CH624383A5 - - Google Patents

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CH624383A5
CH624383A5 CH1480376A CH1480376A CH624383A5 CH 624383 A5 CH624383 A5 CH 624383A5 CH 1480376 A CH1480376 A CH 1480376A CH 1480376 A CH1480376 A CH 1480376A CH 624383 A5 CH624383 A5 CH 624383A5
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acid
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fibrin
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Clifford Ronald Hughes
Stephen John Jackson
John Preston
Peter Leslie Walton
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Ici Ltd
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Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer 4-(Aminoacetyl)phenoxyessigsäurederivate, welche die Bildung von unlöslichem Fibrin aus Fibrin zu hemmen vermögen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen entsprechen der Formel:
worin R für OH oder OCH3 steht; dazu gehören auch ihre pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze und, für die Hydroxyverbindung, ihre pharmazeutisch zulässigen Salze mit Basen.
Erfindungsgemäss werden sie dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel:
worin X ein Nitro- oder Azidoradikal bedeutet und R obige Bedeutung hat, reduziert und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls mit einer pharmazeutisch zulässigen Säure bzw. io für die Hydroxyverbindung, mit einer pharmazeutisch zulässigen Base umsetzt.
Unter den nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Verbindungen der Formel I ist der 4-(Amino-acetyI)phenoxyessigsäuremethylester oder ein pharmazeutisch 15 zulässiges Säureadditionssalz desselben bevorzugt.
Ein besonders geeignetes pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz ist beispielsweise ein Hydrohalogenid, wie z.B. ein Hydrochlorid oder Hydrobromid, ein Sulfat, Phosphat oder 2-Hydroxyäthylsulfonat oder ein Salz mit einer Carbon-20 säure, wie z.B. ein Citrat, Lactat oder Acetat.
Ein besonders geeignetes Salz mit einer Base ist beispielsweise ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalz, wie z.B. ein Natrium-, Kalium- oder Calciumsalz, ein Aluminiumsalz oder ein Salz einer organischen Base, die ein pharmazeutisch zu-25 lässiges Kation liefert, wie z.B. Triäthanolamin.
Die Reduktion kann zweckmässig beispielsweise direkt mit Wasserstoff unter Verwendung eines Palladium- oder Platin-auf-Holzkohle-Katalysators in einem Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, wie z.B. Wasser, oder einem C,_3-30 Alkohol, wie z.B. Äthanol, oder in einem Gemisch davon ausgeführt werden. Die Reduktion wird ausserdem zweckmässig in Gegenwart einer Säure, wie z.B. einer anorganischen Säure, beispielsweise Salz- oder Schwefelsäure, oder einer organischen Säure, beispielsweise Citronen-, Milch- oder 35 Essigsäure, ausgeführt. In diesem Fall kann ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel I, worin R1 für Wasserstoff steht, nach der Reduktion isoliert werden. Die Reduktion kann beispielsweise bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck ausgeführt werden und wird so lange fort-40 geführt, bis die Aufnahme von Wasserstoff anzeigt, dass eine Reduktion der a-Carbonylgruppe beginnt.
Alternativ kann die Reduktion zweckmässig beispielsweise unter Verwendung eines reduzierenden Metalls, wie z.B. Zink oder Eisen, vorzugsweise in pulverisierter Form, in 45 einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol oder Methanol, in Gegenwart einer Säure, wie z.B. Salz- . oder Essigsäure, ausgeführt werden. Die Reaktion ist normalerweise exotherm und wird zweckmässig bei 25 bis 60°C ausgeführt. Das Produkt der Formel I kann zweckmässig aus so dem Reaktionsgemisch als der Zink- oder Eisenkomplex seines Säureadditionssalzes mit der bei der Reduktion verwendeten Säure isoliert werden.
Wenn eine Verbindung der Formel II, worin X für ein Azidoradikal steht, reduziert werden soll, dann kann ausser-55 dem die Reduktion zweckmässig indirekt in zwei Stufen ausgeführt werden, und zwar durch Reaktion mit Triphenyl-phosphin, wobei ein Phosphazozwischenprodukt der Formel:
65 entsteht, und anschliessende Säurehydrolyse des Phosphazo-zwischenproduktes III. Jede dieser beiden Stufen kann in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, und bei einer Temperatur von 20-60°C ausgeführt werden. Zweck-
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massig werden die zwei Reaktionen im gleichen Reaktions-gefäss ausgeführt.
