata- lysator, t.ex. perklorsyra, under samma förhållanden.

I nästa steg omvandlar man hydroxigruppen i föreningen med formeln VIII till en avspaltbar grupp, exempelvis en halogenid (t.ex. klor eller brom) eller sulfonatester (t.ex. p-toluensulfonat eller metansulfonat) genom behandling med exempelvis ett halogeneringsmedel, t.ex. tionylklorid utan någon tillsats eller företrädesvis i ett inert 7800111-2 12 qlösningsmedel, t.ex. diklormetan, eller med exempelvis p-toluensulfonyl- klorid i ett lösningsmedel, t.ex. pyridin. Föreningen med formeln IK kan föreligga i endera eller i båda de angivna formerna eller kan om- vandlas i varandra via en episulfoniummellanprodukt.

I slutsteget omvandlas föreningen med formeln IX till slut- föisningen med formeln I genom behandling med imidazol. Denna reaktion utföres i ett inert organiskt lösningsmedel, t.ex. acetonitril, di- metylformamid etc., vid en temperatur av ca 0 till ca 100oC.

Tiofenolreaktionskomponenterna kan framställas av motsvaran- de fenoler medelst förfaranden som vanligtvis är kända inom facket, exempelvis såsom beskrives av M.S. Newman och H.A. Karnes, J. Org.

Chem., ål, 3980 (1973).

Föreningarna framställda enligt föreliggande uppfinning kan isoleras sm fria baser. Då emellertid vissa av föreningarna är oljor i basform, är det lämpligare att isolera och karakterisera föreningarna som syra- additionssalter. bessa.saltcr framställas på vanligt sätt, dvs. genom att man bringar basföreningen att reagera med en lämplig oorganisk eller organisk syra, sådan som beskrivits här ovan. Salter, som bildats med dibasiska syror, t.ex. oxalsyra, kan innehålla en eller två mole- kyler bas per molekyl syra. Samtliga oxalat som beskñyes här innehåller en molekyl oxalsyra per molekyl imidazolbas. Salterna kan eventuellt lätt omvandlas till den fria basformen genom behandling med alkali, t.ex. kaliumkarbonat, natriunmarbonat eller natrium- eller kaliur- nydroxid.

Följande specifika framställningar och exempel belyser före- liggande uppfinning men avser icke att på något sätt begränsa densamma.

Framställning 1 34 g 3-(H-fluorfenyl)-1-propanol i 200 ml vattenfri metylen- klorid sättes direkt till en väl omrörd suspension av 71,5 g pyridi- niumklor,-kromat i H06 ml metylenklorid. Blandningen får stå 2 timmar vid rumstemperatur, varefter man tillsätter eter för att fälla ut reaktionsprodukten. Reaktionsblandningen dekanteras och återstoden tvättas med eter. De förenade organiska extrakten filtreras genom Florisil, indunstas och produkten destilleras i vakuum, varvid man erhåller 3-(H-fluorfenyl)propionaldehyd som en färglös olja.

På samma sätt framställer man 3-(U-klorfenylhropionaldehyd som en olja.

Framställning 2 Denna framställning belyser förfaringssättet i reaktions- schema A. 7800111-2 13 20,6 g 3-(H~fluorfenyl)propionaldehyd sattes under kvävgas till en ylid, som framställts av 31,8 g trimetylsulfoniumjodíd och en 55%-ig oljedispersion av 7,u8 g natriumhydrid i 100 ml torr dimetyl- sulfoxid enligt det förfarande som beskrives i J.Amer.Chem.Soc. §1, 1353 (1965). Blandningen får stå 1 timme vid -10oC, varefter lös- ningens temperatur får stiga till OOC och lösningen hälles i 500 ml isvatten och produkten extraheras med 3 x 300 ml eter. Extraktet tvättas väl med vatten, torkas med magnesiumsulfat och indunstas, var- vid man erhåller 1,2-epoxi-4-(4-fluorfenyl)butan som en olja, vilken direkt användes i nästa steg.

Oanstående olja i några ml tetrahydrofuran sattes till en blandning, som framställts genom att man bringat 9,18 g imidazol och en 50%-ig mineraloljedispersion av 3,24 g natriumhydrid att reagera i 200 ml tetrahydrofuran tills utvecklingen av väte upphör. Blandníngen upphettas med återflöde över natten, indunstas till torrhet och åter- stoden extraheras med en ringa volym diklormetan. Lösningen filtreras och kromatograferas på silikagel och elueras med 10 % metanol i diklor- metan. Man erhåller genom utrivning med etylacetat/hexan 1-¿_2- hydroxi-H-(4-fluorfenyl)-n-butyl_7-imidazol som färglösa kristaller. smp.= 12n,s-122,s°c.

