DE2037610B2 - - Google Patents
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- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
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Description
Azol
SO
Azol
(D
in der
in der
Azol die oben angegebene Bedeutung besitzt,
umsetzt und gegebenenfalls mit physiologisch verträglichen Säuren ein Salz herstellt
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen gemäß
Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
oder
A einen gegebenenfalls durch Halogen Methyl substituierten Phenylrest;
Azol den Imidazol-1-yl- oder den 1,2,4-Triazol-1-ylrest,
und entweder
B einen Alkylrest mit 1—4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest und X und Y gemeinsam ein Sauerstoffatom bedeuten, oder B ein Wasserstoffatom und X und Y je eine Methoxygruppe bedeuten
B einen Alkylrest mit 1—4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest und X und Y gemeinsam ein Sauerstoffatom bedeuten, oder B ein Wasserstoffatom und X und Y je eine Methoxygruppe bedeuten
und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise entweder
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
10
15
20 Die Erfindung betrifft in α-Stellung durch eine
Carbonylgruppe oder eine Acetalgruppe substituierte Benzylazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre
Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Antimykotika.
Es wurde gefunden, daß in «-Stellung durch eine Carbonylgruppe oder eine Acetalgruppe substituierte
Benzylazole der allgemeinen Formel (I)
30
(III)
35
A—C-HaI (II)
Y—C—X
B
B
in der
A, B, X und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen und Hai für Halogen steht,
mit Imidazol oder 1,2,4-Triazol, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels
umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls mit physiologisch verträglichen Säuren
in ein Salz umwandelt, oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III
65
in der
A, B, X und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen.
A—C—Azol
Y—C—X
Y—C—X
40
45
50
55
60 in der
A einen gegebenenfalls durch Halogen oder Methyl substituierten Phenylrest;
Azol den Imidazol-1-yl- oder den 1,2,4-Triazol-l-ylrest,
und entweder
und entweder
B einen Alkylrest mit 1 —4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest und X und Y gemeinsam ein
Sauerstoffatom bedeuten, oder B ein Wasserstoffatom und X und Y je eine Methoxygruppe
bedeuten, und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren eine ausgezeichnete chemotherapentische,
insbesondere antimykotische Wirkung besitzen. Diese Eigenschaften machen die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen
Formel (I) als Arzneimittel, insbesondere zur Bekämpfung von Mykosen möglich.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können sowohl in Form ihrer freien Basen als auch in Form ihrer
Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, insbesondere als Hydrochloride Verwendung finden.
Beispiele derartiger anorganischer und organischer Säuren sind die Halogenwasserstoffsäuren, wie z. B. die
Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäuren, Sulfonsäuren, Mono- und Dicarbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren.
Als Beispiel organischer Säuren seien Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Citronensäure,
Salicylsäure und Sorbinsäure genannt Besonders geeignet ist zur Salzbildung die Chlorwasserstoffsäure.
Die α-substituierten Benzyl-azole der allgemeinen
Formel (I) können dadurch erhalten werden, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der
allgemeinen Formel (II)
A—C-HaI (II)
Y—C—X
B
B
in der
A, B, X und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen und Hai für Halogen, vorzugsweise Brom oder Chlor
steht,
mit Imidazol oder 1,2,4-Triazol, gegebenenfalls in
Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt.
Verwendet man z. B. Diphenyl-brommethyl-methylketon und Imidazol als Ausgangsstoffe, so kann der
Reaktionsverlauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:
Br +
ren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet
man zwischen etwa 20 und 1000C, vorzugsweise zwischen etwa 50 und 85° C.
