DE2653635C2

DE2653635C2 - α-Aminoketonderivate, deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen auf deren Basis

Info

Publication number: DE2653635C2
Application number: DE2653635A
Authority: DE
Inventors: Clifford Ronald Hughes; Stephen John Jackson; John Preston; Peter Leslie Macclesfield Cheshire Walton
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1975-11-25
Filing date: 1976-11-25
Publication date: 1986-10-02
Also published as: GB1559977A; ES465152A1; FI763399A; CH624383A5; DE2653635A1; IE44030L; PT65892A; DD127474A5; JPS5265240A; IL50904A; NO764012L; PT65892B; JPS61158922A; PL105491B1; FR2332747A1; BE848707A; JPS6360004B2; DK531276A; PL193861A1; PL105799B1

Description

worin R⁵ für Wasserstoff oder eine d^-Alkylgruppe steht und R⁶ für eine Ci_.,-Alkylgruppe steht oder R⁵ und R" gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte C₂.₆-Alkylengruppe bilden, hydrolysiert;

worauf man, wenn ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz gewünscht wird, eine Verbindung der Formel I mit einer entsprechenden Säure umsetzt; und wenn ein pharmazeutisch zulässiger MetaUsalzkomplcx eines Säureadditionssalzes gewünscht wird, das pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalz mit einem Metallsalz umsetzt; und wenn ein pharmazeutisch zulässiges Basenadditionssalz gewünscht wird, eine Verbindung der Formel I, worin R für einen Hydroxyrest steht, mit einer Base umsetzt.

3. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein <z-Aminoketonderivat gemäß Anspruch 1 gemeinsam mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten.

30

Gegenstand der Erfindung sind die a-Aminoketonderivate gemäß dem vorstehenden Patentanspruch 1.

Diejenigen Verbindungen der Formel I₁ worin A keine symmetrische C₁_₆-Alkylengruppe ist, enthalten ein asymmetrisch substituiertes Kohlenstoffatom und können demgemäß, ebenso wie Verbindungen der Formel I, worin R für einen Substituenten steht, der ein asymmetrisch substituiertes Kohlenstoffatom enthält, in racemisehen und optisch aktiven Formen isoliert werden. Die Erfindung bezieht sich auf die racemische Form von solchen Verbindungen der Formel I, die ein oder mehrere asymmetrisch substituierte Kohlenstoffatome enthalten, und auf jedes optische Isomer, welches die oben erwähnten nützlichen Eigenschaften zeigt. Es ist allgemein in der Chemotherapie bekannt, wie racemische Formen getrennt werden können und wie die biologischen Eigenschaften der einzelnen optischen Isomere bestimmt werden können.

Eine besonders geeignete Gruppe R, wenn sie für Ci_₈-Alkoxy steht, ist beispielsweise Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy oder n-Hexyloxy.

Bevorzugt sind R¹ und R² Methyl oder Ethyl.

Eine geeignete C,_₄-Alkoxygruppe als Substituent Y der Phenylengruppe ist beispielsweise Methoxy.

Bevorzugte Gruppen A sind Methylen, Ethylen oder Propylen oder ein Rest der Formel -CH(CH₃)- oder -C(Cl I ,)₂ - sowie geradkettige oder verzweigte C₁ .(,-Alkylengruppen, die als Substituenten eine (C, _₄-Alkoxy)-carbonylgruppe tragen.

Ein geeignetes pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz ist beispielsweise ein Hydrohalogenid-, wie z. B. ein Hydrochlorid- oder Hydrobromid-, ein Sulfat-, Phosphat- oder 2-Hydroxyethylsulfonatsalz oder ein Salz mit einer Carbonsäure, wie z. B. ein Citrat-, Lactat- oder Acetatsalz.

Ein geeigneter pharmazeutisch zulässiger Metallsalzkomplex eines Säureadditionssalzes ist beispielsweise ein Komplex mit einem Zink- oder Eisensalz, wie z. B. mit Zinkchlorid oder Eisen(III)-chlorid.

Ein geeignetes Salz mit einer Base ist beispielsweise ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalz, wie z. B. ein Natrium-, Kalium- oder Calciumsalz, ein Aluminiumsalz oder ein Salz einer organischen Base, die ein pharmazeutisch zulässiges Kation liefert, wie z. B. Triethanolamin.

Bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen I, in denen A Methylen bedeutet.

Innerhalb dieser Gruppe umfaßt eine erste bevorzugte Gruppe von Verbindungen diejenigen, worin X für Sauerstoff steht, sowie deren pharmazeutisch zulässige Salze gemäß obiger Definition, und umfaßt eine zweite i

bevorzugte Gruppe von Verbindungen diejenigen, worin X für Schwefel steht, sowie deren pharmazeutisch \

zulässige Salze gemäß obiger Definition.

Eine weitere besondere Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen umfaßt diejenigen der Formel I, worin X für eine direkte Bindung zwischen dem Phenylrest und A steht, sowie deren pharmazeutisch zulässigen Salze gemäß obiger Definition.

In allen obigen Gruppen kann R die oben angegebene Definition besitzen, jedoch ist R bevorzugt eine Hydroxy-, Methoxy- oder a-(Methoxycarbonyl)ethylaminogruppe. Außerdem ist in jeder der obigen Gruppen ein besonders bevorzugtes Salz einer Verbindung der Formel I, beispielsweise ein Säureadditionssalz, wie z. B. ein Hydrochlorid.

Spezielle erfindungsgemäße a-Aminoketonderivate sind in den folgenden Beispielen beschrieben. Von die-

sen haben die folgenden Verbindungen besonderes Interesse:

4-(Aminoacetyl)phenoxyessigsäure, 4-(Aminoacetyl)phenoxyessigsäure-methylester, 4-(Aminoacetyl)phenylthioessigsäure-methylester, N-{3-[4-(Aminoacetyl)-phenyl]propionyl}alanin-methylester sowie deren pharmazeutisch zulässigen Salze gemäß obiger Definition, insbesondere deren Säureadditionssalze.
Die ff-Aminoketonderivate der Formel I können durch die im vorstehenden Patentanspruch 2 angegebenen Verfahren hergestellt werden.

Anmerkungen zu den Verfahren

ia) Die Reduktion kann zweckmäßig beispielsweise mit Wasserstoff unter Verwendung eines Palladium- oder Platin-auf-Holzkohle-Katalysators in einem Lösungs- oder Verdünnungsmittel, wie z. B. Wasser, oder einem Ci -j-Alkanol, wie z. B. Ethanol, oder in einem Gemisch davon ausgeführt werden. Die Reduktion wird außerdem zweckmäßig in Gegenwart einer Säure, wie z. B. einer anorganischen Säure, beispielsweise Salz- oder Schwefelsäure, oder einer organischen Säure, beispielsweise Citronen-, Milch- oder Essigsäure, ausgeführt. In diesem Fall kann ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel I isoliert werden. Die Reduktion kann beispielsweise bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck ausgeführt werden und wird so lange fortgeführt, bis die Aufnahme von Wasserstoff anzeigt, daß eine Reduktion der a-Carbonylgruppe beginnt.

Alternativ kann die Reduktion beispielsweise unter Veiwendung eines reduzierenden Metalls, wie z. B. Zink oder Eisen, vorzugsweise in pulverisierter Form, in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z. B. Ethanol oder Methanol, in Gegenwart einer Säure, wie z. B. Salz- oder Essigsäure, ausgeführt werden. Die Reaktion ist normalerweise exotherm und wird zweckmäßig bei 25 bis 60⁰C ausgeführt. Das Produkt der Formel I kann zweckmäßig aus dem Reaktionsgemisch als der Zink- oder Eisenkompiex seines Säureadditionssalzes mit der bei der Reduktion verwendeten Säure isoliert werden.

Wenn eine Verbindung der Formel II, worin B für einen Azidomethylrest der Formel N₃CH₂- steht, reduziert werden soll, dann kann außerdem die Reduktion indirekt in zwei Stufen ausgeführt werden, und zwar durch Reaktion mit Triphenylphosphin, wobei ein Phosphazozwischenprodukt der allgemeinen Formel

Ph₃P=N-CH₂-CO-^f V^X~A-CO-R (III)

entsteht, und anschließende Säurehydrolyse des Phosphazozwischenprodukts III. Jede dieser beiden Stufen kann in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran, und bei einer Temperatur von 20 bis 60⁰C ausgeführt werden. Zweckmäßig werden die Stufen im gleichen Reaktionsbehälter ausgeführt.

