DE2059949C3 - Thienyl-fettsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

Thienyl-fettsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel

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DE2059949C3 DE2059949A DE2059949A DE2059949C3 DE 2059949 C3 DE2059949 C3 DE 2059949C3 DE 2059949 A DE2059949 A DE 2059949A DE 2059949 A DE2059949 A DE 2059949A DE 2059949 C3 DE2059949 C3 DE 2059949C3
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Description

in der
R für einen 2-Thienylrest, einen Phenylrest oder
einen p-Chlorphenylrest steht,
A für eine direkte Bindung oder eine —CH2—-
Gruppe steht und
X für eine Methylestergruppe, Athylestergruppe, Nitrilgruppe oder Dimethylcarbonamidgruppe steht,
und deren Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von Thienyl-imidazolylfettsäurederivaten der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich be-
15
20 kannter Weise Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel
OH
in der R, X und A die angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel
N—Y—N I
N=/ ^=N
in der Y für die SO—- oder die CO—-Gruppe steht, umsetzt, und aus den nach diesen Verfahren erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls das Salz herstellt.
3. Arzneimittel, gekennzeicbnet durch einen Gehalt an mindestens einem Thienyl-imidazolylfettsäurederivat gemäß Anspruch I.
Die Erfindung betrifft neue Thienyl-imidazolylfettsäurederivate und deren Salze, mehrere Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel insbesondere als Antimykotika.
Gs ist bereits bekannt geworden, daß einige N-Tritylimidazole eine antimykotische Wirkung aufweisen (vgl.BE-PS72080l).AntimykotischwirkendeThienylimidazolylfettsäurederivate sind jedoch noch nicht bekannt.
Es wurde gefunden, daß die neuen Thienyl-imidazolyl-fettsäurederivate der allgemeinen Formel (I)
C—A—X
(D
in der
R für einen 2-Thienylrest, einen Phenylrest oder
einen p-Chlorphenylrest steht,
A für eine direkte Bindung oder eine —CH2—-
Gruppe und
X für eine Methylestergruppe, Äthylestergruppe, Nitrilgruppe oder Dimethylcarbonamidgruppe steht,
sowie deren Salze, starke antimykotische Eigenschaften aufweisen.
Weiterhin wurde gefunden, daß man Thienylimidazolylfettsäurederivate der allgemeinen Formel (I) erhält, wenn man in an sich bekannter Weise Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel
OH
C—A—X
40 in der R, X und A die angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel
45 Γν—υ—ν
in der Y für die SO—- oder die CO—-Gruppe steht, umsetzt, und aus den nach diesen Verfahren erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls das Salz herstellt.
Überraschenderweise zeigen die erti-ndungsgemäßen Thienylfettsäurederivate eine ausgezeichnete antimykoiische Wirksamkeit. Die erfindungsgemäßen Stoffe stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.
Verwendet man /<-Thienyl-/i-phenyl-//-hydroxy-propionsäuremethylester und Thionylbisimidazol oder Curbonylbisimidazol als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:
OH
N-SO-N
-N'
.N π—Ν
COOCH, + ''^ + SO;
oder
N—CO—r/H > 1[Jl-C-CH2-COOCH3 + (^) + CO2
^ 1 H
Als Salze der erfindungsgemäßen Thienyl-imidazolyl-fettsäurederivate seien bevorzugt solche mit physiologisch verträglichen Säuren genannt. Beispiele derartiger Säuren sind die Halogenwasserstoffsäuren, wie z. B. die Chlor- und die Bromwasserstoffsäure, insbesondere die Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäuren, mono- und bifunktionelle Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren, wie z. B. Essigsäure, Maleinsäure, Bernsieinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, Sorbinsäure, Milchsäure, 1,5-Naphthalin-disuIfosäure.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden.
Als Verdünnungsmittel beim erfindungsgemäßen Verfahren kommen alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol, Toluol, Äther, wie z. B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff und niedere Alkylnitrile, wie z.3. Acetonitril.
Die Reaktionstemperature.i können beim erfindungsgemäßen Verfahren in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa O bis etwa 120° C, vorzugsweise zwischen 20 und 1000C.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man auf 1 MoI der Hydroxyverbindung vorzugsweise etwa I Mol der Bisimidazolverbindung ein. Die Isolierung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt nach üblichen Methoden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach den üblichen Methoden in ihre Salze übergeführt werden.