Je Mol der Halogenverbindung (II) werden etwa 1 —2 Mol der heterocyclischen Verbindung (Imidazol,
Triazol) und beim Fehlen eines weiteren Säurebinders etwa 2—4 Mol heterocyclische Base Imidazol, Triazol
eingesetzt
Die Herstellung der «-substituierten Benzyl-azole der allgemeinen Formel (I) kann auch dadurch erfolgen, daß
man in an sich bekannter Weise ein «-Hydroxyketon der allgemeinen Formel (III)
CH,
Die Umsetzung der Halogenverbindungen (II) mit dem Imidazol bzw. 1,2,4-Triazol kann sowohl in Gegenwart
als auch in Abwesenheit von Verdünnungsmitteln ausgeführt werden. Als Verdünnungsmittel werden
vorwiegend polare, organische Lösungsmittel, beispielsweise Acetonitril, Nitromethan, Dimethylformamid und
Hexamethylphosphorsäuretriamid, verwendet.
Die erfindungsgemäße Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Überschusses, mindestens jedoch
von etwa der stöchiometrisch erforderlichen Menge eines säurebindenden Mittels durchgeführt. Als säurebindendes
Mittel eignet sich ein Überschuß des eingesetzten Imidazols bzw. Triazols. Weiterhin können
alle üblichen Säurebindungsmittel eingesetzt werden. Hierzu gehören die Erdalkali- und Alkalimetallhydroxide,
wie z. B. NaOH, KOH, Ca(OH)2, Alkalimetallalkoholate, wie z. B. Natriummethylat und Natriumäthylat,
Alkalicarbonate, vor allem Kaliumcarbonat, aber auch organische Basen, wie z. B. Triäthylamin und Chinolin.
Die Reaktionstemperaturen können in einem größe-
(III)
in der
A, B, X und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Thionylbisazol der allgemeinen Formel (IV)
OS
Azol
Azol
(IV)
worin
j5 Azol die oben angegebene Bedeutung besitzt,
umsetzt.
umsetzt.
Verwendet man z. B. 2-Phenylbenzoin und Thionylbis-imidazol
als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsverlauf dlurch das folgende Formelschema wiedergege-
ben werden:
Q1H5
CH5
/=N
'VJ
OS
OC OH
Q1H5
Q1H5
(-SO2)
Q1H5 Q1H5
OC T^
Q1H5
Q1H5
Die Umsetzung der bekannten «-Hydroxyketone (III) bo mit dem Thionyl-bis-azolen (IV) erfolgt vorzugsweise in
Gegenwart eines Verdünnungsmittels. Als Verdünnungsmittel werden vorwiegend polare, organische
Lösungsmittel, wie z. B. Acetonitril, Nitromethan und Dimethylformamid, verwendet.
b5 Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren
Bereich variiert werden, vorzugsweise arbeitet man zwischen 20—10O0C, insbesondere zwischen 50 und
85° C.
Die Ausgangsstoffe (III) und (IV) werden vorzugsweise in molaren Mengen eingesetzt
Die Isolierung der Reaktionsprodukte aus dem Reaktionsgemisch erfolgt nach üblichen Methoden. Die
Verfahrensprodukte sind feste, kristaüine Verbindungen.
Die als Ausgangsstoffe benötigten Verbindungen (II, III und IV) sind bekannt bzw. nach bekannten Methoden
erhältlich. Die Herstellung der Halogenverbindungen (II) z. B. ist in J. org. Chem. 19, (1954), 538 beschrieben.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sei an Hand der folgenden Beispiele erläutert:
Beispiel 1
Diphenyl-acetyl-imidazol-1 -yl-methan
Diphenyl-acetyl-imidazol-1 -yl-methan
Zu einer siedenden Lösung von 30 g Imidazol in 250 ml Acetonitril wird unter Rühren eine Lösung von
22 g l-Brom-l,l-diphenyl-2-propanon (J. org. Chem. 19, Seite 538, [1954]) in 100 ml Acetonitril eingetropft Nach
Kochen über Nacht wird das Acetonitril abgedampft und der Rückstand mit Wasser verrieben und in
Essigester aufgenommen Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel
eingedampft Als Rückstand bleiben 10 g der Verbindung der Formel
QH5
C—CO-CH,
/I
Q1H5 N
C,,H5
C—CO—R'
R N
Beispiel Nr. |
R | R' | Schmelzpunkt |
2 | C6H5 | C6H5 | 126 C |
3 | P-CI-C6H4 | C6H5 | 136 C |
4 | P-F-C6H4 | C6H5 | 176 C (Hydrochlorid) |
5 | m-CH,-C6H4 | C6H5 | 120 C |
Diphenyl-dimethoxymethyl-imidazol-1 -yl-methanhydrochlorid
im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit Wasser und
nimmt mit Äther auf. Die ätherische Lösung wird dreimal mit Wasser ausgeschüttelt und mit Natriumsulfat
getrocknet Dann filtriert man und leitet bis zur Sättigung trockenen Chlorwasserstoff ein. Die gelbliche
Fällung wird abgesaugt, mit Äther gewaschen und getrocknet Man erhält 21,5 g (62% der Theorie) der
Verbindung der rormel
CH3O
15
JO
vom Schmelzpunkt 98° C, nach Umlösen aus Ligroin/EssigesterlO3°C.
