DE3033380C2 - - Google Patents

Description

Es ist eine große Zahl von antifungalen und antibakteriellen Wirkstoffen beschrieben worden, welche als Struktureinheit das 1-(β-Aryl)ätyhl-1H-imidazol der folgenden Formel aufweisen:

Beispielsweise sind aus der US-PS 37 17 655 und aus der Veröffentlichung von E. F. Godefroi et al, J. Med. Chem. 12, 784 (1969) Verbindungen der vorstehend genannten Formel bekannt, in welchen R_a die folgende Bedeutung hat:

wobei X für O oder NH steht.

Aus der US-PS 39 91 201 und aus der Veröffentlichung von J. Heeres et al, J. Med. Chem. 20, 1511 (1977) sind derartige Verbindungen bekannt, in welchen R_a für -(CH₂) _n -Ar steht.

Aus der Veröffentlichung von J. Heeres et al, J. Med. Chem. 20, 1516 (1977) sind derartige Verbindungen bekannt, in welchen R_a für -(CH₂) _n O-Ar steht.

Aus den US-PSen 40 55 652 und 40 39 677 sind derartige Verbindungen bekannt, in welchen R_a für -SR₂ steht, wobei R₂ ein Wasserstoffatom, einen Benzylrest, Phenylrest, usw. bedeutet.

Aus den US-PSen 40 39 677 und 40 38 409 sind derartige Verbindungen bekannt, in welchen

steht, wobei X und Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellen und R₃ für H, Alkyl, Cycloalkyl, Phenalkyl, Phenalkenyl oder -XR₄ steht, wobei R₄ Alkyl, Halophenyl, usw. bedeutet.

Aus der US-PS 40 06 243 sind derartige Verbindungen bekannt, in welchen R_a ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Phenylrest darstellt.

Die EP-1654 betrifft Imidazolyläthyl-oxyalkoxy-Derivate und Thio-Analoga der Formel

Diese Verbindungen sind antimykotisch und antibakteriell wirksam. Die eingangs angegebene Verbindung ist in dieser Publikation jedoch nicht beschrieben.

Die DE-OS 29 22 883 beschreibt Verbindungen der allgemeinen Formel C:

Auch diese Verbindungen besitzen antimykotische Aktivität.

Die eingangs genannte erfindungsgemäße Verbindung weist eine antifungale und antibakterielle Wirksamkeit auf gegenüber Krankheitserregern bei Tieren und Menschen, sowie auch antifungale Wirksamkeit gegenüber Pilzen im landwirtschaftlichen Bereich. Somit handelt es sich bei den erfindungsgemäßen Verbindungen um wertvolle antimikrobielle Wirkstoffe, die nicht nur pharmazeutische Bedeutung haben, sondern auch im landwirtschaftlichen und industriellen Bereich Anwendung finden. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher Mittel zur pharmazeutischen, landwirtschaftlichen und industriellen Anwendung, welche die erfindungsgemäße Verbindung in Kombination mit geeigneten Träger- und/oder Verdünnungsstoffen enthalten.

Zwischenprodukte für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung haben die allgemeine Formel D:

worin Z für YM, Halogen, COO-Alkyl, Methansulfonat und

steht und M ein Wasserstoff- oder Alkalimetallatom bedeutet.

Säureadditionssalze sind die kristallinen Salze der erfindungsgemäßen Verbindung, welche die gwünschte antimikrobielle Wirksamkeit aufweisen und welche weder in biologischer noch in anderer Hinsicht nachteilige Eigenschaften besitzen. Diese Salze werden durch Umsetzung der erfindungsgemäßen Verbindung mit anorganischen Säuren, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure und organischen Säuren, wie beispielsweise Fumarsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Brenztraubensäure, Citronensäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Sulfamidsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Ascorbinsäure, Levulinsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Benzoesäure, Mandelsäure, Salicylsäure, Milchsäure, p-Aminosalicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure und 1,4-Naphthalindisulfonsäure hergestellt.

