CH636089A5

CH636089A5 - Antimicrobial 1-(2-(halophenylthio)-4-(p-chloro- or -fluorophenyl)-n-butyl)imidazoles and their preparation

Info

Publication number: CH636089A5
Application number: CH23678A
Authority: CH
Inventors: Keith A M Walker
Original assignee: Syntex Inc
Priority date: 1977-01-10
Filing date: 1978-01-10
Publication date: 1983-05-13
Also published as: IT1111401B; SE443783B; JPS635388B2; NL184160B; DE2800755C2; MY8100370A; NL184160C; JPS53135976A; GB1567431A; SE7800111L; IT7867025A0; DE2800755A1; FR2376850B2; FR2376850A2; HK17681A; NL7800097A

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf antimikro-bielle l-[2-Halogenphenylthio)-4-(p-chlor- oder -fluorphe-nyl)-n-butyl]-imidazole und auf Verfahren zu ihrer Herstellung. Diese Verbindungen sind als antifungale, antibakterielle und antiprotozoale Mittel geeignet.

In der DE-OS 26 33 492 sind bestimmte substituierte N-Alkylimidazolverbindungen- der allgemeinen Formel (A) beschrieben:

und/oder

•o ch2-ch2-ch-ch2-y' 20

r-ch-(ch0) 2

x-r

(A)

IXB

wobei X, Y, Y' und n die obige Bedeutung haben, mit Imi-dazol umsetzt. 30

29. Verfahren zur Herstellung von antimikrobiellen Säure-Additionssalzen von Verbindungen der Formel:

>-ch^-ch0-ch-ch--n

\=t 2 2 i 2 \

in welcher X für Chlor oder Fluor steht, Y Brom, Chlor oder Fluor bedeutet, wobei mindestens ein Y in der 2'-Stel-lung steht, n einen Wert von 1 bis 5 hat, wenn Y für Chlor steht und n einen Wert von 1 oder 2 hat, wenn Y eine andere Bedeutung als Chlor hat, dadurch gekennzeichnet, dass man eine antimikrobielle freie Base der Formel (I) mit einer anorganischen oder organischen Säure behandelt.

30. Verfahren zur Herstellung von antimikrobiellen Verbindungen der Formel:

X-y' \vch.-ch,-ch-ch,-n n

\=/ 2 2 i 2 w in welcher R1 und R2 unabhängig voneinander jeweils für Phenyl, eine Phen-yl-niedrig-alkyl- oder -niedrig-alkenyl-25 gruppe (wobei die Alkyl- bzw. Alkenylgruppe geradkettig ist), stehen, oder einer der Substituenten R1 und R2 ist im Phenylring mit einem oder mehreren Substituenten aus der Gruppe von Cj_4 niedrig Alkyl, Halogen oder Trifluor-methyl substituiert; X steht für Sauerstoff oder Schwefel; n ist eine ganze Zahl von 1 bis 8 mit der Bedingung, dass n nicht = 1 ist, wenn Rj für Phenyl oder substituiertes Phenyl steht; weiter sind in der genannten Anmeldung die antimikrobialen Säureadd'itionsalze der Verbindungen beschrieben. Die Verbindungsklasse der obigen Formel und 35 deren Salze zeigen laut Angaben antifungale, antibakterielle und antiprotozoale Aktivität.

(I) Es wurde nun gefunden, dass eine Gruppe der obigen Klasse von Verbindungen besonders aktiv ist. Diese Gruppe von Verbindungen ist eine äusserst aktive, von den früher 40 beschriebenen Verbindungen der obigen Formel (A) verschiedene Verbindungsklasse und durch die folgende Formel gekennzeichnet:

45

50

•o ch

)-ch0-ch-ch--n n

! 2 i 2 w

(i)

in welcher X für Chlor oder Fluor steht, Y Brom, Chlor oder Fluor bedeutet, wobei mindestens ein Y in der 2'-Stel-lung steht, n einen Wert von 1 bis 5 hat, wenn Y für Chlor steht und n einen Wert von 1 oder 2 hat, wenn Y eine andere Bedeutung als Chlor hat, dadurch gekennzeichnet, dass man ein antimikrobielles Säure-Additionssalz der Verbindung der Formel I mit einer Base behandelt.

in welcher X für Chlor oder Fluor steht, Y jeweils Brom, Chlor oder Fluor bedeutet, wobei mindestens ein Y in der

55 2'-SteIlung steht, n einen Wert von 1 bis 5 hat, wenn Y für Chlor steht und n einen Wert von 1 oder 2 hat, wenn Y eine andere Bedeutung als Chlor hat; ausserdem umfasst werden die antimikrobialen Säure-Additionssalze der obigen Verbindungen.

60 Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen entspricht den Formeln:

65

636089

4

*/"V CH^-CH^-CH-CH.-N^N

\=/ 2 2 | 2 w s.

(la)

*fy x_// \\_ CH^-CH^-CH-CH^-N^iî

v=/ 2 2 i 2 w s. z

(Ib)

und deren antimikrobiale Säure-Additionssalze, in welchen X für Chlor oder Fluor steht, W jeweils Brom, Chlor oder Fluor bedeutet, wobei mindestens ein W in 2'-Stellung steht, m einen Wert von 1 bis 4 hat, wenn W für Chlor steht, m einen Wert von 1 oder 2 hat, wenn W eine andere Bedeutung als Chlor hat, Z jeweils für Brom, Chlor oder Fluor steht, p einen Wert von 0 bis 3 hat, wenn Z für Chlor steht, und p einen Wert von 0 hat, wenn Z eine andere Bedeutung als Chlor hat.

Besonders bevorzugt werden Verbindungen der Formeln (I), (Ia) und (Ib) und deren antimikrobielle Säure-Additionssalze, in welchen n einen Wert von 1 bis 3 hat oder m einen Wert von 1 bis 3 hat oder p einen Wert von 0 oder 1 hat (Y oder W oder Z sind Chlor, wenn n= 1-3, m= 1-3 oder p = I und haben eine andere Bedeutung als Chlor,

wenn n= 1 oder 2, m=1 oder 2 oder p=0), oder in welchem X für Chlor steht, oder — wenn X = Fluor — Y (oder W oder Z) für Chlor steht.

Weiter bevorzugt werden Verbindungen, in welchen X und Y (oder W oder Z) für Chlor stehen. Besonders bevorzugte, letztgenannte Verbindungen sind diejenigen, in welchen n=2, m=2 oder p=0 und solche, in denen die beiden (Y oder W oder Z) Chloratome in der 2',6'-Stellung des Phenylringes stehen. Daher wird die Verbindung l-[2-(2,6-DichIorphenylthio)-4-(4-chlorphenyl)-n-butyl] -imidazol sowie deren antimikrobielle Säure-Additionssalze besonders bevorzugt.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formeln (I), (Ia) und (Ib) sowie die genannten Salze sind1 durch bestimmte besondere molekulare Merkmale gekennzeichnet, welche eine hoch aktive Klasse von Verbindungen ergeben. Diese Merkmale sind:

1) eine den Imidazolrest und einen p-Chlor- oder -Fluor-phenylrest verbindende 1,4-Butylenkette, 2) einen Brom-, Chlor- oder Fluorphenylthiorest, der an das C-2 Kohlen-stoffatom der 1,4-Butylenkette gebunden ist, wobei vom Imidazolrest aus gezählt wird, und insbesondere 3) mindestens einem Brom-, Chlor- oder Fluoratom in der 2'-Stellung des Phenylringes im Brom-, Chlor- oder Fluorphenylthiorest. Diese Kombination von Merkmalen ergibt eine überraschend hoch aktive, neue Klasse von Verbindungen.