Die Ausgangsmaterialien sind alle unter Verwendung allgemein bekannter Verfahren zur Synthese von analogen Verbindungen erhältlich, beispielsweise wie im experimentellen Teil veranschaulicht wird. So können die Ausgangsmaterialien der Formel II leicht aus den Verbindungen'der Formel IV erhalten werden:
OCHoCO-R
worin Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, indem man eine Verbindung der Formel IV mit Natriumazid (zur Herstellung einer Verbindung II, worin X für ein Azidoradikal steht) oder einem Metallnitrit, wie z.B. Silbernitrit (zur Herstellung einer Verbindung II, worin X für ein Nitroradi-kal steht) umsetzt.
Die Ausgangsmaterialien der Formel IV können ihrerseits aus einer aromatischen Verbindung der Formel:
durch eine Friedel-Crafts-Reaktion unter Verwendung eines Halogenacylhalogenids, wie z.B. Chloroacetylchlorid, oder eines Acylhalogenids und anschliessende direkte Halogenie-rung erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel I können in die oben definierten pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze dadurch übergeführt werden, dass man eine Umsetzung mit einer geeigneten Säure vornimmt, wobei man sich herkömmlicher Massnahmen bedient, die mit den anderen Substituen-ten verträglich sind. In ähnlicher Weise können Verbindungen der Formel I, worin R für ein Hydroxylradikal steht, in pharmazeutisch zulässige Salze mit Basen gemäss obiger Definition übergeführt werden, indem man eine Umsetzung mit einer geeigneten Base unter Verwendung herkömmlicher Massnahmen, die mit den restlichen Substituenten verträglich sind, durchführt.
Wie bereits festgestellt, vermögen die Verbindungen der Formel I die Bildung von unlöslichem Fibrin aus Fibrin zu hemmen. Die Thrombusbildung oder die Koagulation im Blutplasma ist ein komplexer Prozess, jedoch bestehen die letzten Stufen dieses Prozesses darin, dass Fibrineinheiten sich miteinander verknüpfen, wobei unter dem katalytischen Einfluss des Enzyms Fibrinoligase (Faktor XIII a) ein vollständig ligatierter Thrombus entsteht. Solange der Thrombus noch aus einzelnen Fibrineinheiten besteht, kann er leicht und reversibel durch eine l%ige (G/V) wässrige Monochloressig-säure dispergiert werden, wenn er aber einmal vollständig ligatiert ist, dann ist der Thrombus in dieser Monochloressig-säurelösung unlöslich.
Die Hemmwirkung der Verbindungen der Formel I gegenüber der Bildung von unlöslichem Fibrin kann in vitro dadurch demonstriert werden, dass man den Einfluss einer Testverbindung auf die Löslichkeit von Fibrinklumpen in einer l%igen (G/V) wässrigen Monochloressigsäurelösung misst. Die Fibrinklumpen werden dadurch erhalten, dass man Rin-derthrombin zu einer wässrigen gepufferten Lösung eines radioaktiv markierten (125J) menschlichen Fibrinogens zugibt, welches physiologisch wirksame Mengen des Enzyms Fibrinoligase enthält. Bei diesem Test zeigen die Verbindungen eine erhöhte Löslichkeit der Fibrinklumpen bei einer Konzentration von 200 ppm oder weniger.