På samma sätt framställer man, genom att byta ut 3-(%-fluor- fenyl)propionaldehyd mot 3~(U-klorfenyl)propionaldehyd, 1-L_2-hydroxi- u-(u-klørfenyi)-n-1>ury1_7-imiaazo1. smp.; 1os-1o9°c.

Framställninq 3 En lösning av 6,0 g 1-1-2-hydroxi-4-(H-klorfenyl)-n-butyl;7- imidazol i 30 ml tionylklorid upphettas 1 timme vid 65-70oC. Han in- dunstar blandningen till torrhet, varvid man erhåller 1-¿_2-klor-#-(k- klorfenyl)-n~butyl_7-imidazolhydroklorid.

Pâ samma sätt framställer man 1-1-2-klor-4-(#-fluorfenyl)-n- butyl_7-inidazolhydroklorid. fria basen kan, om så önskas, för användning i de efter- följande alkyleringsstegen framställas genom att man skakar hydro- kloriden i diklormetan med ett överskott av en vattenlösning av kalium- karbonat, tvättar det organiska skiktet med vatten, torkar det över “t och indunstar i vakuum till torrhet för att avlägsna <1 , J a spar av diklormetan. n blandning av é,u6 g 1-1-2-klor-ä-(4-klorfenyl)-n-bu:yl_/- imidazol, 8,5 g 2,6-diklortiofenol och 6,H 5 vattenfritt -..-_._.._.~ -7àoo111-2 1ü kaliuakaraonat i 100 nl acctcn curöres och upphettas ïâ timmar med u återflöde. aäsníngsncclct avdunstas i vaken: och 1CG nl vatten till- sättes. äen bildade blandningen extraheras med 365 ml eter och eter- extraktet tvättas tva gånger med vatten och torkas över regnesiunsul- fat, varvid men erhåller en lösning innehållande 1-1-2-(2,e v -díx1cr- fenyltío)-M-(~-klorfcnyl)-n-tutyl 7-imídazcl.

Han íLLlar at nltratsaltet genom att till eterlësníngen aroppvis sätta 752-ig salçctersvra (d=1,ë2) tills utfëllningen är full- stardir - “il ~ e salte* onlri **ll1 er ¥“'“ = '°^ --~~“' ~1* a __~ .f s. .4 -ua-u .a L. -.~- -SLG -SL..GS -_ f... c-Ctuvn fiejLdceat-I., _ _" _" - _ - . __ , o varvid nar erïcfler I.rglcsa s<1v:orm1g~ k.;staller. 2::.: 102-1E3 C (skumbíldning). t ________ _>. r > ___ u __ 7- a .

Pa sanna sar: .ranstaller man 1-/ 2-(2,ö-c1klor:enylt1o)-¥- - . . . -C r-. -~ _. _.. _._ ...w _. ~,.__-.,~'-_..__- _ _. *ß :_ ^~ r~ \~---col-u I 1 H ---¿- 7 lL_-c_--~--FctSc1Z. S §.! 1ai,. 1¿¿,3 c.

Ixentcl I ____._____ _ -..CJ . . . . _ .. i-~ ¿ I, , .,è c_«_:r:-c:ßrc oc" :Co <5 :a::=rfr;tt äalian?ar3onat i 63 nl acetcr ;'; 1-5 -_ Å:er:l cc ca ~ :intar 'car fvavgas. Sedan lösnings- :eclet -vLaí:Ua::, t;lL:a::cs 752 fl :ter cc; emtrantet tvättas ned vatter, 2:: _: ,.er aLae-;- salfat oc* -n:-nstas. lterstocen löses 1 “ L fl c;\L:r~e:afi :cr ugznettas med fcrsíatigt återflcde 1 timme med í *l ti ::_al:r:_. Ian Lndunstar lcsningen till torrhet och evakuerar för a-- axL-¿a:a s;âr au tioryl«Lcríc. återstoden chrires med 7 g iaícazcl oc: ;I *L acetsnatril ever ratten vid SSÛC och under en dag vid 5552. Lcsningszeclet avcanstas, 5; nl vatten'älls¿ttes och åter- s-o;e: eltranaras :ed eïer. Eterextraktet tvättas väl .ed vatten och torkas öv r Tagnesíunsulfat, varvid man erhåller en lösning innehållan- e de 1-L 2-(2,š-díklorfenyltio)-H-(ä-klorfenyl)-n-butyl_7-imidazol, som ~ - '~' '- -u r~ nn r n O falles ocn renas sasom nltratsalt. amp.: 104,:-1oH,5 C.