Als besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung seien der Dithienyl-imidazolyl-essigsäuremethylestcr und seine Salze, insbesondere sein Hydrochloric! genannt.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe der allgemeinen Formel I sowie deren Salze weisen starke antimykotische Wirkungen auf. Sie zeigen ein breites Wirkungsspektrum beispielsweise gegen Hefen, wie z. B. Candida, Cryptococcus, Schimmelpilze, wie z. B. Aspergillus, Dermatophyten, wie z. B. Trichophyton, Microsporon und Epidermophton.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe könen in der Human- und in der Tiermedizin Verwendung finden.
Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden:
Dermatomykosen und Systemmykosen durch Trichophyton mentagrophytes und andere Trichophyton Arten, Mikrosporon Arten, Epidermophyton floccosum, Sproßpilze und biphasische Pilze sowie Schimmelpilze, insbesondere solche die durch die obengenannten Frrcgcr hervorgerufen werden.
Als Indikationsgebiete in der Tiermedizin können beispielsweise aufgeführt werden:
Alte Dermatomykosen und Systemmykosen, insbesondere solche die durch die obengenannten Erreger hervorgerufen werden.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden.
Sie können entweder als solche oder aber in Konibination mit inerten, nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren festen, halbfesten oder flüssigen Trägerstoffen zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten nichttoxischen Trägerstoffen kommen Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, wäßrige Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, nicht wäßrige Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, Sirupe, Pasten, Salben, Cremes, Lotions oder Puder in Betracht. Der Begriff Trägerstoff umfaßt feste, halbfeste und flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshüfsmittel.
Die therapeutisch wirksame Verbindung oder Verbindungen sollen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.
Als feste, halbfeste und flüssige Trägerstoffe seien beispielsweise aufgeführt:
Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche Die (z. B. Erdnuß-/Sesamöl), Alkohole (z. B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z. B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol); natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle
(z. B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B. Roh-, Milch- und Traubenzucker); Emulgiermittel, wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z. B. Polyoxyäthylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Äther, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z. B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).
Diese Stoffe können bei der Formulierung einzeln oder aber in Kombination verwendet werden.
Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulate oder Lösungen selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumeitrat und Dicalciumphosphat, Süßstoffe, Farbstoffe und/oder geschmacksverbessernde Stoffe enthalten.
Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen, die aus einer oder mehreren Verbindungen der allgemeinen Formel I und/ oder deren Salze bestehen oder wenigstens eine der Verbindungen der allgemeinen Formel I und/oder deren Salze enthalten, wobei der Wirkstoff in Form von Dosierungscinhciten vorliegt.
Dies bedeutet, daß die Zubereitung in Form einzelner Teile vorliegt, von denen jeder eine Dosierungseinheit oder 2, 3 oder 4 Dosierungseinheiten oder xk, Va oder '/* e>ner Dosierungseinheit enthält. Falls es für die Applikation zweckmäßig sein sollte, können die Zubereitungen auch aus anderen Vieirachen oder Bruchteilen einer Dosierungseinheit bestehen oder andere Vielfache oder Bruchteile einer Dosierungseinheit enthalten.
Die neuen Verbindungen können in den Formuliemngen auch in Mischung mit anderen bekannten Wirkstoffen vorliegen.
Die neuen Wirkstoffe können in üblicher Weise angewandt werden.
Die Applikation erfolgi vorzugsweise oral oder lokal, eine parenterale Gabe ist jedoch ebenfalls möglich.
Zm allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 50 bis 150, vorzugsweise 75 bis 100 mg/kg Körpergewicht 2mal je 24 Stunden zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Gegebenenfalls kann es jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und vom Körpergewicht des zu behandelnden Objektes, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Formulierung und der Applikation des Arzneimittels, sowie dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt.
So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obeve Grenze überschritten werden muß. Für die Applikation in der Human- und Veterinärmedizin ist
der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen.
Lokal kann die Applikation in Form von Zubereitungen erfolgen, die z. B. I % Wirkstoff enthalten. Beispielhaft sei eine 1%-Lösung der erfindungsgemäßen Verbindungen in Polyäthylenglykol 400
ίο genannt.
Die starke antimykotische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und ihrer Salze ist aus den folgenden in vitro- und in vivo-Versuchen ersichtlich.
IS
a) in vitro-Versuche
In der Tabelle I sind die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) einiger für die Verbindungen der allgemeinen Formel I charakteristischer Stoffe gegenüber verschiedenen Pilzspezies zusammengestellt. Die MHK-Bestimmung erfolgte un Reihenverdünnungstest. Als Nährmedium dienten:
1. für Dermatophyten und Schimmelpilze Sabouraud's milieu d'epreuve,
2. für Sproßpilze und biphasische Pilze Fleischwasser-Traubenzucker-Bouillon.