(b) Ein besonders geeignetes C|_₈-Alkanol ist beispielsweise Methanol, Ethanol, n-PropanoI, i-Propanol, n-Butanol oder n-Hexanol, und ein besonders geeignetes Diazo-Q -g-alkan ist beispielsweise Diazomethan oder Diazoethan.

Beispielsweise kann eine Carbonsäure der Formel IV mit einem Überschuß eines Q _₈-Alkanols in Gegenwart einer Säure, wie z. B. Salzsäure, bei einer Temperatur von beispielsweise 30 bis 100⁰C umgesetzt werden, wobei eine Verbindung der Formel I erhalten wird, worin R für C₁ _₈-Alkoxy steht.

Die Veresterung kann auch durch Umsetzung einer Säure der Formel IV mit einem Q -₈-Alkanol in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie z. B. Dicyclohexylcarbodiimid oder einem Gemisch aus Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat, ausgeführt werden, und zwar zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran, und bei Raumtemperatur.

Die Veresterung kann außerdem dadurch ausgeführt werden, daß man ein reaktives Derivat einer Säure der Formel IV mit einem C, ₈-Alkanol umsetzt. Besonders geeignete reaktive Derivate sind beispielsweise Säurehalogenide, wie z. B. Säurechloride, Säureazide, Säureanhydride oder die gemischten Anhydride mit C, ₄-Alkansäuren, beispielweise mit Ameisensäure. Die Reaktion wird zweckmäßig in Gegenwart eines inerten Lösungsoder Verdünnungsmittels, wie z. B. Tetrahydrofuran oder Diethylether, ausgeführt und kann durch Erhitzen, beispielsweise bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemischs, beschleunigt werden. Die reaktiven Derivate der Säuren der Formel IV werden zweckmäßig in situ durch herkömmliche Verfahren unmittelbar vor der Veresterung hergestellt.

Eiie Veresterung kann auch dadurch ausgeführt werden, daß man eine Carbonsäure der Formel IV mit einem Diazo-C| __K-aIkan bei oder in der Nähe von Raumtemperatur und zweckmäßig unter Verwendung eines Über-Schusses des Diazo-C, _₈-alkans in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Diethylether, umsetzt. Dieses Verfahren eignet sich besonders für die Herstellung der Methyl- und Ethylester von Carbonsäuren der Formel IV. Die Veresterung kann außerdem in zwei Stufen ausgeführt werden. Dabei wird in der ersten Stufe ein reaktiver Ester, wie z. B. der Methyl- oder Ethylester einer Verbindung der Formel IV, durch eines der obigen Verfahren hergestellt, und in einer zweiten Stufe wird dann dieser Ester mit einem großen Überschuß eines C, ₈-Alkanols außer Methanol bzw. Ethanol in Gegenwart einer Säure, wie z. B.Salzsäure, und zweckmäßig bei erhöhter Temperatur, wie z. B. bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, umgesetzt.

(c) Die Umsetzung mit dem Amin der Formel HNR¹R² kann beispielsweise in Gegenwart ähnlicher Kondensationsmittel, wie z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, und unter im wesentlichen ähnlichen Bedingungen, wie sie oben beim Verfahren (b) angegeben sind, ausgeführt werden.

Alternativ kann die Reaktion mit dem Amin unter Verwendung beispielsweise solcher reaktiver Derivate einer Säure der Formel IV und solcher allgemeiner Bedingungen, wie sie oben für das Verfahren (b) angegeben sind, ausgeführt werden. Die Ausgangssäure der Formel IV wird vorzugsweise in Form ihres Säureadditionssalzes verwendet.

(d) Die Umsetzung mit Urotropin wird zweckmäßig beispielsweise unter Verwendung äquimolarer Mengen der Reaktionsteilnehmer in einem inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, wie z. B. Ether, Tetrahydrofuran oder Chloroform, und bei einer Temperatur von beispielsweise 20 bis 60⁰C ausgeführt.

Die saure Hydrolyse des Urotropinaddukts wird zweckmäßig als gesonderte Stufe in einem inerten Lösungsoder Verdünnungsmittel, wie z. B. Ethanol, und bei einer Temperatur von beispielsweise 40 bis 100⁰C aus- geführt. Eine besonders geeignete Säure für die Verwendung bei der Hydrolyse ist beispielsweise Salzsäure. Dabei wird die Verbindung der Formel I zweckmäßig aus dem Reaktionsgemisch als Säureadditionssalz der bei der Hydrolyse verwendeten Säure isoliert.

(e) Eine geeignete anorganische Säure ist beispielsweise ein Halogenwasserstoff, wie z. B. Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff. Die Reaktion mit der anorganischen Säure wird zweckmäßig in einem Lösungs- oder Verdünnungsmittel, wie z. B. einem Ci_₈-Alkanol, wie z. B. Methanol oder Ethanol, bei einer Temperatur von beispielsweise 40 bis 15O⁰C ausgeführt. Es wird daraufhingewiesen daß, wenn das Oxazol der Formel VIII eine Esterfunktion enthält, es nötig ist, das entsprechende Q-g-Alkanol als Reaktionsmedium zu verwenden, sofern eine Umesterung verhindert werden soll. Wenn die Hydrolyse der Esterfunktion eines solchen Oxazols der Formel VIII vermieden werden soll, dann ist es außerdem nötig, die Reaktion unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen auszuführen.

(0 Die Deacylierung wird zweckmäßig beispielsweise in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie z. B. Methanol oder Ethanol, und in Gegenwart einer anorganischen Säure, wie z. B. Chlorwasserstoff, und bei einer Temperatur von beispielsweise 10 bis 100⁰C, jedoch vorzugsweise in der Nähe von Raumtemperatur, ausgeführt. Es wird darauf hingewiesen, daß, sofern nicht im wesentlichen wasserfreie Bedingungen verwendet werden, eine Hydrolyse einer im Ausgangsmaterial der Formel IX vorhandenen Esterfunktion ebenfalls eintreten wird. Wäßrige saure Bedingungen sind besonders geeignet, wenn eine Verbindung der Formel I, worin R für eine Hydroxygruppc steht, gewünscht wird.

Das Produkt der Formel I kann zweckmäßig aus dem Reaktionsgemisch als das Säureadditionssalz mit der bei der Reaktion verwendeten Säure isoliert werden.

(g) Ein geeignetes Oxidationsmittel ist beispielsweise Dimethylsulfoxid, insbesondere gemeinsam mit Essigsäureanhydrid oder Dicyclohexylcarbodiimid. Die Oxidation wird zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran oder Acetonitril, oder in einem Überschuß des Oxidationsmittels, insbesondere wenn Dimethylsulfoxid verwendet wird, ausgeführt. Vorzugsweise wird die Oxidation am entsprechenden Säureadditionssalz, beispielsweise dem Hydrochlorid des Ausgangsmaterials der Formel X₁ ausgeführt.

(h) Die Hydrolyse wird vorzugsweise unter wäßrigen sauren Bedingungen, beispielsweise in Gegenwart einer Mineralsäure, wie z. B. Chlorwasserstoff, ausgeführt. Ein Lösungsmittel, wie z. B. Ethanol, Methanol oder Tetrahydrofuran, kann verwendet werden. Die Hydrolyse wird vorzugsweise bei oder in derNähe von Raumtemperatur ausgeführt. In jedem Fall wird sie unter milden Bedingungen ausgeführt, so daß gegebenenfalls im Ausgangsmaterial der Formel XI anwesende Estergruppen nicht hydrolysiert werden.

Die Verbindungen der Formel I können in die oben definierten pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze oder Metallsalzkomplexe davon dadurch überführt werden, daß man eine Umsetzung mit einer entsprechenden Säure vornimmt und gegebenenfalls hierauf eine Umsetzung mit einem geeigneten Metallsalz durchführt, wobei man sich herkömmlicher Maßnahmen bedient, die mit den verbleibenden Substituenten verträglich sind. In ähnlicher Weise können Verbindungen der Formel I, worin R für eine Hydroxylgruppe steht, in pharmazeutisch zulässige Basenadditionssalze gemäß obiger Definition überführt werden, indem man eine Umsetzung mit einer entsprechenden Base unter Verwendung herkömmlicher Maßnahmen, die mit den restlichen Substituenten verträglich sind, durchführt.