Die Hemmwirkung der Verbindungen I auf die Bildung von unlöslichem Fibrin ist auch bei anderen physiologischen Prozessen wichtig, bei denen eine Abscheidung von ligatier-tem Fibrin auftritt, da die Unterdrückung eines solchen Prozesses zur Erzielung eines therapeutischen Effektes verwendet werden kann. So sind die Verbindungen dazu in der Lage, beispielsweise bei solchen Tumoren, die ein Fibrinnetzwerk für die Aufrechterhaltung, Invasion anderer Gewebe, Ausbreitung oder Bildung von Metastasen erfordern, den Krank-heitsprozess zu beschränken, wenn sie alleine oder gemeinsam mit cytotoxischen Mitteln, Antimetaboliten oder Immunpo-tentiatoren verwendet werden. Diese Wirkung der a-Amino-ketonderivate wird dadurch gezeigt, dass sie die Ausbreitung und das Wachstum von chemisch induzierten oder transplan-tierten Tumoren bei immunologisch erschöpften oder normalen Nagetieren beschränken oder die Bildung oder die Entstehung einer Tumorembolie oder von Metastasen in der Ohrkammer von Kaninchen beschränken, die mit einem transplantierbaren metastasierenden Tumor behandelt worden sind, wenn diese Verbindungen alleine oder zusammen mit anderen Mitteln mit Antitumoreigenschaften verabreicht werden.
Die Hemmung der Bildung von unlöslichem Fibrin, welche die Verbindungen I bewirken, wurde auch dadurch demonstriert, dass eine Testverbindung einem Kaninchen verabreicht wurde und hierauf die Löslichkeit in 1 %iger (G/V) wässriger Monochloressigsäurelösung der Fibrinklumpen gemessen wurde, die durch Rekalzifizierung von Proben des Blutplasmas des Kaninchens gebildet wurden, wobei die Proben in Intervallen nach Verabreichung der Testverbindung entnommen wurden. Bei diesem Test erhöhten die Verbindungen die Löslichkeit der gebildeten Fibrinklumpen, wenn sie in einer Dosis von 100 mg/kg oder weniger verabreicht wurden. Insbesondere zeigt der 4-(Aminoacetyl)phenoxyessig-säure-methylester bei oraler Verabreichung eine Aktivität; die 24 Stunden nach der Verabreichung entnommen Plasmaproben erzeugen Fibrinklumpen, die in 1 %iger (G/V) wässriger Monochloressigsäurelösung löslich sind.
Die Verbindungen der Formel I vermögen somit, die Bildung eines voll ligatierten Fibrinklumpens zu hemmen. Diese Eigenschaft ist in der Physiologie der Thrombusbildung in vivo wichtig, weil dies bedeutet, dass ein in Gegenwart einer Verbindung der Formel I gebildeter Thrombus leichter durch die natürlich im Blut vorkommende Protease aufgelöst wird, weshalb diese a-Aminoketonderivate sich zur Hemmung der Bildung von Thromben und auch zur Herabsetzung der Beständigkeit von Thromben, die im Blut von Warmblütern gebildet worden sind, eignen.
Die Verbindungen der Formel I können, wenn sie zur Hemmung der Bildung von unlöslichem Fibrin aus Fibrin an Warmblüter verabreicht werden, durch intravenöse Injektion oder Infusion in täglichen Dosen von 2,5 mg/kg bis 25 mg/ kg in Intervallen verabreicht werden. Alternativ können die Verbindungen oral verabreicht werden, in welchem Fall eine tägliche Dosis von 5 mg/kg bis 50 mg/kg geeignet ist. Beim Menschen entsprechen diese Mengen einer gesamten täglichen Dosis von 0,2 bis 2,0 g durch Injektion oder von 0,4 bis 4,0 g bei oraler Verabfolgung. In jedem Fall wird die Verabreichung so lange fortgesetzt, wie die Gefahr einer Thrombusbildung fortbesteht.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. Zu den Beispielen ist auf folgendes hinzuweisen:
(1) «Raumtemperatur» bedeutet eine Temperatur im Bereiche von 18-27°C.
(2) Bei den Schmelzpunkten, die für die unten stehenden
Säureadditionssalze angegeben sind, tritt Zersetzung ein.
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25
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(3) Die Ausbeuteangaben, wenn vorhanden, stellen nur Beispiele, nicht etwa Maximalwerte dar.