Es wurde 48 bis 96 Stunden bebrütet und das Wachstum täglich abgelesen. Die Bebrütungstemperatur betrug 28° C.
25
Tabelle I MHK in !■/ml Nährmcdium 4 Mikro-
sporon
felineum 		Asper-
gillus
nigcr 		Peni·
cillium
comunc
Ver-
Kin 		Tricho- Candida
phyton albicans
menla-
grophytes 		40 I 4 4
DIn-
dung
des
Bei
spiels 		ί 4 "0 100 100
I 40 4 4 4 40
2 4 40 10 4 40
3 4 40 40 100
4 40
5
Nach diesen Ergebnissen zeigen die Präparate eine gute Wirksamkeit sowohl gegenüber Dermatophyten als auch Sproßpilzen und Schimmelpilzen. Der Wirkungstyp der Präparate ist — nach Warburg-Proliferationsversuchen — primär fungistatisch.
b/ antimykotische Wirkung im Tierexperiment
Die antimykotische Wirkung der Präparate sei beispielhaft an der Verbindung des Beispiels I dargestellt:
I. Experimentelle Candidose weißer Mäuse
Weiße Mäuse, Stamm CF1-SPF, Pellet-Futter und Wasser ad libitum, wurden mit I—2 ■ 106 Zellen von Candida albicans intravenös in die Schwanzvene infiziert. Unbehandelte Tiere sterben 3 bis 6 Tage post infektionem an der Infektion. Gibt man, beginnend mit dem Tag der Infektion bis zum 5.Tag post infektionem die Verbindung des Beispiels 1 in Dosen von 50mg/kc Körpergewicht bis 125 mg/kg Körpergewicht 2mal täglich per os mit der Schlundsoncie, so überleben am 6. fag post infeklionem von den 20 behandelten Tieren 15 bis 18 Tiere, von denen 20 unbehandelten Kontrolltieren überleben denselben Zeitraum lediglich 2 bis 3 Tiere.
2. Experimentelle Meerschweinchen-Trichophytie durch Trichophyton mentagrophytes
Weiße Meerschweinchen der Rasse Pearl-bright w'iite von 500 bis 600 g Gewicht, Pellet-Futter, Runkelrüben, Heu und Wasser ad libitum, werden auf dem geschorenen, nicht skarifizierten Rücken mit einer Sporensuspension von Trichophyton mentagrophytes infiziert. Bei unbehandelten Kontrolltieren entwickelt sich innerhalb von 20 bis 25 Tagen post infektionem eine typische Dermatomykose mit entzündlichen Hautveränderungen und Haarausfall,
Appliziert man die Verbindungen der Beispiele I bis 5 in l%igen Lösungen in Polyäthylenglykol 400 I mal täglich, beginnend mit dem 3. Tag post infektionem bis zum 14. Tag post infektionem lokal durch leichtes Einreiben von 0,5 ml Präparatlösung an der Infektionsstelle, so kann das Angehen der Infektion völlig unterdrückt werden.
7 8
Heide Versuche /eigen, dali die genannten Prä- wie /B. Staphylokokken und gegen gramnegative
parate in vivo eine sowohl gegen SproHpil/e als auch Bakterien, wie /. B. Lseheriehia eoli.
ücgen Dermatophvten gerichtete stark therapeutische , , ... . , , ,, , . ,
Aktivität besitzen' l Vergleich mit bekannten Verbindungen
Neben der anlimv kotischen Wirkung besii/en die ί Den aus der I)L-OS IO 40 3KS bekannten Verbinerlin du ngsgemä Kc η Verbindungen auch eine Wirkung düngen sowie dem bc kannten A nt im ν koticum Griseogegen pathogcne Protozoen, wie z. B I rv panosomen. fiilvin sind die eiTmdungsgcmäl.len Verbindungen Triehomonaden. l.ntamoebia histoluica. Malariaer- gegenüber den experimentellen Mäuse - Candidose reger sow ie eine Wirkung gegen gram positive Kokken. überlegen, wie labeile 2 zeigt.