_ Die erfindungsgemäßen a-Aminoketonderivate besitzen die Eigenschaft, daß sie die Bildung von unlöslichem

^B Fibrin aus Fibrin inhibieren. Die Thrombusbildur.g oder die Koagulation im Blutplasma ist ein komplexer Pro-

zeß, jedoch bestehen die letzten Stufen dieses Prozesses darm, daß Fibrineinheiten sich miteinander verknüpfen, wobei unter dem katalytischen Einfluß des Enzyms Fibrinoligase (Faktor XlIIa, Willebrand-Faktor) ein vollständig ligierter Thrombus entsteht. Solange der Thrombus noch aus einzelnen Fibrineinheiten besteht, kann er leicht und reversibel durch 1 %ige (G/V) wäßrige Monochloressigsäure dispergiert werden, wenn er aber einmal vollständig ligiert ist, dann ist der Thrombus in Monochloressigsäurelösung unlöslich.

Die Eigenschaft der Inhibierung der Bildung von unlöslichem Fibrin, welche die erfindungsgemäßen σ-Aminoketonderivate besitzen, kann in vitro dadurch demonstriert werden, daß man den Einfluß einer Testverbindung auf die Löslichkeit von Fibrinklumpen in l%iger (G/V) wäßriger Monochloressigsäurelösung mißt. Die | Fibrinklumpen werden dadurch erhalten, daß man Rinderthrombin zu einer wäßrigen gepufferten Lösung | eines radioaktiv markierten (¹²⁵J) menschlichen Fibrinogens zugibt, welches physiologisch wirksame Mengen 55 ΐ des Enzyms Fibrinoligase enthält. Bei diesem Test zeigen alle erfindungsgemäßen Verbindungen eine erhöhte f Löslichkeit der Fibrinklumpen bei einer Konzentration von 500 ppm oder weniger. j

Die Eigenschaft der Inhibierung der Bildung von unlöslichem Fibrin, welche die erfindungsgemäßen a-Ami- |

noketonderivate besitzen, wurde auch dadurch demonstriert, daß eine Testverbindung an ein Kaninchen ver- |

abreicht wurde und hierauf die Löslichkeit in l%iger (G/V) wäßriger Monochloressigsäurelösung der Fibrin- 60 u

klumpen gemessen wurde, die durch Rekalzifizierung von Proben des Blutplasmas des Kaninchens gebildet |

wurden, wobei das Blut in Intervallen nach Verabreichung der Testverbindung abgenommen wurde. Bei diesem |

Test erhöhten die erfindungsgemäßen Verbindungen die Löslichkeit der gebildeten Fibrinklumpen, wenn sie in ί

einer Dosis von 100 mg/kg oderwenigerverabreicht wurden. Insbesondere zeigt4-(AminoacetyI)phenoxyessig- t

säure-methylester bei oraler Verabreichung eine Aktivität. Die 24 h nach der Dosierung genommenen Plasma- 65 I

proben erzeugen Fibrinklumpen, die in l%iger (G/V) wäßriger Monochloressigsäurelösung löslich sind. g

Die erfindungsgemäßen ir-Aminoketonderivate besitzen somit das Vermögen, die Bildung eines voll ligierten |

Fibrinklumoens zu inhibieren. Diese Eigenschaft ist in der Physiologie der Thrombusbildung in vivo wichtig, f

weil dies bedeutet, daß ein in Gegenwart eines erfindungsgemäßen cr-AminoketonderivatsgebildeterThrombus leichter durch die natürlich im Blut vorkommende Protease aufgelöst wird, weshalb die a-Aminoketonderivate sich zur Inhibierung der Bildung von Thromben und auch zur Reduzierung der Beständigkeit von Thromben, die im Blut von Warmblütern gebildet worden sind, eignen.
Das Ausmaß der Inhibierung der Bildung von unlöslichem Fibrin aus Fibrin kann demonstriert werden

(a)

an einem in-vitro-Modell der Thrombuserzeugung aus lyophilisiertem menschlichen Fibrinogen, das mit '²⁵J als »Tracer« radiomarkiert ist und eine physiologisch wirksame Menge Fibrinoligase (Faktor XIlIa) enthält, auf Grund der Löslichkeitsbestimmung des erhaltenen Fibrinklumpens in l%iger wäßriger Lösung

von Monochloressigsäure; hier zeigten

lumpen, die in Anwesenheit von 4-(Aminoacctyl)-

(b)

phenoxyessigsäure-methylester-hydrochlorid (0,5 mg/ml) gebildet worden waren, eine 75%ige Löslichkeil in l%iger G/V Monochloressigsäure; sowie

am in-vivo-Modell, nachdem die Testverbindung oral oder parenteral an Kaninchen verabfolgt wurde. Blutproben wurden hierbei vor und nach der Verabreichung der Testverbindung entnommen, und der im Plasma erzeugte Fibrinklumpen wurde auf seine Löslichkeit in l%iger Monochloressigsäure geprüft.

Hierbei zeigten Hbrinklumpen, die nach einer oralen Dosierung von 4-(Aminoacetyi)phenoxyessigsäuremethylester-hydrochlorid mit 100 mg/ml erhalten worden waren, anders als bei der Blindprobe, in l%iger Monochloressigsäure eine Löslichkeit von >75%. Während dieses Testverfahrens wurde bei den Kaninchen keinerlei Toxizitätsymptome festgestellt. Unter Anwendung der oben unter (a) beschriebenen Methode zeigten die erfindungsgemäßen Verbindungen folgende Eigenschaften:

H₂N

XACO R

(IA)

H	O	CH₂	Isopropoxy
H	O	CH₂	n-Hexyloxy
MeO	O	CH₂	Methoxy
H	O	CH₂	N-(Morpholino)
H	O	CH₂	Diethylarnino
MeO	O	CH₂	Diethylamino
H	O	-CH(CO₂Et)-	Ethoxy
H	O	CH₂	Hydroxy
H	direkte Bindung	CH₂	Ethoxy
H	direkte Bindung	(CHj)₂	Methoxy
H	direkte Bindung	(CH₂),	Hydroxy
H	O	—CHMe—	Ethoxy
H	O	(CH₂J₃	Methoxy
H	direkte Bindung	(CH₂J₂	-NHCHMeC
H	O	CH₂	Ethoxy
H	O	CH₂	n-Buioxy
H	O	CH₂	n-Propoxy
H	O	—CHMe-	Methoxy
H	S	CH₂	Methoxy

Inhibie-

rungs-

konzcn-

tration*)

(mg/ml)

Inhibicrung der Fibrinligation

5
0,5

5
5
5
5

5**)
0,5

0,5

5
5
5
5
5**)

45

100

40

94

100

84 31

i00 46

76 38 54

100

100 89 68 89

100

*) Nicht notwendigerweise die Mindestkonzentration, bei der eine signifikante Inhibierung

(>20%) eintritt.
**) Auch aktiv (1007,,ige Inhibierung) bei 100 mg/kg p. o. gemäß Methode (b) oben.

Die aus .1. Org. Chem. 17, (1952), 1617-20 bekannte Verbindung
CH₃NH-CH₂CO-^ \— OCH₂ CO₂Et

erwies sich hierbei als unwirksam.

Die Eigenschaft der erfindungsgemäßen a-Aminoketonderivate der Inhibierung der Bildung von unlöslichem Fibrin ist auch bei anderen physiologischen Prozessen wichtig, bei denen eine Abscheidung von ligiertem Fibrin auftritt, da die Inhibierung eines solchen Prozesses zur Erzielung eines therapeutischen Effekts verwendet werden kann. So sind die erfindungsgemäßen ir-Aminoketonderivate dazu in der Lage, beispielsweise bei solchen Tumoren, die ein Fibrinnetzwerk für die Aufrechterhaltung, Invasion anderer Gewebe, Ausbreitung oder Bildung von Metastasen erfordern, den Krankheitsprozeß zu beschränken, wenn sie alleine oder gemeinsam mit cylotoxischen Mitteln, Antiinetaboliten oder Immunpotentiatoren verwendet werden. Diese Wirkung der ir-Aminoketonderivate wird durch den Effekt demonstriert, daß die Verbindungen die Ausbreitung und das Wachstum von chemisch induzierten oder transplantierten Tumoren bei immunologisch erschöpften oder normalen Nagetieren beschränken oder die Bildung oder die Entstehung einer Tumorembolie oder von Metastasen in der Ohrkammer von Kaninchen beschränken, die mit einem transplantierbaren metastasierenden Tumor infiziert worden sind, wenn diese Verbindungen allein oder zusammen mit anderen Mitteln mit Antitumoreigenschaften verabreicht werden.