På sanna sätt framställer man 1-L 2-(2,6-diklorfenyltio)-#- 2-fluorfenyl)-n-butyl_7-inidazolnitratsalt. Smp.: 131,5-132,5°C.

Exembel 3 Man framsršller, genom att följa förfarandena i framställ- ningarna 1, 2 och 3 och exemplen 1 eller 2 och använda ekvivalenta mängder av de lämpliga utgângsföreningarna, följande föreningar. Före- ningarna kan, såsom angives, ytterligare karakteriseras genom omvand- ling till det angivna syraaddítionssaltet. 1-¿f2-(2,5-díklorfenyltio)-H-(4-klorfenyl)-n-butyl_7-imidazol- nírrarsalz, sap.= 155,5-1s7°c, 1-1f2-(2,3-di?lorfenyltio)~ß-(H-klorfenyl)~n-butyl_7-ímidazol- nizrarsalr, sa;.= 135-13s,s°c, 10 15 20 25 30 35 7800111-2 15 1-¿“2-(2-xlorofenyltio)-4-(4-klorfenyl)-n-butyl _7-1m1dazo1- nitratsalc, smp.= 136-136,5°c, 1-1-2-(2-bromfenyltio)-4-(4-klorfenyl)-n-butyl_7-ímidazol- nitratsalt, smp.: 137-138°C, 1-¿“2-(2,4,s-tr1k1orfeny1cio)-4-(4-klorfenyl)-n-buny1_7-imidazol, smp.: 136-137OC; nitratsalt, smp.: 165-166OC. 1- 1-2-(2,5-diklorfenyltio)-4-(4-fluorfenyl)-n-butyl_7-imidazol- nitratsalt, smp.: 128,5-131oC, 1-1-2-(2-klorfenyltio)-4-(4-fluorfenyl)-n-butyl_7-imidazol- nitratsalt, smp.= 123-124°c, 1-¿_2-(2,4,6-triklorfenyltio)-4-(4-fluorfenyl)-n-bu:y1¿7-im1dazo1- nitratsalt, smp.= 163-164°c. 1-¿_2-(2,3,6-triklorfenyltio)-4-(4-klorfenyl)-n-butyl_7-imidazol- nitratsalt, smp.: 138-142oC (skumbildning), 1-¿_2-(2,4,5-triklorfenyltio)-4-(4-fluorfenyl)-n-butyl_7imidazol- nitratsalt, smp.:129,5-131,5OC, 1-¿f2-(2-bromfenyltio)-4-(4-klorfenyl)-n-butyl_7imidazol, smp.: 136-137°c. - Exempel 4 70%-ig salpetersyra (d=1,42) sättes droppvis till en omrörd lösning av 2,0 g 1-¿_2-(2-klorfenyltio)-4-(4-klorfenyl)-n-butyl;7- "-lmidazol i 30 ml vattenfri eter tills fällningen var full- ständig. Produkten avfiltreras, tvättas med eter, torkas i luften och omkristalliseras från etylacetat, varvid man erhåller 1-¿_2- (2-klorfenyltio)-4-(4-klorfenyl)-n-butyl_7-imidazolnitrat_ Smp.: 136-13a,s°C På samma sätt kan man omvandla alla föreningar med formeln I i basform till deras antimikrobiella syraadditionssalter genom be- handling med den lämpliga syran, exempelvis klorväte-, bromsväte-, svavel-, salpeter-, fosfor-, ättik-, propion-, glykol-, mjölk-, pyrodruv-, oxal-, malon-, bärnstens-, äppel-, malein-, fumar-, vin-, citron-, bensoe-, kanel-, mandel-, metansulfon-, etansulfon-, p-toluensulfon- eller salicylsyra. 5:a, TÜW i, _, ,,-, . ~- '780o111-2 10 (U 16 Exemgel 5 2,0 g 1-¿_2-(2,6-diklorfenyltio)-4-(4-klorfenyl)-n-butyl_7- imidazolnitrat 1 100 ml eter omröres med ett överskott av utspädd kaliumkarbonatlösning tills saltet var fullständigt löst. Det organiska skiktet avskiljes därefter, tvättas två gånger med vatten, torkas över magnesiumsulfat och indunstas, varvid man erhåller 1-¿"2-(2,6-a1k10rr@ny1L1o)-4-(4-klørfenyl)-n-buty1_7-imidazol.