Analog Beispiel 1 werden erhalten:
Analog Beispiel 1 werden erhalten:
55
60 CH-C-N N-HCI
mit dem Schmelzpunkt von 200—203°C.
Das als Ausgangsprodukt eingesetzte
Das als Ausgangsprodukt eingesetzte
Diphenyl-dimethoxymethyl-carbinol
wird auf folgende Weise erhalten: Man tropft zu einer Lösung von 26,8 g (0,2 Mol) Dimethoxy-essigsäure-methylester
(vgl. Chem. Ber. 99,326) unter Rühren in 150 ml
absolutem Äther eine Lösung von 0,5 Mol Phenyl-magnesium-bromid
in Äther. Die Reaktion ist stark exotherm. Nach Eintropfen von etwa der Hälfte der
Grignard-Verbindung setzt man zur Verbesserung der Rührbarkeit 200 ml Tetrahydrofuran hinzu. Nach
Beendigung des Eintropfens wird noch 10 Minuten gekocht, dann mit Eiswasser und Ammoniumchlorid-Lösung
zersetzt. Man trennt die organische Phase ab, extrahiert die wäßrige Phase einmal mit Äther und
schüttelt die vereinigten organischen Phasen anschließend einmal mit Ammoniumchlorid-, dann zweimal mit
Kochsalzlösung aus. Nach Trocknen und Einengen des •Lösungsmittels hinterbleiben 48 g (93% der Theorie)
der Verbindung der Formel
C H, O
C H., O
CH -C-OH
50
25,8 g (0,1 Mol) Diphenyl-dimethoxy-methyl-carbinol werden in 200 ml absolutem Acetonitril gelöst und bei
Raumtemperatur mit einer frisch hergestellten Lösung von 0,13MoI Thionyl-bis-imidazol in Acetonitril versetzt.
Man läßt eine Stunde stehen und erhitzt anschließen für 15 Minuten zum Sieden. Dann engt man
als hellgelbes, viskoses öl.
Wie bereits erwähnt, können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als Arzneimittel, insbesondere
zur Bekämpfung von Mykosen, in der Human- und der Tiermedizin eingesetzt werden. Die Bereitstellung der
neuen Verbindungen stellt somit eine Bereicherung der Technik (bzw. des Arzneimittelschatzes) dar.
Die gute Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wurde in In-vitro- und in
In-vivo-Versuchen ermittelt.
Antimycetische und antimykotische Wirkungen
a) Antimycetische Wirksamkeit in vitro
a) Antimycetische Wirksamkeit in vitro
Die genannten Präparate zeigen in vitro eine gute und breite antimycetische Wirkung beispielsweise
gegenüber folgenden Pilzen:
Trichophyton-Arten,
Microsporon-Arten,
Candida albicans,
Histoplasma capsulatum,
Cryptococcus neoformans, r>
Aspergillus-Arten,
Penicillium-Arten und
Saprolegnia parasitica,
außerdem gegen Blastomyces-Arten und
Coccidioides immitis. ι ο
Die In-vitro-Prüfung erfolgt für Dermatophyten
und Fadenpilze auf Sabouraud's milieu d'epreuve in Reihenverdünnungs- und Agardiffusionstesten, für
Hefen und Sproßpilze auf Fleischwasser-Traubenzucker-Bouillon im Reihenverdünnungstest. Die
Bebrütungstemperatur lag bei 28° C, die Bebrütungsdauer betrug 24—96 Stunden bei täglicher
Beobachtung.