Die ff-Aminoketonderivate können, wenn sie zur Inhibierung der Bildung von unlöslichem Fibrin aus Fibrin an Warmblüter verabreicht werden, durch intravenöse Injektion oder Infusion in täglichen Dosen von 2,5 mg/kg bis 25 mg/kg in Intervallen verabreicht werden. Alternativ können die Verbindungen oral verabreicht werden, in welchem Fall eine tägliche Dosis von 5 mg/kg bis 50 mg/kg geeignet ist. Beim Menschen entsprechen diese Dosen einer gesamten täglichen Dosis von 0,2 bis 2,0 g durch Injektion oder von 0,4 bis 4,0 g bei oraler Verabfolgung. In jedem Fall wird die Verabreichung so lange fortgesetzt, wie das Risiko einer Trombusbildung besteht.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht werden, weshalb die Erfindung gemäß einer weiteren Erscheinungsform pharmazeutische Zusammensetzungen betrifft, die ein erfindungsgemäßes ff-Aminoketonderivat oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon gemeinsam mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten.

Die Zusammensetzungen können eine Form aufweisen, bei der das or-Aminoketonderivat mit einem oder mehreren Verdünnungsmitteln gemischt ist, oder sie können eine Form aufweisen, bei der das cr-Aminoketonderivat in einen Träger, wie z. B. eine Kapsel, eingeschlossen ist, um eine Einheitsdosierungsform zu erhalten, ohne daß der aktive Bestandteil zwangsläufig durch ein Verdünnungsmittel begleitet ist.

Die Zusammensetzungen können eine Form besitzen, die sich für orale Verabreichung eignet, wie z. B. Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen, oder die sich für parenterale Verabreichung eignet, wie z. B. sterile injizierbare Lösungen oder Suspensionen. Diese Zusammensetzungen können durch herkömmliche Verfahren unter Verwendung herkömmlicher Exzipientien hergestellt werden. Eine Zusammensetzung für die orale Verabreichung sollte vorzugsweise 100 bis 500 mg je Einheitsdosierungsform enthalten, und eine Zusammensetzung für parenterale Verabreichung sollte vorzugsweise 0,5 mg/ml bis 20 mg/ml enthalten, wobei die verdünnteren Zusammensetzungen sich eher für Infusion als für Injektion eignen.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. Zu den Beispielen ist auf folgendes hinzuweisen:

(1) Die NMR-Spektren wurden unter Verwendung von Lösungen in d₆-DMSO mit Tetramethylsilan als innerem Standard gemessen.

(2) »Raumtemperatur« bedeutet eine Temperatur im Bereich von 18 bis 27⁰C.

(3) »PE« bezieht sich auf Petrolether mit einem Siedebereich zwischen 40 bis 60⁰C, wenn nichts anderes angegeben ist.

(4) Bei den Schmelzpunkten, die für die unten stehenden Säureadditionssalze angegeben sind, tritt Zersetzung ein.

Beispiele 1 bis 9

Ein Gemisch aus 1,5 g 4-(AzidoacetyOphenoxyessigsäuremetnylester, 6 ml η Salzsäure, 0,1 g30%igem PaIIadium-auf-HoIzkohle-Katalysator und 100 ml Methanol wurde bei Atmosphärendruck in Wasserstoff geschüttelt, bis die Reduktion der Carbonylgruppe begann, was durch eine Abnahme des Gesamtgasvolumens angezeigt wurde (üblicherweise ungefähr 4 h). Die Reaktion wurde dann abgebrochen, und das Reaktionsgemisch wurde filtriert Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Methanol und Diethylether umkristallisiert, wobei 4-(Aminoacetyl)phenoxyessigsäure-methyI-ester-hydrochlorid, Fp. 202-204⁰C (Beispiel 1) in 77%iger Ausbeute erhalten wurde.

Das obige Verfahren wurde wiederholt, wobei ein Azid

als Ausgangsmaterial verwendet und ein «-Aminoketon

H₂N-CH₂CO

als Hydrochlorid erhalten wurde.

OCH₂COR

lü

20

Bei	Y	R	Fp. (⁰C)	Aus
spiel			des Hydro-	beute
			chlorids	(%)
2	H	Isopropoxy	167-170	47
3	H	n-Hexyloxy	122-126	65
4	Methoxy	Methoxy	174-175	28
5	H	Morpholino	174-176	68
6	H	Diethylamino	78-80	31
7	Methoxy	Diethylamino	113-116	71

In ähnlicher Weise, aber unter Verwendung von 4-(Azidoacetyl)phenoxymalonsäure-diethylester oder 3-( Azidoacetyl)phenoxyessigsäure-methylester als Ausgangsmaterial wurde 4-(Aminoacetyl)phenoxymalonsäurediethylester-hydrochlorid, Fp. 79-81⁰C, in 45%iger Ausbeute (Beispiel 8) bzw. 3-(Aminoacetyl)phenoxyessigsäure-methylester-hydrochlorid, Fp. 157°C, in 70%iger Ausbeute (Beispiel 9) erhalten.

Die als Ausgangsmaterial verwendeten Azide wurden wie folgt hergestellt:

Eine Lösung von 5,4 g (0,08 Mol) Natriumazid in 30 ml Wasser wurde zu einer Lösung von 0,04 Mol eines »-Halogenketons der Formel

30 35 40 45 50 55 60 65

HaICH₂CO

OCH₂CO-R

in 100 ml Methylenchlorid zugegeben. Dann wurde 0,1g Benzyltrimethyl-ammonium-chlorid zugegeben, worauf das zweiphasige Gemisch 16 h geschüttelt wurde. Die organische Phase wurde abgetrennt, 3mal mil je 30 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei das entsprechende Azid als weißer FeststolTcrhalten wurde, der die charakteristische Azidabsorption bei 2100 cm"' im IR-Spektrum zeigte.
Es wurden die folgenden Azide erhalten:

Y	R	Fp. (⁰C)
H	Methoxy	75-78*
H	Isopropoxy
H	n-Hexyloxy	66-67
Methoxy	Methoxy
H	Morpholino
H	Diethylamino	*
Methoxy	Diethylamino

In jedem Fall wurde das entsprechende a-Bromketon als Ausgangsmaterial verwendet, außer bei denjenigen Verbindungen, die mit einem Stern markiert sind, wobei das ff-Chlorketon verwendet wurde.

In ähnlicher Weise, aber unter Verwendung des entsprechenden a-Bromketons als Ausgangsmaterial, wurde 3-(Azidoacetyi)phenoxyessigsäure-methylester erhalten.

Einige der zur Herstellung der obigen Azide verwendeten a-Halogenketone sind neue Verbindungen und werden wie folgt erhalten:

4-(Bromacetyl)phenoxyessigsäure-isopropylester

17,0 g Kaliumcarbonat wurden zu einer Lösung von 24,0 g Bromessigsäure-isopropylester und 17,7 g4-l lydroxyacetophenon in 200 ml Aceton zugegeben. Das Gemisch wurde 24 h unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und das erhaltene Öl in 150 ml Ether aufgelöst Die Lösung wurde 2mal mit je 30 ml Natriumbicarbonatlösung und 2mal mit je 30 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende Öl wurde destilliert, wobei 4-Acetylphenoxyessigsäure-isopropylester erhalten wurde; IR-Maxima bei 1750 und 1670 cm"¹.

12 g Brom wurden tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 17,6 g4-AcetyIphenoxyessigsäure-isopropylesterin 200 ml Benzol innerhalb von 30 min zugegeben. Die Lösung wurde weitere 15 min gerührt und dann

eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ether/Hexan kristallisiert, wobei 4-(Bromacetyl)phenoxyessigsäureisopropylesler, Fp. 60-61⁰C, erhalten wurde.

2-Methoxy-4-(bromacetyl)phenoxyessigsäure-methylester

Bromessigsäure-methylester wurde zur Herstellung von 2-Methoxy-4-acetylphenoxyessigsäure-methylester durch das gleiche Verfahren umgesetzt, wie es zur Herstellung von4-Acetylphenoxyessigsäure-isopropylester angewendet wurde.