Smp.: 68-7O,5OC (fíterdristallisering från cyklohexan, skum- bildning).

P6 namma sätt kan man omvandla de antimikrobiella syraadditions- naltorna av alla föreningar med formeln I till motsvarande för- eningar 1 bnnform.

Uxvmynl h l nr! 1ßl;andv hvlynfln framntüllninq av representativa farma- wvnfzrka f~:mn!v|\nqa|, nom kan anvündnn för bekämpning av svampar, nmhuagif; nfn p|nzn;nnr men användning av un verksam förening, rwrflupvltfln 141 H41! .lv Plåt-f"(I,(n-WHR10ïfUHy1C10)"4-(Q-KIOIfOHYI)"' Iwlfu! *fl >,7'lt1\i«1.|.'ul. 7800111-2 17 A. Topisk formulering Gram Verksam förening 0,2-2 Tip-an ® 60 2 Twcen bb 2 Híneraloljn 5 Vasclin 10 Hctylpnruben 0,15 Propylbarnbnn 0,05 BHR (Lutylcrau hydroxinnísol) 0,01 Vatten, ad 100 hlla ovnnståenuu bentfindsdclnr, med undantag av vatten, lürunnu men upphcttau men omrörning vid b0OC. Én tillräcklig mängd vnttvn víu LJOC tillsättes därefter mud kraftig omrörning för att ànxnulwmmn WH» y Lrüníwrmuiuring, som därefter kylcs till rumstempera- tur.

H. Ix»Lrw1v«n|ö;. 2«)rnu1lc1~i1g¿ .QIEL Verksam föruníng 0,5 Propylunglyhul 20 Polyfit lcnglykol H00 2U Twuuxx ö LU __ 1 0,U%-lg saltlösning, uu 100 ml ben vurkuammu föreningen löses i propylenglykol, polyetylen- glykul N00 nun lwuen 60. En tillräcklig mängd 0,9%-ig saltlösning till- sätta» dHruiLur med omrörning för ntt åstadkomma 100 ml intravenös lösning, som iilireras genom ett 0,2 mikron mumbranfilter och för- packas under uterila förhållanden.

C. Oral formulerínf Viktdelar Verksam förening 200 HuyncuiumaLuqruL 3 Slfirkulnu 30 Lumtun 115 PVR* (yulyvixgulpyzwwalíu\ui) 3 Uvnnutfiennr beståndsdelar förenas och granulcras med använd- nin¿ av mutnnol som lüuningsmcuel. Formulcringen torkas därefter och iormnn till Lnßlutter innuhållnnue 200 mg verksam förening medelst en lümpli, Lnblettslugníngnmnukin. a.- .~7àoo111-2 18 Exempel 7 Den antifungala verkan av vissa föreningar enligt föreliggan- de uppfinning belyses genom följande försöksförfarande.

A. Trichophyton mentagrophytes-svampkultur för infektion odlades på lutande agar av Sabouraud-dextros H veckor vid rumstemperatur. En 2- %-ig lösning av majsstärkelse framställdes genom upphettning av stärkelse i sterilt destillerat vatten. Till var och en av 8 lutande kulturer sattes ungefär 7 ml majsstärkelselösning. En suspendering av organismen åstadkoms,genom kraftig pipettering och omvirvlande av de lutande kulturerna.

Marsvin vägande 250-350 g avdelades till 10 försöksgrupper nad 10 djur i varje (H hondjur och 5 handjur). En dag före försökets början klipptes alla marsvin och rakades i det interskapulära området, varvid man undvek varje avnötning eller sönderslitning.

Djuren preparerades genom gnidning med en tandborste, som hade doppats i svampsuspensionen på en rakad yta av 1,5 x 1,5 cm.

Cnidningen fortsatte tills en svag rodnad uppträdde.