Falls nicht anders angegeben, haben die folgenden' Bezeichnungen in der vorliegenden Erfindung die folgenden Bedeutungen. «Halogen» bezieht sich auf Brom, Chlor und Fluor. «Antimikrobielle Säure-Additionssalze» der erfindungsgemässen Grundverbindungen beziehen sich auf Sake, die die antimikrobiellen Eigenschaften der freien Basen bewahren und weder biologisch noch anderweitig unerwünscht sind und z.B. mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder organischen Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, s Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure usw., gebildet werden.

Alle Verbindungen der Formel (I) besitzen mindestens ein chirales Zentrum, d'.h. das Kohlenstoffatom, an das S, io H und zwei CH2-Gruppen gebunden sind. Daher können die erfindungsgemässen Verbindungen in jeder optisch aktiven Form oder als racemische Mischung hergestellt werden. Falls nicht anders angegeben, sind alle hier beschriebenen Verbindungen in der racemischen Form. Die vorliegende 15 Erfindung ist jedoch nicht auf die racemische Form beschränkt, sondern umfasst auch die einzelnen optischen Isomeren der erfindungsgemässen Verbindungen und die verschiedenen Mischungen derselben.

Gegebenenfalls können die hier hergestellten racemischen 20 Zwischen- oder Endprodukte durch übliche bekannte Auftrennungsverfahren in ihre optischen Isomeren aufgetrennt werden, wie z.B. durch Trennung (z.B. fraktionierte Kristallisation) d'er diastereomeren Salze, gebildet durch Umsetzung von z.B. racemischen Verbindungen der Formel (I) mit 25 einer optisch aktiven Säure, oder durch Trennung der diastereomeren Salze oder Ester, gebildet durch Reaktion dter racemischen Verbindungen der folgenden Formel (II) mit einer optisch aktiven Säure. Solche optisch aktiven Säuren sind z.B. die optisch akiven Formen der Kampfer- 10-sulfon-30 säure, a-Bromkampfer-it-sulfonsäure, Kampfersäure, Menth-oxyessigsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Diacetylweinsäure, PyrroIidon-5-carbonsäure usw.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) zeigen antifungale, antibakterielle und antiprotozoale Akti-35 vität. Sie zeigen z.B. antifungale Aktivität gegen Pathogene bei Mensch und Tier, wie z.B.

Microsporum audouini,

Microsporum gypseum,

Microsporum gypseum - canis,

40 Epidermophyton floccosum,

Trichophyton mentagrophytes,

Trichophyton rubrum,

Trichophyton tonsurans,

Candida albicans, und 45 Cryptococcus neoformans.

Weiter zeigen die erfindungsgemässen Verbindungen antifungale Aktivität gegen die folgenden, im wesentlichen landwirtschaftlichen Fungi Aspergillus flavus,

so Cladosporium herbarum,

Fusarium graminearum,

Pénicillium notatum, und Aspergillus niger,

Pénicillium oxalicum,

55 Pénicillium spinulosum,

Pithomyces chartarum.

Weiter zeigen die erfindungsgemässen Verbindungen antibakterielle Aktivität gegen Pathogene bei Mensch und Tier, wie z.B.

60 Staphylococcus aureus,

Streptococcus faecalis,

Corynebacterium acnes,

Erysipelothrix insidiosa,

Escherichia coli,

65 Proteus vulgaris,

Salmonella choleraesius,

Pasteurella multocida, und Pseudomonas aeruginosa.

5

636089

Ausserdem zeigen die erfindungsgemässen Verbindungen antiprotozoale Aktivität gegen Protozoen, wie Trichomonas vaginalis und Trichomonas foetus.

Die erfindungsgemässen Verbindungen zeigen allgemein eine geringe Toxizität sowie eine gute Löslichkeit im Stratum corneum. Da dermatophyte Infektionen (d.h. parasitisch fungal) gewöhnlich im toten Gewebe des Stratum corneum lokalisiert sind, verbessert die Löslichkeit der antifun-galen Mittel in diesem Gewebe ihre Wirksamkeit erheblich.

Aufgrund der oben genannten Wirksamkeiten sind die erfindungsgemässen Verbindungen wertvolle antimikrobielle Mittel, nicht nur für pharmazeutische, sondern auch für landwirtschaftliche und industrielle Zwecke.

Die erfindungsgemässen antimikrobiellen Mittel sind im Anspruch 31 definiert.

Für pharmazeutische Zwecke können die Präparate fest, halbfest oder flüssig sein, wie z.B. in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Suppositorien, flüssigen Lösungen, Suspensionen, Cremes, Lotionen, Salben usw. Pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Träger oder die normalerweise für feste Formulierungen verwendeten Streckmittel umfassen Tricalciumphosphat, Calciumcarbonat, Kaolin, Bentonit, Talkum, Gelatine, Lactose, Stärke usw.; für halbfeste Formulierungen kann man z.B. verwenden Polyalkylenglykole, Vaseline und andere Cremegrundlagen; für flüssige Formulierungen sind z.B. Wasser, Öle aus pflanzlichem Ursprung und niedrig siedende Lösungsmittel, wie Isopropanol, hydrierte Napthaline usw., geeignet. Die die erfindungsgemässen Verbindungen enthaltenden pharmazeutischen Präparate können in üblicher Weise, z.B. durch Sterilisation, behandelt werden und übliche pharmazeutische Mittel enthalten, wie Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Emulgato-ren, Salze zur Einstellung des osmotischen Druckes und Puffer. Weiter können sie andere, therapeutisch aktive Materialien enthalten. Für pharmazeutische Zwecke können die erfindungsgemässen Verbindungen und Präparate an Mensch und Tier in üblicher Weise, z.B. örtlich, oral, parenteral usw., verabreicht werden. Die parenterale Verabreichung umfasst die intramuskuläre, subkutane und intravenöse Verabreichung. Die intravenöse Injektion imidazol--artiger antifungaler Mittel ist bei der Behandlung systemischer Mycosen als wirksam nachgewiesen worden (vgl. z.B. Drugs 9, Seite 419-420, (1975), wo die intravenöse Verabreichung von Miconazol, d.h. l-[2,4-Dichlor-ß-(2',4'-dichIor-benzyloxy)-phenäthyl]-imidazolnitrat, an Patienten mit systemischer Candidiasis beschrieben wird). Die örtliche Aufbringung wird zur Verabreichung für pharmazeutische Zwecke bevorzugt. Dabei kann ein Gebiet mit vorliegendem fungalen, bakteriellem oder protozoalem Wachstum oder das gegen einen Befall durch Fungi, Bakterien oder Protozoen geschützt werden soll, mit einer erfindungsgemässen Verbindung oder einem Präparat z.B. durch Bestäuben, Bespritzen, Besprühen, Waschen, Aufstreichen, Eintauchen, Einreiben, Überziehen, Imprägnieren usw. behandelt werden. Örtliche pharmazeutische Präparate mit den erfindungsgemässen Verbindungen zeigen eine antifungale, antibakterielle und antiprotozoale Aktivität über einen weiten Bereich von Konzentrationen, z.B. von etwa 0,1-10,0 Gew.-% des Präparates. In jedem Fall sollte das zu verabreichende Präparat eine zur Heilung oder Verhütung der besonderen, zu behandelnden Erkrankung wirksame Menge der erfindungsgemässen Verbindung enthalten.

Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate umfassen gewöhnlich eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) und einen pharmazeutisch annehmbaren, nichttoxischen Träger, und sie sind zweckmässig zur leichteren Verabreichung in Dosierungsform formuliert. (Dabei ist die

Dosierungseinheit die bei einem Mal verabreichte Menge an aktiven Bestandteil).

Zur systemischen (z.B. oralen oder parenteralen) Verabreichung ist es meist zweckmässig, den aktiven Bestandteil in Mengen zwischen etwa 1-100 mg/kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise zwischen etwa 5-50 mg/kg Körpergewicht pro Tag, zweckmässig über mehrere Anwendungen verteilt (z.B. in 3 Einzeldosen), zu verabreichen, um die wirksamsten Ergebnisse zu erzielen. Zur lokalisierten (z.B. örtlichen) Verabreichung ist jedoch proportional weniger aktiver Bestandteil erforderlich.

Die genaue, pharmazeutische Verabreichungsweise der erfindungsgemässen Verbindungen und Präparate hängt notwendigerweise von den Bedürfnissen des zu behandelnden Einzelpatienten, der Art der Behandlung, d.h. präventiv oder kurativ, der Art des in Frage kommenden Organismus und selbstverständlich vom Urteil des Arztes ab.

Für landwirtschaftliche Zwecke können die erfindungsgemässen Verbindungen direkt auf Pflanzen (z.B. Samen, Blattwerk) oder den Boden aufgebracht werden. So können die erfindungsgemässen Verbindungen z.B. allein oder in Mischung mit einem pulverisierten festen Träger auf Samen angewendet werden. Typische pulverisierte Träger sind die verschiedenen Mineralsilicate, wie Glimmer, Talkum, Py-rophyllit und Tone. Weiter können die erfindungsgemässen Verbindungen in Mischung mit üblichen, oberflächenaktiven Netzmitteln mit oder ohne zusätzlichen festen Träger auf Samen angewendet werden. Als oberflächenaktive Netzmittel sind' alle üblichen anionischen, nicht-ionischen oder kationischen Verbindungen geeignet. Zur Bodenbehandlung gegen Fungi usw. können die erfindungsgemässen Verbindungen als Staub in Mischung mit Sand, Erde oder einem pulverisierten festen Träger, wie Mineralsilicate, mit oder ohne zusätzliche oberflächenaktiven Mittel aufgebracht werden; oder man kann sie als wässrigen Spray, wahlweise mit einem oberflächenaktiven Dispergierungsmittel und einem pulverisierten festen Träger, verwenden. Zur Behandlung von Blattwerk können die erfindungsgemässen Verbindungen auf wachsende Pflanzen als wässriger Spray verwendet werden, die ein oberflächenaktives Dispergierungsmittel mit oder ohne pulverisierten festen Träger und Kohlenwasser-stofflösungsmittel enthält.

Für industrielle Zwecke können die erfindungsgemässen Verbindungen zur Bekämpfung von Bakterien und Fungi durch Berührung der Pathogene mit den Verbindungen in bekannter Weise verwendet werden. Materialien, die mögliche Träger von Bakterien und Fungi sind, können durch Berührung, Mischen oder Imprägnieren mit den erfindungsgemässen Verbindungen geschützt werden. Zur erhöhten Wirksamkeit können die erfindungsgemässen Verbindungen mit anderen Pestiziden, wie Fungiziden, Bakteriziden, Insektiziden, Mitiziden usw., kombiniert werden. Eine besonders wichtige industrielle/landwirtschaftliche Verwendung der erfindungsgemässen Verbindungen ist als Lebensmittelkonservierungsmittel gegen Bakterien und Fungi, die ein Verderben der Nahrungsmittel bewirken.

Die erfindungsgemässen Verfahren sind in den Ansprüchen 28, 29 und 30 definiert.

Die Ausgangsmaterialien für das Verfahren a) können hergestellt werden, indem man einen geeigneten Alkohol der Formel (II) bildet, in welchem X die obige Bedeutung hat.

X-// vwH,-CH,-CH-CH

■\_y- 2 2 , 2 w oh

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

636089

6

Die Verbindungen der Formel (II) können nach verschiedenen Reaktionsfolgen hergestellt werden, wie z.B. das folgende Reaktionsschema A, in dem X die obige Bedeutung hat.

-Q-

Reaktionsschema A

ch_-ch~-*ch0

(iv)

x \ xvhv

ch2-ch=ch.

(v)

ch2-ch2-ch-ch2 \/

(iii)

x

2 ch2-ch-ch

(ii)

Olì

Dabei wird der Imidazolalkohol der Formel (II) durch Öffnen eines endständigen Epoxids der Formel (III) mit Imidazol gebildet. Diese Reaktion erfolgt gewöhnlich unter Verwendung von mindestens 1 Mol, vorzugsweise eines Überschusses an Imidazol in bezug auf das Epoxid, wahlweise in Anwesenheit eines Salzes (vorzugsweise eines Alkalimetallsalzes) des Imidazols. Die Reaktion kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder, vorzugsweise, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Hexamethylphosphoramid, Acetonitril usw., durchgeführt werden. Die für diese Epoxidöffnung normalerweise verwendete Temperatur liegt zwischen etwa —20 bis etwa 100°C, insbesondere zwischen etwa 20-60°'C.

Die Epoxide der Formel (III) können, falls sie nicht bekannt sind, nach verschiedenen bekannten Verfahren hergestellt werden, wie z.B. durch Epoxidation eines endständigen Olefins, z.B. (V), mit einer Persäure, oder durch Reaktion eines Aldehyds mit einem C-Atom weniger, wie (IV), mit dem Ylid, hergestellt aus Trimethylsulfoxoniumjodid oder Trimethylsulfoniumjodid (vgl. z.B. J. Am. Chem. Soc., 84, Seite 867 (1962); ibid, 87, Seite 1353 (1965).

Die Verbindungen der Formel (II) können weiterhin wie folgt hergestellt werden:

Reaktionsschema B

30

35

40

45

50

(VII)

(vi)

<-^^)-ch2-ch2-ch-ch2-

oh

(II)

7

636 089

in dem X die obige Bedeutung hat und Y" für Chlor oder Brom steht.

Dabei wird die Hydroxyverbindung der Formel (II) durch Reduktion des entsprechenden Ketons (VI) hergestellt, das seinerseits durch Reaktion eines a-Halogenketons (VII) mit Imidazol hergestellt wird.

Die a-Halogenketone kann man leicht nach allgemein bekannten Verfahren erhalten, z.B. aus der entsprechenden Dihydrozimtsäure durch Reaktion des Säurechlorids oder -bromids mit Diazomethan und anschliessende Behandlung des erhaltenen Diazoketons mit HY".

Das a-Halogenketon wird mit Imidazol in einem inerten organischen Lösungsmittel in Berührung gebracht und' liefert das Ketoimidazol der Formel (VI). Die Reaktion erfolgt unter Verwendung mindestens einer molaren Menge und vorzugsweise eines Überschusses an Imidazol in bezug auf das Halogenketon; weiter erfolgt sie in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Hexamethylphos-phoramid, Acetonitril usw. Zweckmässig erfolgt die Reaktion anfangs bei einer Temperatur zwischen etwa —10 und 100°C, insbesondere zwischen etwa 25-80°C.