23,9 g Kupfer(ll)-bromid wurden zu einer Lösung von 12,8 g 2-Methoxy-4-acetylphenoxyessigsäure-methylester in einem Gemisch aus 150 ml Methylacetat und 150 ml Chloroform zugegeben. Das Gemisch wurde gerührt und unter Rückfluß erhitzt, bis die Abscheidung des KupferCQl-bromids im wesentlichen zu Ende war. Das Gemisch wurde abgekühlt und filtriert, und das Filtrat wurde 3mal mit je 30 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde über Kieselsäure chromatografiert. Dabei wurde 2-Methoxy-4-(bromacetyl)-phenoxyessigsäure-methylester, Fp. 105-107⁰C, erhalten.

15 4-(Bromacetyl)phenoxyessigsäure-n-hexylester

Ein Gemisch aus 20,0 g 4-Acetylphenoxyessigsäure, 10,5 g n-Hexanol und 2 ml konzentrierter Schwefelsäure in 100 ml Benzol wurde 6 h unter Rückfluß unter Verwendung eines Wasserabscheiders erhitzt. Das Gemisch wurde dann eingedampft, und der Rückstand wurde in 50 ml n-Pentan aufgelöst. Die Lösung wurde 3maJ mit je 30 ml Wasser, lmal mit 50 mi Natriumbicarbonatlösung und wiederum lmal mit 50 ml Wasser gewaschen. Die Lösung wurde eingedampft und der Rückstand über Aluminiumoxid chrornatografiert. Dabei wurde 4-AcetyI-phenoxyessigsäure-n-hexylester, IR-Maxima bei 1760 und 1680 cm"¹, erhalten.

Der 4-Acetylphenoxyessigsäure-n-hexylester wurde dann mit Kupfer(II)-bromid umgesetzt, wie es oben beschrieben ist, um den 4-(Bromacetyl)phenoxyessigsäure-n-hexylester her ustellen, IR-Maxima 1740 und 1690 cm '.

4-(2-Brombutyryl)phenoxyessigsäure-methylester

Bromessigsäure-methylester wurde mit 4-Hydroxybutyrophenon zu 4-Butyrylphenoxyessigsäure-methylester, Fp. 78-82°C, nach dem Verfahren umgesetzt, das oben zur Herstellung von 4-Acetylphenoxyessigsäureisopropylester beschrieben ist, und der 4-Butyrylphenoxyessigsäure-methylester wurde dann mit Kupfer(II)-bromid urngesetzt, wie es oben beschrieben ist, um 4-(2-Brombutyryl)phenoxyessigsäure-methylester herzustellen, IR-Maxima bei 1750 und 1680 cm"'.

4-[4-(Bromacetyl)phenoxyacetyl]morpholin

hine Lösung von 8,0 g Brom in 30 ml Chloroform wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 13,! 5 g 4-(4-Acetylphenoxyacetyl)morpholin in 120 ml Chloroform bei 35°C zugegeben. Nach 1 h wurde das Reaktionsgemisch filtriert, worauf das Filtrat 2mal mit 30 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft wurde. Der Rückstand wurde aus Methanol/Ether umkristallisiert. Dabei wurde 4-[4-(Bromacetyl)phenoxyacetyl]morpholin, Fp. 105-107⁰C, erhalten.

N,N-Diethyl-4-(chloracetyl)phenoxyacetamicl

83,3 g Aluminiumchlorid wurden in Portionen innerhalb von 30 min zu einer rasch gerührten Lösung von 51,6 g N,N-Diethylphenoxyacetamid und 31,0 g Chloracetylchlorid in 200 ml Methylenchlorid bei 0⁰C zugegeben. Das Gemisch wurde gerührt und während 16 häuf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde in ein Gemisch aus 300 g Eis und 15 ml konzentrierte¹· Salzsäure geschüttet. Das Gemisch wurde 5mal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert, und die Extrakte wurden 2mal mit je 50 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde über Aluminiumoxid chromatografiert. Dabei wurde N^-DiethyM-ichloracetyOphenoxyacetamid, Fp. 89-91°C, erhalten.

NJ^-Diethyl^-methoxy^-ibromacetylJphenoxyacetamid

N.N-Diethyl^-methoxy^-acetylpheiiOxyacetamid wurde mit Kupfer(II)-bromid gemäß obiger Vorschrift umgesetzt, wobei N^-Diethyl^-methoxy^-ibromacetyOphenoxyacetamid, Fp. 101-103⁰C, erhalten wurde.

4-(Bromacetyl)phenoxymalonsäure-diethylester

Brommalonsäure-diethylester wurde mit 4-Hydroxyacetophenon zu 4-Acetylphenoxymalonsäure-diethylester nach dem Verfahren umgesetzt, das für die Herstellung von 4-Acetylphenoxyessigsäure-isopropylester beschrieben ist.

Eine Lösung von 5,4 g Brom in 50 ml Benzol wurde tropfenweise während 1 h zu einer gerührten Lösung von 10,0 g 4-Acetylphenoxymalonsäure-diethylester und 3,95 g t-Butylacetat in 200 ml Benzol zugegeben. Die Lösung wurde 30 min gerührt, lmal mit 30 ml η Natriumbicarbonatlösung und 3mal mit je 40 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde über Kieselsäure chromatografiert. Dabei wurde 4-(Bromacetyl)phenoxymalonsäure-diethylester, Fp. 55-58°C, erhalten.

S-iBromacetytyphenoxyessigsäure-methylester

3-Acetylphenoxyessigsäure-methylester wurde mit Kupfer(II)-bromid gemäß obiger Vorschrift umgesetzt, wobei S-CBromaceiyOphenoxyessigsäure-methylester erhalten wurde, IR-Maxima bei 1745 und 1690 cm"¹.

Beispiel 10

Eine Lösung von 26 g 4-(Bromacetyl)phenoxyessigsäure in 150 ml Chloroform wurde gerührt, während 14 g

Urotropin zugegeben wurden. Das Gemisch wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Der

ίο Feststoff wurde in 250 ml Ethanol suspendiert, 50 ml konzentrierte Salzsäure wurden zugegeben, und das Gemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann filtriert, und das Filtrat wurde mit 1500 ml Diethylether verdünnt. Der so erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und mit einem Gemisch aus Ethanol und Diethylether gewaschen. Dabei wurde 4-(Aminoacetyl)phenoxyessigsäure-hydrochlorid, Fp. >25ß°C, NMR .5 7,0-7,14, 7,92-8,06 jeweils 2H (aromatische Protonen), 4,5 (2H, NH₃CH₂CO) und 4,81 (2H, - OCH₂ · COOH), erhalten.

ä Beispiele 11 bis 13 Fj

250 ml Methanol wurden bei -20°C gerührt, während 6 ml Thionylchlorid zugegeben wurden. 5,0 g 4-(Aminoacetyl)phenoxy essigsäure-hy drochlorid wurden zugegeben und das Gemisch wurde während 18h unter Ruhren auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die erhaltene Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Methanol und Diethylether umkristallisiert. Dabei wurde 4-(Aminoacetyl)phenoxyessigsäure-methylester-hydrochlorid, Fp. 202—204⁰C (Beispiel 11) in 62%iger Ausbeute erhalten.

Das obige Verfahren wurde wiederholt, außer daß das Methanol durch Ethanol oder n-Butanol ersetzt wurde. Dabei wurde 4-(Aminoacetyl)phenoxyessigsäure-ethylesterhydrochlorid in 50%iger Ausbeute, Fp. 188-19O⁰C (Beispiel 12) bzw. 4-(Aminoacetyl)phenoxyessigsäure-n-butylester-hydrochlorid in 57%iger Ausbeute, Fp. 172-176°C (Beispiel 13), erhalten.

Beispiele 14 und 15

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei als Ausgangsmaterial 4-(Azidoacetyl)phe-

nylessigsäure-ethylester oder 3-[4-(Azidoacetyl)phenyl]-propionsäure-methylester verwendet wurde. Dabei wurde 4-(Aminoacetyl)phenylessigsäure-ethylester-hydrochlorid in 10%iger Ausbeute, Fp. 183-185⁰C (Beispiel 14) bzw. S-^-iAminoacetyOphenyllpropionsäure-methylester-hydrochlorid in 21%iger Ausbeute, Fp.

188°C (Beispiel 15), erhalten.