Vflhdhdlíhhfn med twntföreningcn började 3 dagar efter pre- parnrin¿rn och tortnntte en ydng dagligen under 5 följande dagar. Vid varje hehnndling anhninpndnn nu 1 ml av formuleringen på den infektera- de ytan mha nnvündnLn¿ av en tflngdepressor. 10 djur behandlades icke och tjänade nnm ohchnndldde infuktionukontrolldjur. hiv ilunknden Irfin 10-20 ställen i den infekterade ytan på varje marsvin. Håren jndkulerndes på plattor innehållande Hycosel- a¿ur. hu platta unvänden {ör\mrju djur vid varje odlingstid (3, 7 och 1u dagar «1Lnr ínInkLion). Plattorna inkuherades vid rumstemperatur (ca 2100) och avlüstes 7 da¿ar efter inokulerinçen.

Y L Testförening Obehandlade kontrolldjur O,5% Niconazol, i kräm: 1-¿“2,u-diklor-ß-<2ßuß diklorbcnsyloxi)fenetyl_7- ímídazolnitrat 0,52 1-¿'2- tio)-H-(H-klorfenyl)- n-butyl_7-imidazol- nitrat, i kräm Obenandladc nontrolldjur 0,3% Hiconazol, i kräm u,1æ 1-¿_z- funyltlu)~H-(H~filor- ícnyl)*u~wuLyl_7- ixnl Obehandladu kontrolldjur 0,31 Hiconazol, i kräm 0,11 1-/_2-(2-bromfènyl- tio)-U-(klorfenyl)- n-butyl_7-imidazol- nitrat, i kräm * Förbehandlad kultur 7800111-2 19 Sammanställning av odlingsresultat Dagar efter preparering 3* H 7 1H 10/10** 10/10 10/10 8/10 10/10 3/10 2/10 9/10 10/10 0/10 0/10 0/10 10/10 10/10 10/10 10/10 10/10 3/10 0/10 3/10 10/10 0/10 Ü/10* 0/10 10/10 10/10 10/10 10/10 10/10 3/10 0/10 3/10 10/10 2/10 0/10 O/10 ** Djur med positiv kultur/totala antalet djur i gruppen .7äoo111-2 IQ* C) B. Swiss/Webster-nonmöss vägande 17-20 g erhöllo 0,25 mg ß-östradi0l- suspension i en volym av 0,2 ml subkutant på dagarna 1, 3 och 5 för att framkalla östrus. Östrus bibenölls därefter med en injektion av ß-östradiol var sjunde dag.

Ltt kliniskt isolat erhölls från mänskligt sputum. Den organism, som skall injiceras, odlas 72 timmar på lutande Sabouraud dextrosagar (BDA) vid 30oC. På dagen för preparering sattes 2-3 ml av Sabouraud dextrosbuljongen (SDB) till varje lutande kultur av organis- men och blandades genom pipettering för att åstadkomma en homogen suspension. Koncentrationen av organismerna för injektion är ungefär 1010 org./ml (2-3 ml SDB sattes till organismkulturen som växer på lutande SDA). 7 dagar_efter den första östradiol-injektionen injiceras ca 25 mikroliter kultursuspension i varje mus vagina med användning av en 20 kaliber, 2 mm kulspetsförsedd matarnål för djur.