In Tabelle 1 sind für fünf Präparate beispielhaft die minimalen Hemmkonzentrationen in γ/πύ gegenüber
einigen genannter Pilze zusammengestellt. Die Zahlen in () geben die Anzahl der geprüften Stämme an.
Minimale Hemmkonzentrationen in y/ml Substrat bei
Beispiel Nr. Trichophyton
(10)
Microsporon Candida Cryptococcus Histo- Aspergillus
canis albicans neoformans plasma
capsulatum
(9) (15) (5) (3) (3)
Penicillium Saprolegnia parasitica
(3)
(2)
<4
<4
<4
10
4
4
10
1
1
10
10
10 | 10 |
1 | <4 |
1 | 4 |
1 | 4 |
20
4
10 20
4
10 20
Der antimycetische Wirkungstyp ist bis 2OjVmI
fungistatisch, in Konzentrationen >20y/ml partiell
fungizid mit einer Reduzierung des Inokulumj um -90% in 96 Stunden.
Überraschend ist die breite Wirksamkeit der Präparate auf human- und tierpathogene Pilze, die sich sowohl
auf Fadenpilze — Dermatophyten, Aspergillen usw. — als auch auf Hefen und Sproßpilze erstreckt, während
alle bisher handelsüblichen Antimykotika in physiologisch sinnvollen Konzentrationen entweder nur gegen
Fadenpilze oder nur gegen Hefen und Sproßpilze wirken.
b) Antimykotische Wirkungen in-vivo
1. Experimentelle Candidose der weißen Maus durch Candida albicans
20 —22 g schwere (?<? Mäuse der Mäuserasse
CFi-SPF werden durch intravenöse Injektionen von 2x10* Candida-Zellen einer 24-Stunden-Kultur von
Candida albicans infiziert Die Infektion führt bei unbehandelten Kontrolltieren durch multiple Abzessbildung
in den Nieren zur Urämie und 4—5 Tage post infectionem zum Tode. Die Überlebensraten der mit den
genannten Präparaten oral mit einer Dosierung von 100 mg Präparat/kg Körpergewicht 2 χ am Tage der
Infektion behandelten Tiere sind in der Tabelle 2 zusammengestellt
Tabelle | 2 | Anzahl der überlebenden Tiere am 6. Tag post infectionem |
Beispiel | Nr. | 18 von 20 12 von 20 |
1 2 |
||
Anzahl der überlebenden Tiere am 6. Tag post infectionem
6
3
4
Kontrollgruppe
3
4
Kontrollgruppe
14 von 20
14 von 20
16 von 20
2 von 10
Das ebenfalls antimykotisch wirksame, aus der DE-O5 19 40 388 bekannte 1 -(a-2,4- Dichlorbenzyloxy-0-2,4
dichlorphenyläthyl)-imidazol ergibt bei diesem Versucl nur eine Überlebensrate von weniger als 50%.
50
55
2. Experimentelle Quinckeanum-Trichlophytie
der weißen Maus
der weißen Maus
20—22 g schwere c?c? Mäuse der Mäusestamme!
CFt-SPF werden auf dem geschorenen Rücken mi
einer Sporen-Suspension von Trichophyton Quincke anum durch Einreiben der Sporen infiziert Nach Ablau
von 8—10 Tagen entwickelt sich bei unbehandeltei Kontrolltieren eine typische Dermatomykose mi
Scutula-Bildung.