Die Ausgangsazidoverbindungen wurden wie folgt hergestellt:

4-(Azidoacetyl)phenylessigsäure-ethylester

Eine Lösung von 32,5 g Natriumazid in 200 ml Wasser wurde zu einer Lösung von 24,05 g 4-(ChIoracetyl)phenylessigsäure-ethylester in 200 ml Methylenchlorid zugegeben. Dann wurden 0,1 g Benzyl-trimethyl-ammoniumchlorid zugegeben, worauf das zweiphasige Gemisch 4 h bei Raumtemperatur geschüttelt wurde. Die organische Phase wurde abgetrennt, 3mal mit je 30 ml destilliertem Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 4-(Azidoacetyl)phenylessigsäure-ethylester als Öl erhalten wurde, welches im IR-Spektrum Maxima bei 2120 cm"¹ zeigte.

3-[4-Azidoacetyl)phenyl]propionsäure-methylester

Eine Lösung von S-^-iChloracetylJphenylJpropionsäuremethylester wurde mit Natriumazid umgesetzt, wie es oben für4-(Chloracetyl)phenylessigsäure-ethylester beschrieben ist. Dabei wurde ein Öl erhalten, das im IR-Spektrum ein Maximum bei 2120 cm"¹ zeigte.

Der 3-[4-(Chloracetyl)phenyl]propionsäure-methylester wurde wie folgt erhalten:
Ein Gemisch aus 50 g 3-Phenylpropionsäure, 250 ml Methanol und 12 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde 12 h unter Rückfluß erhitzt, worauf das überschüssige Methanol unter vermindertem Druck abgedampft wurde. Der Rückstand wurde zu 100 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, die 400 g Eis enthielt, zugegeben, worauf der pH durch Zusatz von weiterer Natriumbicarbonatlösung auf 9 eingestellt wurde. Das Gemisch wurde 5mal mit je 100 ml Ether extrahiert, und die Extrakte wurden vereinigt, 2mal mit je 50 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 3-Phenylpropionsäure-methylester als Öl mit einem Maximum im IR-Spektrum bei 1740 cm"¹ erhalten wurde.

225 g Aluminiumchlorid wurden zu einem rasch gerührten Gemisch aus 41 g des obigen Esters und 113 g Chloracetylchlorid in Schwefelkohlenstoff bei 0⁰C zugegeben. Das gerührte Gemisch wurde innerhalb von 2 h auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, worauf der Schwefelkohlenstoff abgedampft wurde. Der Rückstand wurde zu einem Gemisch aus 500 g Eis und 15 ml konzentrierter Salzsäure zugegeben, worauf da» Gemisch 4mal mit je 200 ml Methylacetat und dann 2mal mit je 150 ml Methylenchlorid extrahiert wurde. Die Extrakte wurden vereinigt, 2mal mit je 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, eingedampft und der erhaltene Rückstand aus einem 2 : 1-Gemisch von Diethylether und n-Pentan kristallisiert. Dabei wurde 3-[4-(Chloracetyl)phenyl]-propionsäure-methylester, Fp. 9O⁰C, erhalten.

Beispiel	X	A	*) Elementaranalyse:	R	Fp. (⁰C) des
				Hydrochlorids
16	CH₂	-CH₂-	OH	208
17	O	-CMe₂-	OEt	108-109
18	O	—CHMe-	OEt	-M-
19	O	—(CH₂)₃—	OMe	165-169
20	CH₂	-CH₂-	-NHCHMeCO₂Me	187-190

Beispiele 16 bis 20

Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, wobei jedoch ein Azid der allgemeinen Formel

-XACO-R (XV)

als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurden a-Aminoketone der allgemeinen Formel jn

ACO-R (XVI)

in Form der Hydrochloride in einer Ausbeute von 35 bis 75% erhalten.

Gefunden: C 53,1; H 6,2; N 4,8; C₁₃H₁₇NO₄ · HCl · ^λ- H₂O;

Erfordert: C 53,4; H 6,3; N 4,8.

Die folgenden Azide der Formel XV, die als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wurden unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt und hatten im entsprechenden IR-Spektrum die charakteristische Azidabsorption bei 2100 cm"¹.

Ausgangsmaterial XA R

40

17* O

18 O

19 O

20 CH₂ -CH₂- -NH CHMe-CO₂Me

In jedem Fall wurde das entsprechende a-Chlorketon als Ausgangsmaterial verwendet, außer wo sich eine Markierung mit einem Stern befindet, wobei das a-Bromketon verwendet wurde.

3-[4-(Azidoacetyl)phenyl]propionsäure wurde wie folgt hergestellt:

Eine Lösung von 2,0 g Natriumazid in 20 ml Wasser wurde zu einer gerührten Suspension von 5 g 3-[4-(Chloracetyl)phenyl]propionsäure in 30 ml Wasser zugegeben. Nach 16stündigem Rührenbei Raumtemperatur wurde der restliche Feststoff abgetrennt, 2mal mit je 10 ml kaltem Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Dabei wurde 3-[4-(Azidoacetyl)phenyl]propionsäure als weißer Feststoff erhalten, der eine charakteristische Azidabsorption im IR-Spektrum bei 2120 cm"¹ besaß.

Die folgenden ar-Halogenketone, die zur Herstellung der obigen Azide verwendet wurden, sind neue Verbindungen und wurden wie folgt erhalten:

3-[4-(Chloracetyl)phenyl]propionsäure

Eine Lösung von 50 g 3-Phenylpropionsäure in 200 ml Ethylenchlorid wurde innerhalb von 1 h zu einem gerührten Gemisch aus 37,7 g Chloracetylchlorid und 48,9 g Aluminiumchlorid in 550 ml Ethylenchlorid bei Raumtemperatur zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde 1 h gerührt und dann vorsichtig auf ein Gemisch aus 2 kg Eis und 50 ml konzentrierter Salzsäure geschüttet. Nach weiterem lostündigen Rühren wurde das rohe Produkt durch Filtration abgetrennt und aus Wasser umkristallisiert. Dabei wurde 3-[4-(Chloracetyl)-phenyl]propionsäure, Fp. 151-153⁰C, erhalten.

-CMe₂-	OEt
—CHMe-	OEt
-(CH₂),-	OMe

2-[4-(Bromacetyl)phenoxy]-2-methylpropionsäure-ethylester

2-(4-Acetylphenoxy)-2-methylpropionsäure-ethylester wurde unter Verwendung eines analogen Verfahrens, wie es für 4-[4-(Bromacetyl)phenoxyaceryl]morpholin beschrieben ist, welches als Ausgangsmaterial für Bei-

S spiel 5 verwendet wurde, bromiert. Dabei wurde 2-[4-(Bromacetyl)phenoxy]-2-methylpropionsäure-ethyiester

als Öl erhalten, welches gemäß Dünnschichtchromatografieanalyse (TLC) (auf Silicaplatten; Elutionsmittel:

50% Ether/50% PE) rein war.

2-[4-(Chloracetyl)phenoxyjpropionsäure-ethylester

2-Phenoxypropionsäure-ethylester wurde mit Chloracetylchlorid umgesetzt, wie es für N,N-Diethyl-4-(chloracetyl)phenoxyacetamid, das als Ausgangsmaterial für Beispiel 6 verwendet wurde, beschrieben ist. Dabei wurde 2-[4-(Chloracetyl)phenoxy]propionsäure-ethylester als weißer Feststoff erhalten (Analyse: Gefunden: C 57,7; H 5,5; N 13,0; erfordert: C 57,7; H 5,6; N 13,1).
15

4-[4-(Chloracetyl)phenoxy]buttersäure-methylester

4-Phenoxybuttersäure-methylester wurde mit Acetylchlorid in ähnlicher Weise umgesetzt, wie es für 3-[4-(Chloracetyl)phenyl]propionsäure beschrieben ist, außer daß das rohe Produkt mit PE verrieben wurde, um 4-[4-(ChloracetyOphenoxyJbuttersäure-methylester als kristallinen Feststoff herzustellen, der gemäß TLC-Analyse (auf Silicaplatten; Elutionsmittel: 50% Ether/50% PE) rein war.