Die erfindungsgemäße Verbindung ist eine organische Base, die durch Säulenchromatographie an Kieselsäure oder Aluminiumoxid gereinigt und durch Umsetzung mit einer der vorstehend genannten salzbildenden Säuren in ihre festen Säureadditionssalze überführt werden kann. Diese Umsetzung wird üblicherweise durchgeführt in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Wasser, Äthanol, 1-Propanol, Äthylacetat, Acetonitril oder Diäthyläther. Nach Abkühlung oder Verdünnung mit einem weniger polaren Lösungsmittel kristallisieren üblicherweise die Säureadditionssalze.

Die erfindungsgemäße Verbindung weist ein asymmetrisches Kohlenstoffatom auf. Die Enantiomere können gegebenenfalls in an sich bekannter Weise gewonnen werden. Dazu können optisch aktive Säuren eingesetzt werden, wie beispielsweise die die optisch aktiven Formen von Campher-10-sulfonsäure, a-Bromcampher-π-sulfonsäure, Camphersäure, Menthoxyessigsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Diacetylweinsäure und Pyrrolidon- 5-carboxylsäure. Die Erfindung umfaßt auch diese optischen Isomeren und das racemische Gemisch.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung erfolgt dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel 2

mit einer äquimolaren Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel 3:

umsetzt, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel 4:

mit einer äquimolaren Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel 5:

umsetzt, wobei in den obigen Formeln
W¹ entweder

• a) für SM steht, wobei M ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetall bedeutet, oder
• b) eine austretende Gruppe bedeutet und

W² die andere Bedeutung (a) oder (b) besitzt.

Die Herstellung der Ausgangsverbindungen und deren Umsetzung erfolgt nach bekannten Methoden. Beispielsweise ist in den US-PSen 40 38 409 und 40 39 677 die Herstellung von Verbindungen entsprechend der Formel 2 beschrieben.

Die in vivo Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung gegenüber C. abicans A. 9540 wurde bestimmt. Der EC₅₀-Wert ist 0.0035 (0.0020-0.0066) für das Fumarat und 0.0011 (0.0001-0.0030) für das Hydrochlorid.

Die erfindungsgemäße antimikrobielle Verbindung weist eine starke antifungale und antibakterielle Wirksamkeit auf gegen eine große Vielzahl von menschlichen und tierischen Krankheitserregern. Sie ist deswegen nicht nur im pharmazeutischen Bereich von Nutzen, sondern darüber hinaus in der Landwirtschaft, im industriellen Bereich, im Haushalt und bei anderen Anwendungsmöglichkeiten, bei denen eine derartige Wirksamkeit erforderlich ist. Im allgemeinen können die antimikrobiellen Mittel die Verbindung in beliebiger Konzentration enthalten, d. h., von etwa 0,1% bis zu etwa 99,9% zusammen mit einem geeigneten oder herkömmlichen Träger, welcher der beabsichtigten Verwendung entspricht. Beispielsweise können Konzentrationen von etwa 10% bis 90% bereitgestellt werden für die Verdünnung durch den Benutzer auf Konzentrationen, die im allgemeinen in der Größe von 0,1% bis 10% liegen.

Pharmazeutische Applikationsformen der erfindungsgemäßen Verbindung können fest, halbfest oder flüssig sein und sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Pudern, Suppositorien, flüssigen Lösungen, Suspensionen, Cremes, Lotionen, Gele und Salben. Pharmazeutisch verträglich nicht-toxische Träger oder Exzipienten, die üblicherweise eingesetzt werden bei festen Applikationsformen sind beispielsweise Tricalciumphosphat, Calciumcarbonat, Kaolin, Bentonit, Talcum, Gelatine, Lactose und Stärke. Für halbfeste Formulierungen werden beispielsweise eingesetzt Polyalkylenglykol, Vaseline, Petrolatum und andere Creme-Grundstoffe. Für flüssige Formulierungen werden beispielsweise eingesetzt Wasser, Öle pflanzlichen Ursprungs und niedrig-siedende Lösungsmittel, wie beispielsweise Isopropanol und hydrierte Naphthaline. Die pharmazeutischen Mittel können einer üblichen pharmazeutischen Behandlung unterworfen werden, wie beispielsweise einer Sterilisierung und können übliche pharmazeutische Exzipienten aufweisen, wie beispielsweise Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Emulgierungsmittel, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und Puffer. Die Mittel können außerdem weitere therapeutisch wirksame Stoffe enthalten.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel enthalten üblicherweise einen pharmazeutisch verträglichen, nicht-toxischen Träger in Kombination mit der erfindungsgemäßen Verbindung in einer Menge, die wirksam ist zur Bekämpfung oder Verhinderung der spezifischen Zustände, die behandelt werden. Da die erfindungsgemäße Verbindung eine anti-fungale und anti-bakterielle Wirksamkeit über einen weiten Konzentrationsbereich aufweist, kann die effektive Menge variieren. Beispielsweise kann die Menge in Mitteln zur lokalen Anwendung etwa 0,1% bis etwa 10% der gesamten pharmazeutischen Formulierung betragen, während in anderen Formulierungen die Menge bei etwa 5 bis etwa 95% liegen kann. Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel in Einheitsdosen formuliert, um die Verabfolgung zu erleichtern (eine Einheitsdosis ist die Menge in aktiven Bestandteilen, die bei einer Verabfolgung gegeben wird).