Beispiel 1
Ein Gemisch aus 1,5 g 4-(Azidoacetyl)phenoxyessigsäure--methylester, 6 ml n-Salzsäure, 0,1 g 30%igem Palladium--auf-Holzkohle-Katalysator und 100 ml Methanol wurde bei atmosphärischem Druck in Wasserstoff geschüttelt, bis die Reduktion der Carbonylgruppe begann, was durch die Abnahme des Gesamtgasvolumens angezeigt wurde (üblicherweise ungefähr 4 st). Die Reaktion wurde dann abgebrochen, und das Reaktionsgemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Methanol und Diäthyläther umkristallisiert, wobei 4-(Aminoacetyl)phenoxyessigsäure-me-thylester-hydrochlorid, Fp. 202-204°C, in 77%iger Ausbeute erhalten wurde.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Azid wurde wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 5,4 g (0,08 Mol) Natriumazid in 30 ml Wasser wurde zu einer Lösung von 0,04 Mol 4-(ChloracetyI)-phenoxyessigsäure-methylester in 100 ml Methylendichlorid zugegeben. Dann wurden 0,1 g Benzyltrimethylammonium-chlorid zugegeben, worauf das zweiphasige Gemisch 16 Stunden lang geschüttelt wurde. Die organische Phase wurde abgetrennt, 3mal mit je 30 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei der 4-(Azidoacetyl)phenoxyessig-säure-methylester als fester Stoff vom Smp. 75 bis 78°C erhalten wurde, der die charakteristische Azidabsorption bei 2100 cm 1 im IR-Spektrum zeigte.
Beispiel 2
Nach einer jener von Beispiel 1 ähnlichen Arbeitsweise, aber unter Verwendung der 4-(Azidoacetyl)phenoxyessigsäure anstelle des Methylesters, wurde das 4-(Amminoacetyl)phen-oxyessigsäure-hydrochlorid als fester Stoff vom Smp. über 250°C in einer Ausbeute von 54% erhalten.
NMR-Spektrum (d0-DMSO; 100 MHz, unter Verwendung von Tetramethylsilan als innerer Standard):
5 7,0-7,14 und 7,92-8,06 (je 2 aromatische Protonen)
4,5 (2 Protone, NH3CH2CO) und 4,81 (2 Protone, OCH2COOH)
Die als Ausgangsprodukt verwendete Azidoverbindung kann als fester Stoff, welcher die charakteristische Azidabsorption bei 2100 cm"1 im Infrarotspektrum aufweist, durch schonende Hydrolyse des entsprechenden Methylesters unter Verwendung einer wässrig-methanolischen Natriumhydroxidlösung nach bekannter Methode erhalten werden.
Beispiel 3
20 ml konzentrierte Salzsäure wurden tropfenweise zu • einer gerührten Suspension von 5 g 4-(Azidoacetyl)-phenoxy-essigsäure-methylester und 1 g Zinkstaub in 100 ml Methanol mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Wasserstoffentwicklung aufrechterhalten wurde und bis DSC-Ana-lyse (auf Silicaplatten; Eluiermittel Methanol/Chloroform im Vol.-Verhältnis von 1:4) das Verschwinden des Ausgangs-azids anzeigte. Das Gemisch wurde dann filtriert und im Vakuum eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde in 45 ml Wasser aufgelöst, und die erhaltene Lösung wurde zunächst mit 30 ml Chloroform und dann mit 30 ml Äther gewaschen. Die wässrige Phase wurde im Vakuum eingedampft, wobei ein fester Rückstand erhalten wurde, der aus Methanol umkristallisiert wurde. Auf diese Weise wurden 2,5 g des
Zinkchloridkomplexes von 4-(Aminoacetyl)-phenoxyessig-säure-methylester-hydrochlorid, Fp. 137-140°C, erhalten.
Beispiel 4
5 Ein Gemisch aus 220 mg 4-(Nitroacetyl)phenoxyessig-säure-methylester, 20 mg 30%igem (G/G) Palladium-auf--Holzkohle-Katalysaor, 1 ml n HCl, 50 ml Dioxan und 20 ml Methanol wurde in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur geschüttelt, bis die theoretische Menge Wasser-io stoff absorbiert war. Das Gemisch wurde dann filtriert, und die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 20 ml Wasser aufgelöst und mit 20 ml Me-thylacetat gewaschen. Die wässrige Phase wurde im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde aus Methanol und 15 Äther umkristallisiert. Dabei wurden 100 mg 4-(Aminoace-tyl)phenoxyessigsäure-methylester-hydrochIorid, Fp. 202 bis 204°C erhalten.