N-{3-[4-(Chloracetyl)phenyl]propionyl}alanin-methylester

Eine Lösung von 4,41 ml Pivaloylchlorid in 30 ml Tetrahydrofuran wurde zu einer auf -15°C abgekühlten und gerührten Lösung von 9,7 g 3-[4-(Chloracetyl)phenyl]-propionsäure und 5,5 ml Triethylamin in 30 ml Tetrahydrofuran und 40 ml Acetonitril zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde 1 h bei -15°C gerührt. Eine Suspension von 5,0 g DL-Alanin-methylester-hydrochlorid in 30 ml Dimethylformamid, welche 5,5 ml Triethylamin enthielt, wurde während eines Zeitraums von 15 min zugegeben. Das Gemisch wurde 1 h bei -15⁰C und dann 16 h bei Raumtemperatur gerührt. 30 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung wurden zugegeben, die Lösung wurde 30 min gerührt und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit 150 ml Wasser gemischt und 2mal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden aufeinanderfolgend mit 200 ml 10%iger Salzsäure, 200 ml Wasser, 200 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 200 ml Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Toluol/PE umkristallisiert. Dabei wurde N-^-H-fChloracetyO-phenylJpropionyU-alanin-methylester, Fp. 122-124°C erhalten.

Beispiel 21

Das in Beispiel 11 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, außer daß das Methanol durch n-Propylalkahol ersetzt wurde. Auf diese Weise wurde 4-(Aminoacetyl)-phenyIessigsäure-n-propylester-hydrochlorid, Fp. 194-197°C, in 55%iger Ausbeute erhalten.

Beispiele 22 und 23

20 ml konzentrierte Salzsäure wurden tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 5 g 4-(Azidoacetyl)-phenoxyessigsäure-methylester und 1 g Zinkstaub in 100 ml Methanol mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Wasserstoffentwicklung aufrechterhalten wurde und bis TLC-Analyse (auf Silicaplatten; Elutionsmittel Methanol/Chloroform im Vol.-Verhältnis von 1 :4) das Verschwinden des Ausgangsazids anzeigte. Das Gemisch wurde dann filtriert und in Vakuum eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde in 45 ml Wasser aufgelöst und die erhaltene Lösung zunächst mit 30 ml Chloroform und dann mit 30 ml Ether gewaschen. Die wäßrige Phase wurde in Vakuum eingedampft, wobei ein fester Rückstand erhalten wurde, der

aus Methanol umkristallisiert wurde. Auf diese Weise wurden 2,5 g des Zinkchloridkomplexes von 4-(Amino-

acetyOphenoxy-essigsäure-methylester-hydrochlorid (Beispiel 22), Fp. 137-140⁰C, erhalten.

In ähnlicher Weise, wobei jedoch von 10 g 4-(Azidoacetyl)phenylthioessigsäure-methylester ausgegangen

wurde, wurden 3,9 g des Zinkchloridkomplexes von 4-(Aminoacetyl)phenylthioessigsäure-methylesterhydrochlorid (Beispiel 23), Fp. 167-170⁰C, erhalten.

Der als Ausgangsmaierial verwendete 4-(Azidoacetyl)-phenylthioessigsäure-methylester wurde wie folgt erhalten:
Eine Lösung von 60 g Phenylthioessigsäure-methylester in 100 ml Methylenchlorid wurde innerhalb von 20 min zu einer gerührten Suspension von 45,2 g Chloracetylchlorid und 134 g Aluminiumchlorid in 400 ml Methylenchlorid bei Raumtemperatur zugegeben. Die resultierende Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und auf ein Gemisch von 2 kg Eis und 50 ml konzentrierter Salzsäure geschüttet. Dieses Gemisch wurde dann 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Methylenchloridphase wurde abgetrennt, über MgSO₄ getrocknet und in Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert. Dabei wurden 60,1 g 4-(Chloracetyl)phenylthioessigsäuremethy!ester, Fp. 61-63⁰C, erhalten.

Eine Lösung von 17,0 g Natriumazid in 100 ml Wasser wurde zu einer Lösung von 60,1 g 4-(Chloracetyl)-phenylthioessigsäure-methylester in 350 ml Chloroform zugegeben. 300 mg Benzyl-triethyl-ammonium-chlorid wurden dann zugegeben, und das zweiphasige Gemisch wurde 16 h geschüttelt. Die organische Phase wurde

abgetrennt, 2mal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und dann in Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert. Dabei wurden 49,3 g 4-( Azidoacetyl)phenylthioessigsäuremethyiester mit einer charakteristischen Azidabsorption bei 2110 cm"¹ im IR-Spektrum erhalten.

Beispiel 24

Eine Lösung von 4 g 2-[4-(Aminoacetyl)phenoxy]-2-methyIpropionsäure-ethy!ester-hydroch!orid in 16 ml 2 η Salzsäure und 60 ml Dioxan wurde 24 h gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde dann in Vakuum eingedampft und der Rückstand in Ethanol gelöst. Die erhaltene Lösung wurde mit Kohle entfärbt und in Vakuum eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der beim Verreiben mit einem Gemisch aus Ether, Ethylacetat und Aceton im Vol.-Verhältnis 4:1:1 kristallisierte. Dabei wurden 2,55 g 2-[4-(Aminoacetyl)phenoxy]-2-methylpropionsäure-hydrochlorid, Fp. 188-190°C, erhalten.

Beispiel 25

Eine Lösung von 2,0 g 2-i4-(Aminoaceiyl)phenoxy]propionsäure-eihyle5ier-hyurochioricl in einem Gemisch aus 150 ml Methanol und 1 ml einer gesättigten Chlorwasserstofflösung in Ether wurde 48 h gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 50 ml Ether (über Natriumdraht getrocknet) gerieben. Dabei wurde 2-[4-(Aminoacetyl)phenoxy]propionsäuremethylesterhydrochlorid erhalten, welches als hygroskopischer Feststoff (1,3 g) isoliert wurde. 20 ·

Analyse:
Gefunden:

C 50,0%; H 5,9%; N 4,9%;
erfordert (+ 3/4 Mol H₂O):

C 50,2%; H 6,1%; N 4,9%.

Beispiel 26

Ein Gemisch aus 2,34 g 4-Methoxycarbonyl-5-[4-(methoxycarbonylmethoxy)phenyl]oxazol und 20 ml einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Vakuum eingedampft und der erhaltene gelbe Rückstand mit 100 ml Ether (über Natriumdraht getrocknet) verrieben. Dabei wurde 4-(ar-Amino-ß-methoxycarbonylacetyl)-phenoxyessigsäure-methylester- f,

hydrochlorid als nahezu weißer amorpher Feststoff (1,9 g), Fp. 120-125⁰C, erhalten. Er besaß eine zufrieden- 35 It

stellende Analyse.

Gefunden: C 48,9%; H 5,1%; N 4,2%;
erfordert: C 49,2%; H 5,05%; N 4,42%.

Das substituierte Oxazolausgangsmaterial wurde wie folgt erhalten:

Ein Gemisch aus 169,0 g 4-Hydroxybenzoesäure-benzylester, 122,4 g Bromessigsäure-methylester und 200 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 500 ml Aceton (analysenrein) wurde 16 h gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat in Vakuum eingedampft. Der erhaltene halbfeste Rückstand wurde abfiltriert.

Der erhaltene Feststoff wurde mit 50 ml kaltem (0-5⁰C) Petrolether (Kp. 60-80⁰C) gewaschen, wobei 4-(Methoxycarbonylmethoxy)benzoesäure-benzylester, Fp. 63-66⁰C, erhalten wurde.

Eine Lösung von 65 g des erhaltenen Benzoesäureesters in 100 ml Methanol wurde mit 1,0 g 30%igem (G/ G) Palladium-auf-Kohle-Katalysator gemischt und 6 h hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wurde die Reaktionslösung in Vakuum eingedampft, wobei ein Öl zurückblieb, das langsam kristallisierte. Der erhaltene Feststoff wurde aus Methanol umkristallisiert. Dabei wurde 4-(Methoxycarbonylmethoxy)benzoesäure, Fp. 164-165°C, erhalten.

Eine Suspension von 12,2 g der so erhaltenen Benzoesäure in 100 ml Toluol (über Natriumdraht getrocknet) wurde mit 19,05 g Oxalylchlorid behandelt, worauf das Gemisch 1,5 h gerührt wurde. Die gebildete homogene Lösung wurde dann eingedampft. Dabei wurde 4-(Methoxycarbonylmethoxy)benzoylchlorid als Feststoff mit einem niedrigen Schmelzpunkt erhalten, der charakteristische Carbonylabsorptionen im IR-Spektrum bei 1770 und 1750 cm"' aufwies.

12,6 g des substituierten Benzoylchlorids wurden in 100 ml Tetrahydrofuran aufgelöst. Zu dieser Lösung wurde ein Gemisch aus 6,0 g Isocyanoessigsäure-methylester und 25,2 ml Triethylamin zugegeben. Nach 24stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf 0 bis 5°C abgekühlt. Der so gebildete Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt Dabei wurde 4-Methoxycarbonyl-5-[4-(methoxycarbonylmethoxy)-phenyl]oxazol, Fp. 120-125⁰C (Zersetzung), erhalten.