Bei der pharmazeutischen Anwendung können die erfindungsgemäße Verbindung und die Mittel Menschen und Tieren nach herkömmlichen Methoden verabfolgt werden, d. h., beispielsweise lokal, oral oder parenteral. Die lokale Verabfolgung umfaßt die intravaginale Verwendung, während die parenterale Verabfolgung die intramuskuläre, als auch die subkutane und intravenöse Injektion umfaßt. Die intravenöse Injektion von Imidazolderivaten für bestimmte Körperbedingungen hat sich als wirksam erwiesen (vgl. beispielsweise Drugs 9, 419-420 (1975), wo die intravenöse Verabfolgung von Miconazol beschrieben ist, d. h., von 1-[2,4-Dichlor-β-(2′,4′-dichlorbenzyloxy)phenäthyl] imidazolnitrat bei Patienten mit Körper-Candidiasis). Die örtliche Verabfolgung ist die bevorzugte Methode bei der Verwendung im pharmazeutischen Anwendungsbereich. Zu einer derartigen Behandlung wird eine Fläche mit bereits vorhandenem Pilz- oder Bakterienwachstum oder eine gegen Pilz- oder Bakterienbefall zu schützende Fläche behandelt durch Pudern, Besprengen, Aufsprühen, Spülen, Bürsten, Eintauchen, Schmieren, Beschichten und Imprägnieren.

Die exakte Weise der pharmazeutischen Verabfolgung der erfindungsgemäßen Verbindung und der Mittel hängt notwendigerweise von den Bedürfnissen des zu behandelnden Subjekts ab, der Art der Behandlung, also beispielsweise vorbeugender oder heilender Behandlung, der Art des betroffenen Organismus und natürlich vom Urteil des beaufsichtigenden Praktikers. Grundsätzlich ist es bei der körperlichen Verabfolgung (beispielsweise oral oder parenteral) zweckdienlich, die wirksamen Bestandteile zu verabfolgen in Mengen zwischen 1 und 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag (vorzugsweise zwischen etwa 5 und 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag), die vorzugsweise über mehrere Verabfolgungsschritte verteilt sind (beispielsweise in drei inidviduellen Dosen), um eine gute Wirksamkeit zu erreichen. Zur begrenzten (lokalen) Verabfolgung ist jedoch proportional weniger an aktiven Bestandteilen erforderlich.

Im landwirtschaftlichen Anwendungsbereich kann die erfindungsgemäße Verbindung direkt auf die Pflanzen (z. B. Samen, Blätterwerk) gebracht werden oder in die Erde eingegeben werden. Beispielsweise kann die erfindungsgemäße Verbindung dem Samen allein zugesetzt werden oder zusammen mit einem pulverförmigen festen Träger. Typische pulverförmige Träger sind die verschiedenen Mineralsilikate, beispielsweise Glimmer, Talkum, Pyrophyllit und Ton. Der erfindungsgemäßen Verbindung kann Samen ebenfalls zugesetzt werden in einem Gemisch mit einem herkömmlichen oberflächenaktiven Netzmittel mit oder ohne einen zusätzlichen festen Träger. Oberflächenaktive Netzmittel, die eingesetzt werden können, sind die herkömmlichen anionischen, nicht-ionischen, amphoteren oder kationischen Netzmittel. Zur Bekämpfung von Pilzen in der Erde und in ähnlichen Anwendungsgebieten kann die erfindungsgemäße Verbindung in Pulverform zusammen mit Sand, Erde oder pulverförmigen festen Trägerstoffen, wie beispielsweise Mineralsilikaten mit oder ohne zusätzlichen oberflächenaktiven Mitteln, eingetragen werden oder in Form wäßriger Sprays gegebenenfalls zusammen mit einem oberflächenaktiven Dispersionsmittel und einem pulverförmigen festen Träger verwendet werden. Zur Behandlung von Blättern kann die erfindungsgemäße Verbindung auf wachsende Pflanzen in Form eines wäßrigen Sprays, welcher ein oberflächenaktives Dispersionsmittel enthält, mit oder ohne einen pulverförmigen festen Träger und Kohlenwasserstoffen als Lösungsmittel aufgebracht werden.