Das (4-Nitroacetyl)phenoxyessigsäure-methylester-Aus-gangsmaterial wurde durch folgendes Verfahren erhalten: 2o 2,0 g 4-(Jodoacetyl)phenoxyessigsäure-methylester wurden zu einer gerührten Suspension von 2,5 g Silbernitrat in 150 ml Äther (der über Natriumdraht getrocknet worden war) bei — 10°C zugegeben. Das Gemisch wurde 48 st bei Raumtemperatur gerührt, worauf der Äther abdekantiert wurde. 2s Der feste Rückstand wurde dann mit Methylacetat extrahiert, und die Extrakte wurden im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert. Dabei wurde 4-(Nitroacetyl)phenoxyessigsäure-methylester, Fp. 142-143°C, erhalten.
30 Der (4-JodoacetyI)phenoxyessigsäure-methylester wurde selbst wie folgt hergestellt:
Eine Suspension von 10,0 g 4-(Chloroacetyl)phenoxyes-sigsäure-methy lester und 12,4 g Natriumjodid in 200 ml Aceton (analysenrein) wurde über Nacht bei Raumtemperatur 35 gerührt. Die Feststoffe wurden durch Filtration entfernt, und das so erhaltene Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Dabei wurde 4-(Jodoacetyl)phenoxyessigsäure-methylester, Fp. 81-83°C, erhalten.
40 Beispiel 5
2,49 g 4-(Azidoacetyl)phenoxyessigsäure-methylester wurden zu einer gerührten Lösung von 2,62 g Triphenylphosphin in 20 ml Tetrahydrofuran, die auf 40°C gehalten wurde, zugegeben. Die Lösung wurde während der Zugabe der Azido-45 Verbindung allmählich orange und wurde weitere 15 min bei 40°C gerührt, worauf dann die Zugabe zu Ende war. 20 ml n-Salzsäure wurden dann zugesetzt, worauf das Gemisch 15 min bei 40°C gerührt wurde. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, worauf 200 ml Äther zugesetzt wurden. 50 Die ätherische Schicht wurde abdekantiert, und der braune ölige Rückstand wurde in 20 ml Toluol aufgelöst, worauf die erhaltene Lösung im Vakuum eingedampft wurde. Der gebildete feste Rückstand wurde dann 2mal aus Methanol umkristallisiert. Dabei wurden 0,7 g 4-(Aminoacetyl)phenoxy-55 essigsäure-methylester-hydrochlorid, Fp. 202-204°C, erhalten.
Beispiel 6
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1, jedoch unter Ersatz der 6 ml n-Salzsäure durch eine äquivalente Menge an Citro-60 nen-, Milch- bzw. Schwefelsäure wurden in im wesentlichen quantitativen Ausbeuten die folgenden Salze von 4-(Amino-acetyl)phenoxyessigsäure-methylester erhalten:
Citrat, Fp. 135-136°C Lactat, Fp. 128-131°C 65 Sulfat, Fp. 125-128°C.
v

Claims (6)

  1. 624383
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion unter Verwendung von Wasserstoff mit einem Palladium- oder Platin-auf-Kohle-Katalysator in einem Lösungs- oder Verdünnungsmittel bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck ausgeführt wird.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel:
    worin R für ein Hydroxy- oder Methoxyradikal steht, ihrer pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze und, für die Hydroxyverbindung, ihrer pharmazeutisch zulässigen Salze mit Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
    worin X ein Nitro- oder Azidoradikal bedeutet und R obige Bedeutung hat, reduziert und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls mit einer pharmazeutisch zulässigen Säure bzw. für die Hydroxyverbindung, mit einer pharmazeutisch zulässigen Base umsetzt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion in Gegenwart einer Säure ausgeführt wird.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion unter Verwendung eines reduzierenden Metalls in einem Lösungs- oder Verdünnungsmittel in Gegenwart einer Säure ausgeführt wird.
  5. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass im Ausgangsprodukt der Formel II R für ein Methoxyradikal steht.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass im Ausgangsprodukt der Formel II R für ein Methoxyradikal steht.
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