In der nächsten Stufe wird das Ketoimidazol der Formel (VI) mit einem üblichen Metallhydridreduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, zum Hydroxyimidazol der Formel (II) reduziert. Die Reaktion erfolgt zweckmässig in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, bei verminderter Temperatur, z.B. zwischen etwa —10 und +25°C, insbesondere bei etwa 0°C.

Die Verbindungen der Formel (I) können aus den Verbindungen der Formel (II) in zwei Stufen unter Umwandlung der Hydroxylgruppe in eine geeignete, abspaltbare Gruppe Y', z.B. ein Halogenid, wie Chlorid oder Bromid,

oder einen Sulfonatester, z.B. Methansulfonat oder p-Toluol-sulfonat, hergestellt werden. Die Umsetzung der so erhaltenen Verbindung der Formel:

x-<0hh2-ch2-çh-c„2-0 (na)

Y'

worin X und Y' die obige Bedeutung haben, mit dem entsprechenden Thiophenol wobei Y und n die obige Bedeutung haben, wird vorzugsweise in Anwesenheit einer Base, wie Kaliumcarbonat, oder durch Verwendung eines Metallsalzes des Thiophenols ausgeführt.

Die Umwandlung des Alkohols in das Halogenid oder den Sulfonatester kann in bekannter Weise erfolgen. Der Alkohol kann z.B. mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid oder -bromid, allein oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Chloroform, bei einer Temperatur zwischen etwa 0-80°C, vorzugsweise zwischen etwa 20-80aC halogeniert werden. Die Halo-genierung kann gegebenenfalls in Anwesenheit eines molaren Äquivalentes einer Base, wie Pyridin, durchgeführt werden. Andere Halogenierungsverfahren umfassen z.B. die Verwendung von Triphenylphosphin mit Tetrachlorkohlenstoff, Tetrabromkohlenstoff oder N-Chlor- (oder N-Brom-) succin-imid. Bei Verwendung von Thionylchlorid oder -bromid ohne zugefügte Base erhält man das Hydrochlorid- oder Hydrobromidsalz der entsprechenden Halogenverbindung. Dieses Salz kann vor seiner Verwendung in der Alkylie-rung z.B. mit Kaliumcarbonat neutralisiert oder direkt verwendet werden, wenn überschüssiges Thiophenolsalz verwendet wird.

Die Sulfonatester können nach üblichen Verfahren durch Behandlung des Alkohols mit einem Überschuss z.B. von Methansulfonylchlorid oder p-ToluolsuIfonylchlorid, in Anwesenheit einer Base, wie Pyridin oder Triäthylamin, hergestellt werden. Diese Reaktion erfolgt bei einer Temperatur von etwa —20 bis +50°C, vorzugsweise zwischen etwa 0-20°C.

Dann kann das wie oben hergestellte Halogenid oder der wie oben hergestellte Sulfonatester mit dem Thiophenol, vorzugsweise in Anwesenheit einer Base, oder mit einem Salz, vorzugsweise einem Alkalimetallsalz, wie dem Natrium* oder Kaliumsalz, des entsprechenden Thiophenols in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Aceton, Methanol usw., bei einer Temperatur von etwa 20-80°C behandelt werden. Gegebenenfalls kann ein Metallsalz des Thiophenols vor der Zugabe des Halogenids gebildet werden.

Weiter können die Verbindungen der Formel (I) nach dem folgenden Schema hergestellt werden:

3

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

636 089

8

Reaktionsschema C

ch~-ch0-ch-ch0 +

\/ Y

0

(III)

.©

"n

H^-CH2-CH2-ÇH-CH2-S-^y *Q.

oder

(VIIIA)

•o

I

OH

und/oder ch~-ch~-ch-ch-oh

'2 w"2

(VIIIB)

xh

(IXA)

o ch2-ch2-ch-ch2

und/oder

--Q,

n ch2-ch2—ch-ch2-y1

( IXB )

o

n ch9-ch-,-ch-ch--n n I \—7

(I)

wobei X, Y, Y' und n die obige Bedeutung haben.

Dabei wird das oben beschriebene Epoxid der Formel (III) mit einem Thiophenol oder dessen Metallsalz unter Bildung der Verbindung von Formel (VIII) geöffnet. Diese Reaktion erfolgt vorzugsweise mit einem Alkalimetallsalz des Thiophenols, insbesondere dem Natriumsalz, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Aceton, bei einer Temperatur zwischen etwa 0-67QC oder unter Verwendung des freien Thiophenols in Anwesenheit eines Säurekatalysators, wie Perchlorsäure, unter ähnlichen Bedingungen.

In der nächsten Stufe wird die Hydroxygruppe der Verbindung von Formel (VIII) in eine abspaltbare Gruppe, z.B. ein Halogenid (z.B. Chlor oder Brom) oder einen Sulfonatester (z.B. p-Toluolsulfonat oder Methansulfonat) umgewandelt, indem man mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, allein oder vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, oder z.B. mit p-Toluol-sulfonylchlorid in einem Lösungsmittel, wie Pyridin, umsetzt. Das Produkt der Formel (IX) kann in einer oder beiden dargestellten Formen vorliegen, die über ein Episulfo-niumzwischenprodukt gegenseitig ineinander umwandelbar sind.

Erfindungsgemäss wird die Verbindung der Formel (IX) in das Endprodukt der Formel (I) durch Behandlung mit Imidazol umgewandelt. Diese Reaktion kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, Dimethyl-formamid usw., bei einer Temperatur von etwa 0-100°C erfolgen.

Die Thiophenolreaktionsteilnehmer können nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Phenolen hergestellt werden [vgl, z.B. J. Org. Chem. Bd. 31, Seite 3980 (1973)].

40 Die erfindungsgemässen Verbindungen können als freie Basen isoliert werden; da jedoch einige der Verbindungen in ihrer Grundform Öle sind, ist es zweckmässiger, die Verbindungen als Säure-Additionssalze zu isolieren und zu kennzeichnen. Diese Salze erhält man in üblicher Weise, d.h. 45 durch Reaktion der basischen Verbindung mit einer geeigneten, oben beschriebenen, anorganischen oder organischen Säure. Die mit dibasischen Säuren, wie Oxalsäure, gebildeten Salze können 1 oder 2 Moleküle Base pro Molekül Säure enthalten. Alle hier beschriebenen Oxalate enthalten 50 1 Molekül Oxalsäure pro Molekül Imidazolbase. Gegebenenfalls können die Salze leicht durch Behandlung mit Alkali, wie Kaüumcarbonat, Natriumcarbonat oder Natriumoder Kaliumhydroxid, in die freie Base umgewandelt werden.

Die folgenden Versuche und Beispiele veranschaulichen 55 die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Versuch 1

34 g 3-(4-Fluorphenyl)-l-propanol in 200 ccm wasserfreiem Methylenchlorid wurden direkt unter gründlichem 6o Rühren zu einer Suspension aus 71,5 g Pyridiniumchlor-chromat in 400 ccm Methylenchlorid zugefügt. Nach 2 Stunden bei Zimmertemperatur wurde Äther zur Ausfällung des Reagenz zugefügt, die Reaktionsmischung wurde dekantiert und der Rückstand mit Äther gewaschen. Die kombinierten 65 organischen Extrakte wurden durch Florisil filtriert, eingedampft und das Produkt unter vermindertem Druck destilliert; so erhielt man 3-(4-Fluorphenyl)-propionaIdehyd als farbloses Öl.