Gibt man infizierten Mäusen, beginnend mit dem Ta{ der Infektion, täglich 2 χ 50 mg Präparat/kg Körperge
wicht oral mit der Schlundsonde bis zum 10. Tag pos infectionem, so läßt sich durch die Behandlung mit der
gemäß den Beispielen 1 und 4 erhältlichen Verbindun gen das Angehen der Infektion völlig unterdrücken, & h
0 von 20 Tieren zeigen Scutula, bei der Behandlung mi
den gemäßden übrigen Beispielen erhältlichen Präpara
ten zeigen 2—4 von 20 Tieren vereinzelt Scutula, bei der Kontrolltieren zeigen 18 von 20 multiple Scutula-Bil
dung.
3. Lokalanwendung am Modell der experimentellen Meerschweinchen-Trichophytie durch
Trichophyton mentagrophytes
Männliche Meerschweinchen der Rasse Pearl-bright- r>
white, 450—600 g schwer Fleischwasser-Traubenzucker-Bouillon
geschorenen, nicht scarifizierten Rükken mit einer Sporensuspension von Trichophyton
mentagrophytes infiziert. Bei unbehandelten Kontrolltieren entwickelt sich innerhalb 24—30 Tagen die
typische Dermatomykose mit Haarausfall, Hautrötung und blutigen Ulcerationen.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe werden 1 % ig, gelöst in Polyäthylenglycol 400, 1 χ täglich, beginnend
mit dem 4. Tag post infectionem, bis zum 15. Tag post infectionem auf die Infektionsstelle aufgetragen und
leicht verrieben.
Durch die Behandlung mit der gemäß Beispiel 1 erhältlichen Verbindung konnte das Angehen der
Infektion völlig unterdrückt werden. Die anderen Verbindungen führten zu einer leicht verlaufenden
Infektion, die ab 12. Tag post infectionem abzuheilen begann.
Eine hautreizende Wirkung der Präparate konnte nicht beobachtet werden.
c) Angaben zur Pharmakokinetik
Pharmakokinetische Versuche werden beispielhaft mit der gemäß Beispiel 1 erhältlichen Verbindung
durchgeführt.
Nach oraler Gabe von Ix 100 mg Präparat/kg
Körpergewicht an Mäuse treten Serumspitzenkonzentrationen des Präparates 3—4 Stunden nach der Gabe
auf und erreichen Konzentrationen von b—8y/ml Serum. Die Resorptionsquote bei oraler Gabe kann auf
70% der Dosis geschätzt werden. Im Urin der Tiere wird das Präparat in metabolisierter und mikrobiologisch
unwirksamer Form ausgeschieden. Die Urinausscheidung beträgt -20% der Dosis (an Metaboliten) in
24 Stunden. 70% der Dosis werden in metabolisierter Form mit den Faeces in 24 Stunden ausgeschieden. Die
Ausscheidung mit den Faeces erfolgt nach Resorption des Präparates durch die Galle.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder als solche oder aber in Kombination mit inerten,
nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren festen, halbfesten oder flüssigen Trägern zur Anwendung
gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten nichttoxischen Trägern kommen
Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, wäßrige Lösungen, Suspensionen und Emulsionen,
gegebenenfalls sterile injizierbare Lösungen, nicht wäßrige Emulsionen, Suspensionen und Lösungen,
Sirupe, Pasten, Salben, Cremes und Lotionen in Betracht Der Begriff Träger umfaßt fest und halbfeste
Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, ein gegebenenfalls steriles, wäßriges Medium sowie verschiedene nichttoxische
organische Verdünnungsmittel. Selbstverständ- to lieh können die für eine orale Verabreichung in Betracht
kommenden Formulierungen mit Süßstoff-, Farbstoff- und/oder geschmacksverbesserndem Zusatz versehen
werden. Die therapeutisch wirksame Verbindung soll vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90
Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den
obengenannten Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden in bekannter Weise hergestellt, z. B. durch Verstrecken der Wirkstoffe mit
festen, halbfesten oder flüssigen Trägerstoffen oder Lösungsmitteln, gegebenenfalls unter Verwendung von
Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel
gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel sowie Lösungsvermittler verwendet werden
können.
