AT337709B

AT337709B - Verfahren zur herstellung von neuen 1-phthalazonderivaten

Info

Publication number: AT337709B
Application number: AT471176A
Authority: AT
Inventors: Michiro Inoue; Masayuki Ishikawa; Takashi Tsuchiya; Takio Shimamoto
Original assignee: Michiro Inoue; Masayuki Ishikawa; Takashi Tsuchiya; Takio Shimamoto
Priority date: 1973-10-31
Filing date: 1976-06-28
Publication date: 1977-07-11
Also published as: ATA471176A

Description


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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, pharmazeutisch wertvollen 1-Phthalazonderivaten. 



   Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen l-Phthalazonderivaten der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 in welcher   R1   Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt ; R2 und   Rs   jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten ; R4 für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht ; wobei R4 zusammen mit   Rg   gegebenenfalls eine Methylen- oder methyl- oder äthylsubstituierte Methylengruppe bildet. 



   Das Verfahren zur Herstellung der neuen   l-Phthalazonderivate   der allgemeinen Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
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 in welcher   R2'Rs   und R4 die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel   NHNHR, (m)    in welcher   R1   die obige Bedeutung hat, umsetzt. 



   In der belgischen   Patentschrift Nr. 787. 138 ist geoffenbart, dass 4-Hydroxymethyl-l-phthalazon phar-   mazeutische Wirkungen auf die Behandlung von Blutungen, Thrombose und Atherosklerose hat. In der belgischen Patentschrift Nr.   787. f39   ist dann festgestellt, dass   Alkoxycarbonyl-4-hydroxymethy1-1-phthalazon-   derivate auf denselben Anwendungsgebieten wirksamer sind als die in der älteren Patentschrift geoffenbarte Verbindung. Weitere Erforschungen des Stoffwechsels bei Tieren und klinische Untersuchungen von 7-Alk-   oxycarbonyl-4-hydroxymethyl-l-phthalazon   ergaben, dass die Verbindung bei Verabreichung an Tiere und Menschen zu einer entsprechenden 7-Carboxyverbindung metabolisiert wird.

   Die metabolische Hydrolyse führt zur biologischen Inaktivierung der Alkoxycarbonylverbindung mit dem Ergebnis, dass die Zeitdauer der biologischen Wirksamkeit der Verbindung relativ kurz ist. 



   Es wurde nun gefunden, dass die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen gegen metabolische Zer-   setzung beständig ist   und im Vergleich zu bekannten Verbindungen   längere biologische Wirksamkeit besitzen.   



  Bei der Untersuchung von durch Cholesterinfütterung hervorgerufener experimenteller Atherosklerose wurde gefunden, dass die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen Atherosklerose sehr wirksam verhüten und Cholesterinablagerungen an den Arterienwänden verhindern ; ihre Wirksamkeit ist etwa drei-bis fünfmal   grösser als   die der bekannten Verbindungen. Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen verhindern auch die Zunahme der durch Cholesterin oder Adrenalin hervorgerufenen Koagulierbarkeit und Thrombogenizität des Blutes. Diese Wirksamkeit ist ebenfalls etwa   fünf- bis   zehnmal grösser als die der bekannten Verbindungen.

   Das heisst, die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen verhindern wirksamer sowohl die Verkürzung der Gerinnungszeit des Blutes als auch die durch Adenosindiphosphat hervorgerufene   Plättchen-   aggregation beim Menschen. 
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   Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind daher für die Behandlung hypertonischer, atheroslderotischer und thrombotischer Erkrankungen brauchbar. Sie sind auch wirksam für die Behandlung von 
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 infolgeHormonstörungen und Herzversagen. 



  Die Herstellung einiger Ausgangsmaterialien für die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen wird im folgenden beschrieben. Die unten angeführten arabischen Ziffern entsprechen den Ziffern, mit denen die
Verbindungen im folgenden Reaktionsschema gekennzeichnet sind. 



   Das Diels-Adler-Addukt von   Äthylisodehydroacetat   und   Dimethylacetylendicarboxylat     (1)   (vgl. Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd. 70   [1937],   S. 1354) wird mit einem geringen Überschuss an Ka-   liumhydroxyd zur Monosäure (2) teilweise   hydrolysiert. Deren Behandlung mit Thionylchlorid und die darauf- folgende Behandlung des entstehenden Säurechlorids mit Diazomethan ergibt das Diazoketon (3). Dessen Be- handlung mit verdünnter Schwefelsäure führt zum Isochroman-1, 4-dion (4). 
 EMI2.2 
 



   Bei einer Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (n) mit einer äquimolaren Menge oder einem Überschuss eines Hydrazinderivats der allgemeinen Formel   (in),   vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, umgesetzt. Wasser und Äthanol sind vorteilhafterweise als   Lösungs- oder Verdünnungsmittel   vorhanden. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 30 und 1000C ausgeführt. 



   Bei dem erfindungsgemässen Verfahren können die Produkte leicht auf herkömmliche Weise abgetrennt und gereinigt werden, wie in den folgenden Beispielen ausgeführt wird. 