9

636089

In ähnlicher Weise wurde 3-(4-Chlorphenyl)-propional-dehyd als Öl hergestellt.

Versuch 2

Dieser Versuch zeigt das Verfahren von Reaktionssche-ma A. 20,6 g 3-(4-Fluorphenyl)-propionaldehyd wurden unter Stickstoff zum Ylid, hergestellt aus 31,8 g Trimethyl-sulfoniumjodid und 7,48 g Natriumhydrid (55% ige Dispersion in Öl) in 100 ccm trockenem Dimethylsulfoxid nach dem Verfahren von J. Am. Chem. Soc., Bd. 87, Seite 1353 (1965), zugefügt. Nach 1 Stunde bei —10°C wurde die Lösung auf 0°C kommen gelassen, in 500 ccm Eiswasser gegossen und das Produkt 3 Mal mit je 300 ccm Äther extrahiert. Der Extrakt wurde gründlich mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgS04) und eingedampft und lieferte 1,2-Epoxy--4-(4-fluorphenyl)-butan als öl, das direkt in der nächsten Stufe verwendet wurde.

Das obige Öl in einigen ccm Tetrahydrofuran wurde zu einer Mischung zugefügt, die durch Umsetzung von 9,18 g Imidazol und 3,24 g Natriumhydrid (50%ige Dispersion in Mineralöl) in 200 ccm Tetrahydrofuran bis zum Aufhören der Wasserstoffentwicklung hergestellt war. Die Mischung wurde über Nacht zum Rückfluss erhitzt, zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit einem kleinen Volumen Di-chlormethan extrahiert. Diese Lösung wurde filtriert und auf Kieselsäuregel unter Eluieren mit 10% Methanol in Di-chlormethan chromatographiert. Nach Verreiben mit Äthyl-acetat/Hexan erhielt man l-[2-Hydroxy-4-(4-fluorphenyl)--n-butyl]-imidazol als farblose Kristalle mit einem F. von 120,5-122,5°C.

Wurde im obigen Verfahren anstelle von 3-(4-Fluorphe-nyl)-propionaldehyd 3-(4-Chlorphenyl)-propionaldehyd verwendet, dann erhielt man l-[2-Hydroxy-4(4-chlorphenyl)-n--butyl]-imidazol mit einem F. von 105-109°C.

Versuch 3

Eine Lösung aus 6,0 g l-[2-Hydroxy-4-(4-chIorphenyl)-n--butyl]-imidazol in 30 ccm Thionylchlorid wurde 1 Stunde auf 65 70°C erwärmt. Nach Eindampfen zur Trockne erhielt man 1 - [2-Chlor-4-(4-chlorphenyI)-n-butyl] -imidazolhydro-chlorid.

In ähnlicher Weise wurde l-[2-Chlor-4-(4-fluorphenyl)--n-butyl]-imidazolhydrochlorid hergestellt.

Die freie Base zur Verwendung in der anschliessenden Alkylierungsstufe kann erhalten werden, indem man z.B. das Hydrochlorid in Dichlormethan mit überschüssiger wässriger Kaliumcarbonatlösung schüttelt, die organische Schicht mit Wasser wäscht, über Magnesiumsulfat trocknet und unter Vakuum zur Entfernung aller Spuren Dichlormethan zur Trockne eindampft.

Beispiel 1

Eine Mischung aus 6,46 g l-[2-Chlor-4-(4-chlorphenyl)--n-butyl]-imidazol, 8,5 g 2,6-Dichlorthiophenol und 6,4 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 100 ccm Aceton wurde unter Rühren 18 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, und es wurden 100 ccm Wasser zugefügt. Die erhaltene Mischung wurde mit 300 ccm Äther extrahiert und der Ätherextrakt 2 Mal mit Wasser gewaschen und mit MgS04 zu einer Lösung getrocknet, die l-[2-(2,6-Dichlorphenylthio)--4-(4-chlorphenyl)-n-butyl] -imidazol enthielt.

Das Nitratsalz erhielt man durch tropfenweise Zugabe von 70%iger Salpetersäure (d= 1,42) zur ätherischen Lösung bis zur beendeten Ausfällung. Das erhaltene Salz wurde aus Aceton/Äthylacetat als farblose Plättchen mit einem F. von 162-163°C (Schäumen) umkristallisiert.

In ähnlicher Weise wurde l-[2-(2,6-DichIorphenylthio)-4--(4-fluorphenyl)-n-butyl]-imidazol-nitratsalzmit einem F. von 131,5-132,5°C hergestellt.

Beispiel 2

Eine Mischung aus 3,65 g l,2-Epoxiy-4-(4-chIorphenyl)--butan, 4,0 g 2,6-Dichlor-thiophenol und 200 mg wasserfreiem Kaliumcarbonat in 60 ccm Aceton wurde unter Rühren etwa 4 Stunden unter Stickstoff zum Rückfluss erhitzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurden 150 ccm Äther zugefügt und der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgS04) und eingedampft.

Das obige Material in 100 ccm Dichlormethan wurde mit 6 ccm Thionylchlorid behandelt, 1 Stunde mild zum Rückfluss erhitzt und die Lösung zur Trockne eingedampft und zur Entfernung von Spuren von Thionylchlorid evakuiert. Der Rückstand wurde mit 7 g Imidazol und 30 ccm Acetonitril behandelt und über Nacht bei 55°C und 1 Tag bei 85aC gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und nach Zugabe von 50 ccm Wasser wurde der Rückstand mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgS04) und lieferte eine l-[2-(2,6-Dichlorphenylthio)-4-(4-chlorphenyl)--n-butyl]-imidazol enthaltende Lösung, die als ihr Nitratsalz mit einem F. von 162,5-164,5°C ausgefällt und gereinigt wurde.

In ähnlicher Weise wurde das l-[2-(2,6-Dichlorphenyl-thio)-4-(4-fluorphenyl)-n-butyl]-imidazol-nitratsalz mit einem F. von 131,5-132,5°C hergestellt.

Beispiel 3

Gemäss den Verfahren der Versuche 1, 2 und 3 und der Beispiele 1 oder 2 erhielt man durch Verwendung äquivalenter Mengen der entsprechenden Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen. Wo angegeben, können die Verbindungen weiter durch Umwandlung in die genannten Säure-Additionssalze gekennzeichnet werden:

1 - [2-(2,5-Dichlorphenylthio)-4-(4-chlorphenyl)-n-butyl] -

-imidazolnitratsalz; F. lSSjS-lS?^ l-[2-(2,3-Dichlorphenylthio)-4-(4-chlorphenyl-n-butyl]-imid-

azolnitratsalz; F. 136-139,5°C l-[2-(2-'ChIorphenylthio)-4-(4-chlorphenyl)-n-butyl]-imid-

azolnitratsalz; F. 136-136,5°C 1 - [2-(2-Bromphenylthio)-4-(4-chlorphenyl)-n-butyl] -imidazolnitratsalz; F. 137-138°C 1 - [2-(2,6-Dibromphenylthio)-4-chIorphenyl)-n-butyl] -imidazol

1 - [2-(2,4-Dibromphenylthio)-4-(4-chlorphenyl)-n-butyl] --imidazol

1 - [2-(2,4,6-T richlorphenylthio)-4-(4-chlorphenyl)-n-butyl] -

-imidazol; F. 136-137aC; Nitratsalz; F. 165-166°C l-[2-(2,5-Dichlorphenylthio)-4-4-fluorphenyl)-n-butyl]-