Zössen behandlades först G timmar efter prepareringen och därefter två uånger dagligen, med ett mellanrum av 6 timmar, och med användning av en kulspetsförsedd matarnål för formuleringar av kräm- uller vütsketyp. Formuleringarna av vfitsketyp injicerades i vagina till överflödning. Uehundlingarna utfördes under 5 på varandra följande dagar. Pâ don lemte dagen ernöll alla djur endast en behandling, så att kultnrpaov Lundf uttagna under arbetstimmar, 0 timmar efter bc- nandlin¿un. .ulznvur nltoyn lrfln möunun på fjfirde dagen efter prepare- rlnlvn (U tinnar vll«: ßvhnhwlinfi) uch pfl HJUHÛC düßün uffCP PPGPQPG- rinyen (7« timmar «;ter henanulíny). Knlturerna erhölls genom vaginal- tvfiitnínn n«~ dnvïnnniny av en 0,1 ml sterilt destillerat vatten med en 1H~;U kn!íf~>, J nn flninyulnfñrneeu matarnfll. Tvüttningen inoku-_ lxjï'.,x\if'lš i vil L/1«"1'«'Ü1' illhvli-'ilfi-xlnlv TCM Jnl.)\1"(>_\jL'.l|.'aÜxiluljïwlcyklilï/ml. nultururna 1nlnn.«anes uH~li txumar vid 30 L och nvlasces mikrosko- pinht. Uandidn dlhíenns rvhrfiítndns lenon proddtrådbfllning under 2-3 u_ Llillntll' Åftulhßxsïizlf- Vit; 3./ L.. 7800111-2 r Ål Sammanställning av odlingsresultat 6 timmar efter 72 timmar efter M , . behandling behandling iestforenlng % negativa % negativa Obehandlade 0 0 2 % Econazol, i kräm 10 0 1-_/_*2,u-ai1<1or~-ß-(u~ klorbensyloxi)~fenetyl_7- imidazolnitrat 22, 1-_/_"2-r»- 00 I 50 fcny1tio)-U~(N-fluor- fcnyl)-n-butyl_7-imid- azolnitrat, i kräm Übchandladc Ü O 2D iíicfnntwzzofl, i kzVïn. BU 20 z”. 1-[2-(2,0-..;i.1<1«:,1;-- 100 100 fenyltio)~H~(H~llor- fzuiyl)-w:-liityl_j7-i1mid- d/ALLIWJÜLTLM., i i-'x -"..'.- Lxcmuul L in n:_ w1n«i to:;í«í t~t (IJ1b()) ;~f mätas. ntrcnik.

Tcntmdtcxínlct uuspendcrau i en 0,5$-ig lflgviskös nutrium- knrboximcLylctllulouuvenikel. konccntrationer instölldes så att doser kan administreras i volymer av 0,1 ml/10 g kroppsvikt. 0 grupper möss (omfattande b hdnmöss och b honmöss i varje grupp) användes. En enda oral dos per kg kroppsvikt av antingen 100 mg, 200 mg, H00 mg, 800 mg, 1600 mg eller 3200 mg 1-¿f2-(2,b-diklorfenyltio)-U-(H-klorfenyl)-n- butyl_7-imidazolnitrat administreras till mössen. Mossen observerades efter administreringen under en period av 2 veckor.

Hed användning av ovanstående metodik bestämdes den akuta orala Lbbu för 1~¿_2-(2,6-diklorfeny1tio)~H-(H-klorfcnyl)-n~butyl_7~ imidazolnitrat till >3200 mg/kg.

Tre möss, som erhöll 3200 mg/kg, visade tecken på toxicitct.

Inga tecken på toxicitct observerades på någon av de andra mössen vid denna undersökning.

Claims (2)

7800111-2 10 15 20 30 35 Patentkrav

1. Analogiförfarande för framställning av en förening med for- meln r~\ /@\ x -k \I\fdcf-iz-cxaz-cxa-cxaz-N \N s I, :- \¿/\_} Y n I och antimikrobiella syraadditionssalter därav, i vilken X be- tecknar klor eller fluor, Y betecknar halo, varvid minst en Y står i 2'-ställning, n är 1-5 då Y betecknar klor och n är 1 eller 2 då Y betecknar något annat än klor, k ä n n e t e c k- av att man a) omvandlar en förening med formeln ,/"w\\ //*e x-« ~ -cu -cu -en-cn - N «__ / 2 , 2 2 §\ / y! flat 1 vilken X har ovan angiven betydelse och Y' betecknar en av- spaltbar grupp, eller ett syraadditionssalt därav till en tioeter genom att man bringar föreningen att reagera med Y f “\f \>_ su \ 1 vilken Y och n har ovan angiven betydelse, eller med ett salt dåhuxv, e11(¶" b) bringnr en förening med formeln x 4? \ c 'x c Q'/ Ü Y" h/ 11 \Vfl - H2-Liz-.H-cuz-.«\*š oc e er Yi X-'7 \ -CH.-CH -CH-CH -Y' \\ V) 2 2 , 2 “_ Y n Û 10 25 7800111-2 b i vilken X, Y, Y' och n har ovan angiven betydelse att reagera och c) eventuellt omvandlar en fri bas med formeln med imidazol, I till dess syraadditionssalt eller d) eventuellt omvandlar ett syraadditionssalt till motsvarande fria bas med formeln I.

2. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att X betecknar klor, Y betecknar klor och återfinns i 2'- och 6'-ställningar och n är 2.