Im industriellen Anwendungsbereich kann die erfindungsgemäße Verbindung zur Bekämpfung von Bakterien und Pilzen eingesetzt werden, wobei die Krankheitserreger mit der erfindungsgemäßen Verbindung nach einer beliebigen bekannten Methode zusammengebracht werden. Materialien, die sich als Träger für Bakterien und Pilzen eignen, können geschützt werden durch Zusammenbringen, Vermischen oder Imprägnieren dieser Materialien mit der erfindungsgemäßen Verbindung. Um ihre Wirksamkeit zu erhöhen, kann die erfindungsgemäße Verbindung kombiniert werden mit anderen Pestiziden, wie beispielsweise Fungiziden, Bakteriziden, Insektiziden und Miticiden. Als besonders wichtiges industrielles und landwirtschaftliches Anwendungsgebiet sei die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung zum Schutz von Nahrungsmitteln gegenüber Bakterien und Pilzen genannt, welche Abbau und Verderb der Nahrungsmittel bewirken.

Beispiel 1-[2-(4-Chlorbenzylthiomethylthio)-2-(2,4-dichlorphenyl)äthyl]- 1H-imidazol-Hydrogenfumarat

Zu einer gerührten Lösung von Natriumhydroxid (2,02 g, 0,05 Mol) in Äthanol (180 ml) bei 25° wird unter Stickstoff 1-[2-(2,4-Dichlorphenyl)- 2-(äthoxythiocarbonylthio)äthyl]-1H-imidazol-Hydrogenoxalat (4,51 g, 0,01 Mol) hinzugefügt. Es wird 0,75 Stunden bei 25° gerührt und dann eine Lösung von 4-Chlorbenzylchlormethylsulfid (2,07 g, 0,01 Mol) in Äthanol (2 ml) hinzugefügt. Die Mischung wird 20 Stunden am Rückfluß gekocht und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Diäthyläther und Wasser verteilt. Die ätherische Schicht wird nacheinander mit H₂O, Na₂CO₃-H₂O, H₂O, Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Abziehen des Äthers führt zur freien Base (3,3 g) in Form eines viskosen, braunen Öls. Behandlung einer Lösung der freien Base (3,3 g) in Acetonitril mit Fumarsäure (0,78 g) ergibt 2,5 g der Titelverbindung, Schmp. 120 bis 125°. Umkristallisation aus Äthylacetat ergibt farblose Kristalle, Schmp. 121 bis 123° der analytischen Probe.

Analyse für C₁₉H₁₇Cl₃N₂S₂ · C₄H₄O₄:
ber.:
C 49,34, H 3,78, Cl 19,00, N 5,00, S 11,45%;
gef.:
C 49,70, H 3,90, Cl 18,94, N 5,24, S 11,39%.

Claims (4)

1. 1-[2-(4-Chlorbenzylthiomethylthio)-2-(2,4-dichlorphenyl)äthyl]- 1H-imidazol und dessen Säureadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel 2 mit einer äquimolaren Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel 3: umsetzt, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel 4: mit einer äquimolaren Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel 5: umsetzt, wobei in den obigen Formeln
W¹ entweder

• a) für SM steht, wobei M ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetall bedeutet, oder
• b) eine austretende Gruppe bedeutet und

W² die andere Bedeutung (a) oder (b) besitzt.

3. Mittel, enthaltend eine antifungisch oder antimikrobiell wirksame Menge der Verbindung des Anspruchs 1 zusammen mit einem geeigneten Träger und/oder Verdünnungsmittel.