-imidazolnitratsalz; F. 128,5-131°C l-[2-(2,3-Dichlorphenylthio)-4-(4-fIuorphenyl)-n-butyl]--imidazol l-[2-(2-Chlorphenylthio)-4-(4-fluorphenyl)-n-butyl]-imid-

azolnitratsalz; F. 123-124°C l-[2-(2-Bromphenylthio)-4-fluorphenyl)-butyl]-imidazol l-[2-(2,6-Dibromphenylthio)-4-(4-fluorphenyl)-n-butyl]--imidazol

1 - [2-(2,4-Dibromphenylthio)-4-(4-fluorphenyl)-n-butyl] --imidazol l-[2-(2,4,6-Trichlorphenylthio)-4-(4-fluorphenyl)-n-butyl]--imidazolnitratsalz; F. 163-164°C

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

636089

10

l-[2-(2,3,6-Trichlorphenylthio)-4-(4-chlorphenyl)-n-butyl]-

-imidazol-nitratsalz; F. 138-142°C. (Schäumen) l-[2-(2,3,4-Trichlorphenylthio)-4-(4-chlorphenyl)-n-butyl]--imidazol l-[2-(2,3,5-Trichlorphenylthio)-4-(4-chlorphenyl)-n-butyl]--imidazol l-[2-(2,3,4,5-Tetrachlorphenylthio)-4-(4-chlorphenyl)-n-bu-tyl]-imidazol l-[2-(2,3,4,6-Tetrachlorphenylthio)-4-(4-chlorphenyl)-n-bu-tyl]-imidazol l-[2-(2,3,5,6-Tetrachlorphenylthio)-4-(4-chlorphenyl)-n-bu-tyl]-imidazol l-[2-(2,3-Dibromphenylthio)-4-(4-chlorphenyl)-n-butyl]--imidazol l-[2-(2,5-Dibromphenylthio)-4-(4-chlorphenyl)-n-butyl]--imidazol l-[2-(2,6-DifIuorphenylthio)-4-(4-chlorphenyI)-n-butyl]--imidazol l-[2-(2,5-DifluorphenyIthio)-4-(4-chlorphenyl)-n-butyl]--imidazol

1 - [2-(2,4-Difluorphenylthio)-4-(4-chlorphenyl)-n-butyl] --imidazol l-[2-(2-Fluorphenylthio)-4-(4-chlorphenyl)-n-butyl]-imidazol l-[2-(2,3-Difluorphenylthio)-4-(4-chlorphenyl)-n-butyl]--imidazol l-[2-(2,3,4-Trichlorphenylthio)-4-(4-fluorphenyl)-n-butyl]--imidazol l-[2-(2,3,6-Trichlorphenylthio)-4-(4-fluorphenyl)-n-butyl]--imidazol l-[2-(2,3,5-Trichlorphenylthio)-4-(4-fluorphenyl)-n-butyl]--imidazol

1 - [2-(2,3,4,6-T etrachlorphenylthio)-4-(4-f Iuorphenyl)-n-bu-tyl]-imidazol l-[2-(2,3,5,6-Tetrachlorphenylthio)-4-(4-fluorphenyl)-n-bu-tyl]-imidazol

1 - [2-(2,3,4,5-Tetrachlorphenylthio)-4-(4-f luorphenyl)-n-bu-tyl]-imidazol l-[2-(2,3-Dibromphenylthio)-4-(4-fluorphenyl)-n-butyl]--imidazol l-[2-(2,5-Dibromphenylthio)-4-(4-fluorphenyl)-n-butyl]--imidazol

1 - [2-(2-Fluorphenylthio)-4-(4-f luorphenyl)-n-butyl] -imidazol l-[2-(2,3-DifluorphenyIthio)-4-(4-fluorphenyl)-n-butyI]--imidazol l-[2-(2,4-Difluorphenylthio)-4-(4-fluorphenyl)-n-butyl]--imidazol l-[2-(2,5-Difluorphenylthio)-4-(4-fluorphenyl)-n-butyl]--imidazol und l-[2-(2,6-Difluorphenylthio)-4-(4-fluorphenyl)-n-butyl]--imidazol.

Beispiel 4

70%ige Salpetersäure (d= 1,42) wurde tropfenweise un-ter Rühren zu einer Lösung aus 2,0 g l-[2-(2-Chlorphenyl-thio)-4-(4-chlorphenyl)-n-butyl] -imidazol in 30 ccm wasserfreiem Äther zugefügt, bis die Ausfällung beendet war. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen, luftgetrocknet und aus Äthylacetat unter Bildung von l-[2-(2-Chlor-phenylthio)-4-(4-chlorphenyl)-n-butyl] -imidazol-nitrat mit einem F. von 136-136,5°C umkristallisiert.

In ähnlicher Weise können alle Verbindungen der Formel (I) in Basenform in ihre antimikrobialen Säure-Addi-tionssalze umgewandelt werden, indem man sie mit der entsprechenden Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfon-säure, p-Toluolsulfonsäure oder Salicylsäure, behandelt.

Beispiel 5

2,0 g l-[2-(2,6-Dichlorphenylthio)-4-(4-chlorphenyl)-n--butyl]-imidazolnitrat in 100 ccm Äther wurden mit überschüssiger verdünnter Kaliumcarbonatlösung bis zum vollständigen Lösen des Salzes gerührt. Dann wurde die organische Schicht abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft; so erhielt man l-[2-(2,6-Dichlorphenylthio)-4-(4-chlorphenyl)-n--butyl]-imidazol mit einem F. von 68-70,5°C (Schäumen) nach Umkristallisation aus Cyclohexan.

In ähnlicher Weise können die antimikrobialen Säure-Additionssalze aller Verbindungen der Formel (I) in die entsprechende basische Form umgewandelt werden.

Beispiel 6

Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung repräsentativer pharmazeutischer Formulierungen, die zur Bekämpfung von Fungi, Bakterien und Protozoen angesetzt werden können, wobei eine aktive Verbindung, z.B. ein Salz von l-[2-(2,6-Di-chlorphenylthio)-4-(4-chlorphenyl)-n-butyl] -imidazol, verwendet wird.

A. Formulierungen zur örtlichen Verwendung g

aktive Verbindung

0,2-2

«Span 60»

2

«Tween 60»

2

Mineralöl

5

Petrolatum

10

Methylparaben

0,15

Propylparaben

0,05

BHA (butyliertes Hydroxyanisol)

0,01

Wasser qs 100

Alle obigen Bestandteile mit Ausnahme von Wasser wurden kombiniert und unter Rühren auf 60°C erhitzt. Eine ausreichende Wassermenge wurde dann bei 60°C unter heftigem Rühren zugefügt, um 100 g der Cremeformulierung zu ergeben, die anschliessend auf Zimmertemperatur abgekühlt wurde.

B. I.V. Formulierung g

Aktive Verbindung 0,5

Propylenglykol 20

Polyäthylenglykol 400 20

«Tween 80» 1

0,9%ige Kochsalzlösung qs 100

Die aktive Verbindung wurde in Propylenglykol, Polyäthylenglykol 400 und Tween 80 gelöst. Dann wurde eine

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

11

636089

ausreichende Menge 0,9%iger Kochsalzlösung unter Rühren zugefügt, um 100 ccm der I.V. Lösung zu ergeben, die anschliessend durch ein 0,2 Mikron Membranfilter filtriert und unter sterilen Bedingungen verpackt wurde.