Tabelle 2
.AnI im ν k ol ι sehe in-v ι ν o-Wirksamkeit gegenüber Miiuse-( 'and id öse
VV iikM.'ll IK-I 2 ■ Hai HiL' ki- du-
nr.il iihL-rk-hi.n um h 1 ;ii! ρ i
im ".ιι
ViThiniliimvn ;ins I)I-OS 19 40 3SX
(I (I
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CH,
N vll NO,
N
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«ι πι ο cn, · -, ei 25
(II.
N ν HNO,
N
(I Cl
(I (Il O ( II, keim· Wirkung
(IL. n
Griseofulvin keine Wirkung
L.rlindungsgemäße Verbindungen der 75 bis 90
Beispiele 1 bis 5
Die Herstellung tier erfindungsgemäßcn Stoffe sei -,-> chlorid in 100 ml Acetonitril, tropft man unter Rühren anhand der foiaenden Beispiele erläutert. eine Lösung von i2.7g (0.05 Mol) 2.2'-Thenylsäure-
methvlester (2) (Tctrahvdron Letters, 49, 4313 [ 19691]
Beispiel 1 in 50 ml Acetonitril. F.s wird 3 Tage bei Zimmer
temperatur gerührt, dann ! Stunde zum Sieden er-
COOCH5 »o hitzt Dann wird das Lösungsmittel vorsichtig im
Vacuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit 100 ml
C ^ Wasser und 100 ml Äther versetzt und noch 3malnach-
geäthert. Die organische Phase wird dann 4mal mit je
N 50 ml Wasser ausgeschültelt. getrocknet, mit Kohle
_ v. dl gekocht und nach dem Filtrieren eingeengt. Beim
Erkalten kristallisieren 6.5 g Dithienyl-imidazolyl-
Zueiner Lösung vonO.05 MolThion\l-bis-imidazol. essigsäure-methylester vom Schmelzpunkt 117 C hersestell; aus J6..· ΐ Imidazol und 5.95 g Thionvl- aus.
Beispiel 2
CN
ι
ι
CII,
HCI
■Ν
IL . Ν
Zu einer Suspension von 41.1J μ Imidazol in 400 ml Acetonitril tropft man bei 0 bis 5 C IS.3g Thionylchlorid. Nach ' ',-stündigem Nachrühren wird Iniidazolhydrochlorid abgesaugt. Zu dem l'iltrat tropft man i 7.7 g (0.077 Moll ,;-Thienvl-/>'-phen\l-,;-oxvpropioiisäure-nitril in 100 ml Acetonitril.
Eis wird über Nacht gerührt, wobei Dunkelfärbung eintritt und Schwefeldioxid entweicht. Das Acetonitril wird im Vacuum abdestilliert. der Rückstand wird mit 250ml Wasser und 25OmI Äther versetzt. Es wird noch 2mal nachgeäthert. die ätherische Schicht wird 2mal mit je 100 ml Wasser gewaschen und getrocknet.
Aus der ätherischen Lösung wird mit ätherischer Salzsäure ein schmieriger Niederschlag gefällt. Nach zweimaligem Digerieren mit Äther wird der Rückstand mit Aceton aufgekocht, wobei Kristallisation eintritt. Nach dem Absaugen erhält man das ,.'- T hicnνI-,■'-pheny l-ii-iniiilazolyl-propionitrilhvilrochloriil vom
ils Aiisgangsmalerial verwendete Ihienvly propionitril war nach Medizin u. Chemie 214 (ll)63| aus Pheiiy l-thieny !keton lOrg. ι 2.62) und Acetonitril in Gegenwart von NairuTmamid hergestellt worden. Es hat einen Schmelzpunkt von iS2 C.
Beispiel 3
CN
CH,
spiel 2 beschrieben aus /i-Chlorphenvltliienvl-keton (niiL-li (>ijj S\nth. 12/62 [Schmp. 1M C]) in Gegen-WiHl von Nalriumamid in Acetonitril als Ul erhalten w or ilen.
Beispiel 4
CII, COOC2II,
11 N
Zu einer Suspension \on 54.4 g Imidazol in 400 ml Acetonitril tropft man bei 0 bis 5 C 23.S g (0.2 Mo!) thionylchlorid. Nach '',-siündigem Naclirühren wird das Imidazol-hydrochlorid abgesaugt. Zu dem Eiliral tropft man 47g ,;-Thieinl-/;-phenyl-/;-ox\-propionsaure-ällnlester in 200ml Acetonitril. Ls wird 5 lage bei Zimmertemperatur gerührt, wobei Diiiikellärruing und S( ^-Entwicklung eintreten. Das Gemisch wird mit 25OmI Äther und 250 ml Wasser versetzt. Die wäHrige Phase wird noch 2mal nachgeäthert und dann tue organische Phase noch 3mal mit je KK) ml Wasser ausgeschüttelt. Aus tier ätherischen Lösung wird mit ätherischer Salzsäure ein schmieriger Niederschlag gefällt. Der schmierige Hydrochlorid wird mit Sodalösuiig und Methylenchlorid geschüttelt, die erhaltene Käse getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum ahdestilliert. Man erhält so den ,J-Ihienylii'-phenyl-^'-imida/oIyl-propionsäure-i'itliyle.ster als öl l;i 1.5SS|.