   Die   erfindungsgemäss herstellbaren   Verbindungen können allein oder in pharmazeutischen Zusammensetzungen, z. B. Pulvern, Tabletten, Granulaten, Kapseln, Pastillen, Suspensionen oder andern für die 
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 abreichung geeigneten Formen verabreicht werden. Die wirksame Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann frei entsprechend einer beabsichtigten Dosis gewählt werden, sie beträgt aber meist 0, 1 bis 80%, bezogen auf die Gesamtmenge von Träger oder Verdünnungsmittel und Verbindung der allgemeinen Formel (I). Kurz gesagt, kann jede gewünschte, für die Verabreichung in Dosen von 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag erforderliche Konzentration gewählt werden. 



   Der Träger bzw. das Verdünnungsmittel kann eine pharmazeutisch zulässige Flüssigkeit oder ein Feststoff sein, und der   Begriff "Träger" wird   hier auch verwendet, um Adjuvantien zu bezeichnen. Beispiele für flüssige Träger sind destilliertes Wasser für die Injektion, isotonische Natriumchloridlösung, Ringer's Lösung, Locke's Lösung, Polyäthylenglykol, Äthylalkohol, Propylenglykol, Glycerol und Pflanzenöl. Feste Träger sind z. B. Natriumchlorid, Glucose, Lactose, Stärke, Saccharose, Cetylalkohol, Kakaobutter und Spermazet. 



   Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken. 



    Beispiel 1 : Herstellung von 6, 8-Dimethyl-7-äthoxycarbonyl-isochroman-1, 4-dion   
3,   5-Dimethyl-4,     6-diäthoxycarbonylbenzoesäure   wird mit Thionylchlorid unter leichtem   Rückfluss   gehalten, überschüssiges Thionylchlorid wird abdestilliert.

   Der erhaltene Rückstand wird mit einer ätherischen   Lösungvon Diazomethan im   Überschuss behandelt, und man erhält 3,   5-Dlmethyl-4, 6-diäthoxyoarbonyl- -dl-   

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Eine Lösung, bestehend aus 2 g des obigen Isochromanderivats, 4 cm3   80%igem Hydrazinhydrat   und
50 cm3 Äthanol wird 2   h unter Rückfluss gehalten,   Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft, mit Wasser verdünnt und mit verdünnter Salzsäure leicht angesäuert. Der entstehende Niederschlag wird filtriert und aus Äthanol/Wasser umkristallisiert. Man erhält 1, 2 g 6, 8-Dimethyl-7-äthoxycarbonyl-4-hy-   droxymethyl-1-phthalazon,   Fp.   171 bis 172oC,   dessen Spektren unten angeführt sind. 
 EMI3.2 
 
<tb> 
<tb> 



  UV-Spektrum: <SEP> (AtOH) <SEP> m ; <SEP> 218 <SEP> (#= <SEP> 57000), <SEP> 259 <SEP> (e <SEP> = <SEP> 15000),
<tb> 292 <SEP> (e <SEP> = <SEP> 11800), <SEP> 307 <SEP> (e <SEP> = <SEP> 9600), <SEP> 321 <SEP> (e <SEP> = <SEP> 7400)
<tb> IR-Spektrum <SEP> : <SEP> (KBr) <SEP> cm-1 <SEP> ; <SEP> 3400 <SEP> (breit), <SEP> 2920,1730, <SEP> 1650,1600, <SEP> 1450,
<tb> 1280,1250, <SEP> 1150,1120, <SEP> 1030 <SEP> (breit), <SEP> 900
<tb> KMR-Spektrum <SEP> : <SEP> (gemessen <SEP> in <SEP> Dimethylsulfoxyd-d6) <SEP> ; <SEP> 
<tb> 1, <SEP> 25 <SEP> (T. <SEP> 3H), <SEP> 2, <SEP> 4 <SEP> (S. <SEP> 3H), <SEP> 2, <SEP> 69 <SEP> (S. <SEP> 3H) <SEP> 
<tb> 4, <SEP> 25 <SEP> (Q. <SEP> 2H), <SEP> 4,7 <SEP> (D. <SEP> 2H), <SEP> 5, <SEP> 2 <SEP> (T. <SEP> 1H), <SEP> 
<tb> 7, <SEP> 55 <SEP> (S. <SEP> 1H) <SEP> 
<tb> Analyse <SEP> : <SEP> für <SEP> C14H16O4N2:
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Ber. <SEP> :

   <SEP> 60, <SEP> 86 <SEP> 5, <SEP> 84 <SEP> 10, <SEP> 14 <SEP> 
<tb> Gef. <SEP> : <SEP> 60, <SEP> 78 <SEP> 5, <SEP> 80 <SEP> 10, <SEP> 34. <SEP> 
<tb> 
 
 EMI3.3 
 
2 :thylhydrazin und 25   crase   Äthanol wird 2   h unter Rückfluss gehalten.   Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft, mit Wasser verdünnt und mit verdünnter Salzsäure schwach angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert und aus Aceton/Äther umkristallisiert. Man erhält 720 mg 7-Äthoxycarbonyl-4hydroxymethyl-2, 6, 8-trimethyl-1-phthalazon, Fp.   142 bis 144oC.

Claims

PATENTANSPRUCH : EMI3.4 EMI3.5 EMI3.6 ; ruzäthylsubstituierte Methylengruppe bildet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI3.7 <Desc/Clms Page number 4> in welcher R2, R3 und R4 die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel NH2NHR1 (III) in welcher R1 die obige Bedeutung hat, umsetzt.