C. Orale Formulierung

Gew.-Teile

Aktive Verbindung

200

Magnesiumstearat

3

Stärke

30

Lactose

116

Polyvinylpyrrolidon

3

Die obigen Bestandteile wurden kombiniert und unter Verwendung von Methanol als Lösungsmittel granuliert. Dann wurde die Formulierung getrocknet und mit einer entsprechenden Tablettiermaschine zu Tabletten verformt (mit 200 mg aktiver Verbindung).

Beispiel 7

Die antifungale Aktivität bestimmter erfindungsgemässen Verbindungen wurde durch das folgende Versuchsver-fahren veranschaulicht:

A. Eine Trichophyton mentagrophytes Funguskultur zur Infektion wurde auf geneigten Agarplatten aus Sabouraud Dextrose 4 Wochen bei Zimmertemperatur gezüchtet. Es wurde eine 2% ige Maisstärkelösung durch Erhitzen der Stärke in sterilem dest. Wasser hergestellt. Etwa 7 ccm Maisstärkelösung wurden zu je 8 geneigten Kulturplatten zugefügt. Das Suspendieren des Organismus wurde von heftigem Pipettieren und Verwirbeln der Platten begleitet.

Meerschweinchen von 250-350 g wurden in 10 Versuchsgruppen von je 10 Tieren (5 weibliche, 5 männliche) eingeteilt. Einen Tag vor der Reizung wurden alle Meerschweinchen in der Interscapularregion beschnitten und rasiert, wobei jegliche Schürf- oder Risswunden vermieden wurden.

Die Tiere wurden durch Reiben mit einer Zahnbürste, die in die fungale Suspension eingetaucht war, über ein rasiertes Gebiet von 1,5 cm X 1,5 cm gereizt. Es wurde weiter gerieben, bis eine leichte Rötung eintrat.

Die Behandlung mit der Testverbindung begann 3 Tage nach der Reizung und wurde einmal täglich an 5 aufeinanderfolgenden Tagen wiederholt. Bei jeder Behandlung wurde etwa 1 ccm Formulierung mittels eines Spatels («tongue de-pressor») auf das infizierte Gebiet aufgebracht. 10 Tiere wurden nicht behandelt und dienten als unbehandelte Infektionskontrolle.

Bei jedem Meerschweinchen wurde Haar von 10-20 Stellen im infizierten Gebiet ausgerissen. Die Haare wurden auf Mycosel Agar enthaltene Platten geimpft. Pro Tier wurde bei jeder Kulturzeit (3, 7 und 14 Tage nach der Infektion) eine Platte verwendet. Die Platten wurden bei Zimmertemperatur (etwa 21°C) bebrütet und 7 Tage nach dem Impfen abgelesen.

Zusammenfassung der Kulturergebnisse

Testverbindung 3* 4 7 14

unbehandelte

Kontrollen 10/10** 10/10 10/10 8/10 0,5% «Miconazole»,

in Creme 10/10 3/10 2/10 9/10

{1- [2,4-Dichlor-ß-(2,4--dichlorbenzyloxy)--phenäthyl] -imidazol-nitrat}

0,5% l-[2-(2-Chlor-phenylthio)-4-(4-chlor-phenyl)-n-butyl] -imid-

azolnitrat; in Creme 10/10 0/10 0/10 0/10

unbehandelte

Kontrollen 10/10 10/10 10/10 10/10 0,3% «Miconazole»,

in Creme 10/10 3/10 0/10 3/10

0,1% l-[2-(2,5-Di-chlorphenylthio)-4--(4-chlorphenyl)-n-bu-tyl] -imidazolnitrat,

in Creme 10/10 0/10 0/10 0/10

unbehandelte

Kontrollen 10/10 10/10 10/10 10/10 0,3% Miconazole,

in Creme 10/10 3/10 0/10 3/10

0,1% l-[2-(2-Brom-phenylthio)-4-(4-chlor-phenyl)-n~butyl] -imidazolnitrat, in Creme 10/10 2/10 0/10 0/10

* Vorbehandlungskultur

** Tiere mit positiver Kultur/gesamte Tiere in der Gruppe

B. Weibliche Swiss/Webster Mäuse von 17-20 g erhielten täglich 0,25 mg ß-östradiolsuspension in einem Volumen von 0,2 ccm subkutan an den Tagen 1, 3 und 5 zur Einleitung des Östrus. Dieser wurde mittels einer ß-Östadiolinjektion alle 7 Tage aufrechterhalten.

Verwendet wurde ein klinisches Isolât aus menschlichem Sputum. Der zu injizierende Organismus wurde 72 Stunden auf geneigten Sabouraud Dextrose Agar (SDA) Platten bei 30°C gezüchtet. Am Tag der Reizung wurden 2-3 ccm Sabouraud Dextrose Brühe (SDB) zu jeder Platte des Organismus zugefügt und durch Pipettieren zur Erzielung einer homogenen Suspension gemischt. Die Konzentration der Organismen für die Injektion betrug etwa 1010 Org./ccm (2-3 ccm SDB wurden zu der auf der SDA Platten wachsenden Organismuskultur zugefügt). 7 Tage nach der ersten Östradiolinjektion wurden etwa 25 [il Kultursuspension mittels einer 20 gauge Tierfütterungsnadel von 2 mm, mit Kugelspitze in die Vagina jeder Maus injiziert.

Die Mäuse wurden am Anfang 6 Stunden nach der Reizung und dann zweimal täglich im Abstand von 6 Stunden unter Verwendung der mit Kugelspitze versehenen Fütterungsnadel für cremeartige oder flüssige Formulierungen behandelt. Die fliessbaren Formulierungen wurden bis zum

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

#5

636089

Ausfliessen in die Vagina injiziert. Die Behandlung erfolgte an 5 aufeinanderfolgenden Tagen. Alle Tiere erhielten am 5. Tag nur eine Behandlung, so dass sie während der Arbeitsstunden 6 Stunden nach der Behandlung gehalten werden konnten. Den Mäusen wurden am Tag 4 nach der Reizung (6 std nach Behandlung) und Tag 7 nach der Reizung (72 std nach Behandlung Proben entnommen. Man erhielt Kulturen durch Vaginalwaschung mit 0,1 ccm sterilem dest. Wasser mittels einer 18-20 gauge 2 mm Fütterungsnadel mit Kugelspitze. Das Waschmaterial wurde in ein SDB Rohr gegeben, das 10 [ig Oxytetracyclin/ccm enthielt. Die Kulturen wurden bei 30aC 48-72 Stunden bebrütet und dann mikroskopisch untersucht. Candida albicans wurde in 2-3 Stunden in Schafserum bei 37°C durch Keimbildung im Rohr nachgewiesen.