Den als Aiisgangsmalerial verwendeten Thienylphenyloxy-propionsäiire-äthylester erhält man nach R e fο r m a I z.k y aus Phenylthieiivl(2)-keton und Hrom-essigsäiire-äthylester vom E. 5l) C.
Beispiel 5
CII, CON(CH1),
N
-N
Zu einer Suspension von 44» g 10.66 Mol) Imidazol in 300 ml Acetonitril tropft man bei 0 bis 5 C P>.6g 10.165 Mol) Thionylchlorid. Es wird eine halbe Stunde nachgerührt. Das Imidazol-hydrochlorid wird abgesaugt. In das Filtrat wird eine Lösung von 43g ,.-T~hienyl-,;-p-chlorphenvl-,;-o\y propionitril in 250 ml Acetonitril getropft. Das Gemisch wird 3 Tage bei Zimmertemperatur gerührt, wobei Schwefeldioxid entweicht. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 250 ml Wasser und 250 ml Äther versetzt. Die wäßrige Lösung wird noch zweimal ausgeäthert und diese dann 4mal mit Wasser ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen der Atherlösung wird mit ätherischer Salzsäure gefällt. Die schmierige Fällung wird 2mal mit absolutem Äther digeriert und dann mit Essigester aufgekocht, wobei Kristallisation eintritt. Nach dem Absaugen und Waschen der Kristalle erhält man das ,/-Thienvl-,·' - ρ - chlorpheny! - .·; - imidazo!ν! - propionitri! - hydrochloric! vom Schmelzpunkt 163 C
Das als Ausgangsmateria! verwendete Thienylp-chlorpheny i-oxypropionitril war analog wie im Bei-
Zu einer Losung von 0.079 Mol Thionvl-bis-imidazol in 175 ml Acetonitril tropft man 24.2 g /i-Thienvl-,;-p-chlorphenyl-/;-o\y-propionsäure-dimc;hylamid in 200 ml Acetonitril. Es wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt, dann eine halbe Stund: unter R'.icklluß gekocht. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 2(K) ml Wasser und 250 ml Äther gerührt. Die VVasserphase wird noch 2ma! nachgeäthert und die organische Phase noch 4mal mit je 100 ml Wasser ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand kristallisiert auf Zusatz von Äther und Petroläther. Nach dem Absaugen wird das Produkt nochmals aus Aceton und Kohle umkristallisiert. Man erhält so das /»'-Thienylp-,;-chlorphenyI-/)-imidazo!yi-propionsäure-dimethylamid vom Schmelzpunkt 161 C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete /i'-Thienyl-,,-p-chlor-phenyl-^-oxy-propionsäure-dimethvlamid war nach Medizin und Chemie VII. !c>7 2!4(106?) aus Thienyl-p-ehlorpliein !keton und Dimethylacetamid in Gegenwart von Natriumamiil als öl erhalten worden.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    I. Thienyl - imidazolyl - fettsüurederivate der allgemeinen Formel I
    "» A V
    (D
    10
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1475271A (en) * 1975-04-30 1977-06-01 Pfizer Ltd 1-aryl-2-1-imidazolyl-alkyl ethers and thioethers and their use as antifungal agents
JPS59156411U (ja) * 1983-04-06 1984-10-20 皆川　巧 トラクタ用作業機連結装置の延長杆連結装置
DE3622791A1 (de) * 1986-07-07 1988-01-21 Heumann Pharma Gmbh & Co Neue 1,4-piperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und diese verbindungen enthaltendes arzneimittel
US5710173A (en) * 1995-06-07 1998-01-20 Sugen, Inc. Thienyl compounds for inhibition of cell proliferative disorders
US6545163B1 (en) * 1995-10-02 2003-04-08 Napp Technologies Process to prepare 1-aryl-2-(1-imidazolyl) alkyl ethers and thioethers
WO1997036886A1 (en) * 1996-04-03 1997-10-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase

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