Als Feste, halbfeste und flüssige Trägerstoffe sowie als sonstige Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt:
Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche öle (z. B.
Erdnuß/Sesamöl), Alkohole (z. B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z. B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol)
und Wasser; feste Trägerstoffe, wie z. B. natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide),
synthetische Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B. Roh-, Milch- und
Traubenzucker); Emulgiermittel, wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z. B. Polyoxyäthylen-Fettsäure-Ester,
Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Äther, Alkylsulfonate
und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z. B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon)
und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).
Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen
auch Zusätze, wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und
Dicalciumphosphat, zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke,
Gelatine und dergleichen, enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat
und Talkum, zum Tablettieren mitverwendet werden.
Die Wirkstoffe können in Kapseln, Tabletten, Pillen, Dragees, Ampullen usw. auch in Form von Dosierungseinheiten enthalten sein, wobei jede Dosierungseinheit
so angepaßt ist, daß sie eine einzelne Dosis des aktiven Bestandteiles liefert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in den Formulierungen auch in Mischungen mit anderen
bekannten Wirkstoffen vorliegen.
Die Applikation erfolgt vorzugsweise oral, eine parenterale oder lokale Gabe ist jedoch ebenfalls
möglich.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen,
Mengen von etwa 60 mg bis 180 mg/kg Körpergewicht in mehrere Gaben verteilt (z. B. 3 χ 20 bis 3 χ 60 mg/kg
Körpergewicht) pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Trotzdem kann es gegebenenfalls
erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht
des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch auf Grund der Tierart und deren
individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem
Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt So kann es in einigen Fällen ausreichend sein,
mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte
obere Grenze überschritten werden muß. Für die Applikation in der Human- und Veterinärmedizin ist der
gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäß gelten auch die weiteren obigen Ausführungen.
Lokal kann die Applikation in Form geeigneter Zubereitungen erfolgen, die z. B. 1 % Wirkstoff enthalten.
Beispielhaft sei eine 1%-Lösung der erfindungsgemäßen Verbindungen in Polyäthylenglykol 400 genannt
Versuchsberichl (eingegangen am 13. I. 78)
Anlimykotische In-vivo-Wirksamkcit gegenüber
Mäuse-Candidose
Cl
25
CH,
N .ν Η Ν Ο.,
keine Wirkung 12
Wirkstoff
Wirkstoff | CH2 | DE-OS 19 40 388 | Bei 2 χ 100 mg/kg die oral Überleben am 6. Tag p.i. |
N | Cl ,-ch.-^Yc, |
(in %) | |
Verbindungen aus | "—N | ||
Cl | x HNO., | ||
Erlindungsgemäße Verbindungen
Cx I Il I
>—C—C—C —CH,
/ I I
>—C—C—C —CH,
/ I I
Nitrat der Verbindung (7)
Bei
2 χ 100 mg/kg die oral
überleben
am 6.Tagp.i.
überleben
am 6.Tagp.i.
(in %)
100
100
100
Toxizität
Bei vergleichbaren DL5o-Werten der erfindungsgei
> mäßen Verbindungen 7, 8 und 9 und den Verbindungen aus der DE-OS 19 40 388 sind bei mehrfacher oraler
Applikation vergleichbarer Dosen die erfindungsgemäßen Verbindungen deutlich besser verträglich, was sich
auch in den angegebenen In-vivo-Werten widerspiegelt.
Die Verbindungen 7 bis 9 wurden analog Beispiel 1 erhalten. Sie zeigen folgende Schmelzpunkte:
Verbindung 7
Verbindung 8
Verbindung 9
Verbindung 8
Verbindung 9
182° C
99° C
99° C
Claims (1)
1. In α-Stellung durch eine Carbonylgruppe oder eine Acetalgruppe substituierte Benzylazole der
allgemeinen Formel I
mit einem Thionylbisazol der allgemeinen Formel IV
Priority Applications (15)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19702037610 DE2037610A1 (de) | 1970-07-29 | 1970-07-29 | Neue alpha-substituierte Benzyl-azole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
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