Kulturergebnisse

Testverbindung

6 std nach Behandlung % negativ

72 std nach Behandlung % negativ unbehandelt

0

2% Econazole, in Creme

10

0

l-[2,4-Dichlor-ß-(4-chlor-benzyloxy)-phenäthyl] --imidazolnitrat

2% l-[2-(2,4,6-Trichlor-phenylthio)-4-(4-fluorphe-nyl)-n-butyl] -imidazolnitrat; in Creme

80

56

unbehandelt

0

2% «Miconazole», in Creme

80

20

2% l-[2-(2,6-Dichlorphe-nylthio)-4-(4-chlorphenyl)--n-butyl] -imidazolnitrat, in Creme

100

Beispiel 8 Akute orale Toxizität bei Mäusen (LDS0)

Das Testmaterial winde in einem 0,5% igen, niedrig viskosen Natriumcarboxymethylcelluloseträger suspendiert. Die Konzentrationen wurden so eingestellt, dass die Dosen in Volumen von 0,1 ccm/10 g Körpergewicht verabreicht werden konnten. 6 Gruppen (aus 5 männlichen und 5 weiblichen Mäusen in jeder Gruppe) wurden verwendet. Der Maus wurde eine orale Einzeldosis von 100 mg, 200 mg, 400 mg 800 mg, 1600 mg oder 3200 mg pro kg Körpergewicht an l-[2-(2,6-Dichlorphenylthio)-4-(4-chlorphenyl)-n-butyl]-imid-azolnitrat verabreicht. Danach wurden die Mäuse 2 Wochen lang beobachtet.

Nach dem obigen Verfahren wurde die akute orale LDS0 von l-[2-(2,6-Dichlorphenylthio)-4-(4-chlorphenyl)-n-butyl]--imidazolnitrat auf >3200 mg/kg geschätzt.

Drei Mäuse zeigten bei einer Dosis von 3200 mg/kg Toxizitätsanzeichen, während bei keiner anderen Maus in dieser Untersuchung Toxizitätszeichen festgestellt wurden.

12

5

10

15

20

25

30

35

40

V

Claims

636089
\=/ 2 21 2 \

(II)

(Ib)

50

und ihre antimikrobiellen Säure-Additionssalze, in welchen X für Chlor oder Fluor steht, Y Brom, Chlor oder Fluor 55 bedeutet, wobei mindestens ein Y in der 2'-Stellung steht, n einen Wert von 1 bis 5 hat, wenn Y für Chlor steht und n einen Wert von 1 oder 2 hat, wenn Y eine andere Bedeutung als Chlor hat, dadurch gekennzeichnet, dass man a. eine Verbindung der Formel

<•

'-0-

ch2-ch2-ch-ch2-n s=J

(IIa)

65

und ihre antimikrobiellen Säure-Additionssalze, in welchen X für Chlor oder Fluor steht, jedes Z Brom, Chlor oder in welcher X die obige Bedeutung hat und Y' für eine abspaltbare Gruppe steht, oder deren Säure-Additionssalz durch Umsetzung mit

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass n einen Wert von 1 bis 3 hat.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Antimikrobielle Verbindungen der Formel:

k2-ch2-ch-ch2-n

und ihre antimikrobiellen Säure-Additionssalze, in welchen X für Chlor oder Fluor steht, jedes Y Brom, Chlor oder Fluor bedeutet, wobei mindestens ein Y in 2'-Stellung steht, und n einen Wert von 1 bis 5 hat, wenn Y für Chlor steht, und n einen Wert von 1 oder 2 hat, wenn Y eine andere Bedeutung als Chlor hat.
3

636 089

Yn^O"EK

oder einem Salz desselben, wobei Y und n die obige Bedeutung haben, in einen Thioäther der Formel I umwandelt; oder b. eine Verbindung der Formel:

X-^"~^-ch2-CH2-CH-CH2-S-^~^ n

31. Antimikrobielles Mittel, enthaltend eine Verbindung gemäss Anspruch 1.

32. Antifungales Mittel nach Anspruch 31.

33. Mittel nach Anspruch 31 oder 32, enthaltend eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 2 bis 27.

3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass X für Chlor steht.
4. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass Y für Chlor steht.
5 zeichnet, dass p 0 oder 1 ist.

15. Verbindungen nach Anspruch 14, dadurch gekenn-(I) zeichnet, dass X für Chlor steht.

16. Verbindungen nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass Z für Chlor steht.

io 17. Verbindungen nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass X für Fluor und Z für Chlor stehen.

18. Verbindungen nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass p für 0 steht.

19. Die Verbindung l-[2-(2,6-Dichlorphenylthio)-4-(4-15 -chlorphenyl)-n-butyl]-imidazol und ihre antimikrobiellen

Säure-Additionssalze nach Anspruch 1.

20. Die Verbindung l-[2-(2,5-Dichlorphenylthio)-4-(4--chlbrphenyl)-n-butyl]-imidazol und ihre antimikrobiellen Säure-Additionssalze nach Ansprach 1.

20 21. Die Verbindung l-[2-(2-Chlorphenylthio)-4-(4-chlor-phenyl)-n-butyl]-imidazol und ihre antimikrobiellen Säure-Additionssalze nach Anspruch 1.

22. Die Verbindung l-[2-(2,3-Dichlorphenylthio)-4-(4--chlorphenyl)-n-butyl]-imidazol und ihre antimikrobiellen

25 Säure-Additionssalze nach Anspruch 1.

23. Die Verbindung l-[2-(2-Bromphenylthio)-4-(4-chlor-phenyl)-n-butyl]-imidazol und ihre antimikrobiellen Säure-Additionssalze nach Anspruch 1.

24. Die Verbindung l-[2-(2,6-Dichlorphenylthio)-4-(4-

30 -fluorphenyl)-n-butyl]-imidazol und ihre antimikrobiellen

Säure-Additionssalze nach Ansprach 1.

25. Die Verbindung l-[2-(2,4,6-Trichlorphenylthio)-4--(4-chlorphenyl)-n-butyl]-imidazol und ihre antimikrobiellen

(ja) Säure-Additionssalze nach Anspruch 1.

35 26. Die Verbindung l-[2-(2,5-Dichlorphenylthio)-4-(4--fluorphenyl)-n-butyl]-imidazol und ihre antimikrobiellen Säure-Additionssalze nach Ansprach 1.

27. Die Verbindung l-[2-(2,4,6-Trichlorphenylthio)-4--(4-fluorphenyl)-n-butyl]-imidazol und ihre antimikrobiellen

40 Säure-Additionssalze nach Anspruchl.

28. Verfahren zur Herstellung von antimikrobiellen Verbindungen der Formel:

45x_a x\-ch0-ch,-ch-ch0-n

5. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass X für Fluor und Y für Chlor stehen.
6. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass n einen Wert von 2 hat.
7. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel:

x"ok

H2-CH2-ÇH-CH2-NN

und ihre antimikrobiellen Säure-Additionssalze, in welchen X für Chlor oder Fluor steht, jedes W Brom, Chlor oder Fluor bedeutet, wobei mindestens ein W in der 2'-Stellung steht, und m einen Wert von 1 bis 4 hat, wenn W für Chlor steht, und m einen Wert von 1 oder 2 hat, wenn W eine andere Bedeutung als Chlor hat.
8. Verbindungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass m einen Wert von 1 bis 3 hat.
9. Verbindungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass X für Chlor steht.
10

10. Verbindungen nach Ansprach 9, dadurch gekennzeichnet, dass W für Chlor steht.
11. Verbindungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass X für Fluor und W für Chlor stehen.
12. Verbindungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass m für 2 steht.
13. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel:

Fluor bedeutet, p einen Wert von 0 bis 3 hat, wenn Z für Chlor steht, und p für 0 steht, wenn Z eine andere Bedeutung als Chlor hat.
14. Verbindungen nach Anspruch 13, dadurch gekenn-
15

IXA