Beispiel 27

In ähnlicher Weis - wie in Beispiel 1, jedoch unter Ersatz der 6 ml η Salzsäure durch eine äquivalente Menge an Citronen-, Milch- bzw. Schwefelsäure wurden in im wesentlichen quantitativen Ausbeuten die folgenden Salze von 4-(Aminoacetyl)phenoxyessigsäure-meihylester erhalten:

Citrat, Fp. 135-136⁰C
Lactat, Fp. 128-131°C
Sulfat, Fp. 125-128°C

Beispiel 28

Ein Gemisch aus 220 mg 4-(Nitroacetyl)phenoxyessigsäure-methylester, 20 mg 30%igem (G/G) Palladiumauf-Holzkohle-Katalysator, 1 ml η HCl, 50 ml Dioxan und 20 ml Methanol wurde in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur geschüttelt, bis die theoretische Menge Wasserstoff absorbiert war. Das Gemisch wurde dann filtriert, und die Lösungsmittel wurden in Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 20 ml Wasser aufgelöst und mit 20 ml Methylacetat gewaschen. Die wäßrige Phase wurde in Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Methanol und Ether umkristallisiert. Dabei wurden 100 mg 4-(Aminoacetyl)phenoxyessigsäuremethylester-hydrochlorid, Fp. 202-204⁰C, erhalten.

Das 4-(Nitroacetyl)phenoxyessigsäure-methylester-Ausgangsmaterial wurde durch folgendes Verfahren erhalten:

2,0 g 4-(Jodacetyl)phenoxyessigsäure-methylester wurden zu einer gerührten Suspension von 2,5 g Silbernitrat in 150 ml Ether (über Natriumdraht getrocknet) bei - 10⁰C zugegeben. Das Gemisch wurde 48 h bei Raumtemperatur gerührt, worauf der Ether abdekantiert wurde. Der feste Rückstand wurde dann mit Methylacetat extrahiert, und die Extrakte wurden in Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert. Dabei wurde 4-(Nitroacetyl)phenoxyessigsäure-methylester, Fp. 142-143°C, erhalten.
Der 4-(Jodacetyl)phenoxyessigsäure-methylester wurde wie folgt hergestellt:

Eine Suspension von 10,0 g 4-(Chloracetyl)phenoxyessigsäure-methylester und 12,4 g Natriumiodid in 200 ml Aceton (analysenrein) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Feststoffe wurden durch Filtration entfernt, und das erhaltene Filtrat wurde in Vakuum eingedampft. Dabei wurde 4-(Jodacetyl)phenoxyessigsäure-methylester, Fp. 81-83⁰C, erhalten.

Beispiel 29

2,49 g 4-(Azidoacetyl)phenoxyessigsäure-methylester wurden zu einer gerührten Lösung von 2,62 g Triphenylphosphin in 20 ml Tetrahydrofuran, die auf 4O⁰C gehalten wurde, zugegeben. Die Lösung wurde während der Zugabe der Azidoverbindung allmählich orange und wurde weitere 15 min bei 40⁰C gerührt, worauf dann die Zugabe zu Ende war. 20 ml η Salzsäure wurden dann zugesetzt, worauf das Gemisch 15 min bei 40⁰C gerührt wurde. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, worauf 200 ml Ether zugesetzt wurden. Die etherische Schicht wurde abdekantiert und der braune ölige Rückstand in 20 ml Toluol aufgelöst, worauf die erhaltene Lösung in Vakuum eingedampft wurde. Der gebildete feste Rückstand wurde dann 2mal aus Methanol umkristallisiert. Dabei wurden 0,7 g 4-(Aminoacetyl)phenoxyessigsäure-methylester-hydrochlorid, Fp. 202-204⁰C, erhalten.

Beispiel 30 (Formulierung)

Ein Gemisch aus 196 Gew.-Teilen mikrokristalliner Cellulose und 200 Gew.-Teilen 4-(Aminoacetyl)phenoxyessigsäure-methylester-hydrochloräd wurde durch ein Sieb der Maschenweite 0,5 mm getrieben. 4 Gew.-Teile Magnesiumstearat mit einer Teilchengröße bis zu 0,25 mm wurden zugegeben, und nach sorgfältigem Mischen wurde die erhaltene Masse zu Tabletten komprimiert.

Auf diese Weise wurden Tabletten erhalten, die jeweils 400 mg wogen und 200 mg aktiven Bestandteil enthielten. Sie konnten für therapeutische Zwecke an Menschen verabreicht werden.

In ähnlicher Weise können Tabletten erhalten werden, die 300 mg, 400 mg oder 500 mg des aktiven Bestandteils enthalten.

Der obige aktive Bestandteil kann durch jede Verbindung der Formel I oder durch jedes pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalz davon, wie sie in den Beispielen 1 bis 29 beschrieben sind, ersetzt werden.

Beispiel 31

4-(Aminoacetyl)phenoxyessigsäure-methylester-hydrochlorid wurde in weiche Gelatinekapseln eingebracht, so daß die einzelnen Kapseln 250 oder 500 mg des aktiven Bestandteils enthielten. Die erhaltenen Kapseln können für therapeutische Zwecke an Menschen verabreicht werden.

Der obige aktive Bestandteil kann durch jede Verbindung der Formell oder durchjedes pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalz davon, wie sie in den Beispielen 1 bis 29 beschrieben sind, ersetzt werden. Gegebenenfalls kann zusätzlich auch ein pharmazeutisches Verdünnungs- oder Trägermittel eingebracht werden.
60

Claims

Patentansprüche:

1. ff-Aminoketonderivate der allgemeinen Formel

H₂N-CH₂-CO-^ \-X-A-C0 —R (I) «

Y I

ίο worin Rfür eine Hydroxy- oder eine Cj_₈-AIkoxygruppe oder einen Rest der Formel - NR¹R² steht, in der R¹ Wasserstoff oder eine C] _₄-Alky]gruppe und R² Wasserstoff oder eine C^-Alkylgruppe, die gegebenenfalls als Substituenten eine (Ci-₄-Alkoxy)carbonylgruppe trägt, bedeuten oder R¹ und R² zusammen mit dem N-Atom einen Morpholinorest bilden; X für Sauerstoff, Schwefel oder eine direkte Bindung steht; Y für Wasserstoffoder eine C, _₄-Alkoxygruppe steht; und A für eine geradkettige oder verzweigte C, _„-Alkylengruppc steht, die gegebenenfalls als Substituenten eine (Ci_₄-Alkoxy)-carbonylgruppe trägt; sowie deren pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze und Metallsalzkomplexe davon bzw. die pharmazeutisch zulässigen Salze von Verbindungen, in denen R eine Hydroxygruppe bedeutet, mit Basen.

2. Verfahren zur Herstellung von a-Aminoketonderivaten gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise

H

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel **

B— CO^^ J)-X-A-CO-R (H)

worin B für einen Azidomethylrest der Formel N₃CH₂-, einen Nitromethylrest der Formel NO₂CH₂-, ein Diazomethylrest der Formel N₂CH- oder ein Hydroxyiminomethylrest der Formel HON = CII-steht, reduziert:

b) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R für eine C| -₈-Alkoxygruppe steht, eine Carbonsäure der allgemeinen Formel

NH₂-CH₂-CO-/^^X — A-CO₂H (IV)

oder ein reaktives Derivat davon durch Umsetzung mit einem C|_₈-Alkanol oder einem Diazo-C| «- alkan verestert;

c) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R für -NR¹R² steht, eine Carbonsäure der Formel IV oder ein reaktives Derivat davon mit einem Amin der Formel HNR¹R² umsetzt;

d) eine Halogenverbindung der allgemeinen Formel

Q — CH₂- CO-4 J^X-A —CO —R (V)

worin Q für ein Halogenatom steht, mit Urotropin umsetzt und hierauf eine saure Hydrolyse des so hergestellten Urotropinaddukts durchführt;
e) ein Oxazol der allgemeinen Formel

N-

-X — A — CO — R (VIII)

M) mit einer anorganischen Säure umsetzt;

O eine Verbindung der allgemeinen Formel

R⁴— CO — NH- CH₂- CO^ ^X- A — CO — R (IX)

worin R⁴ für Wasserstoff oder eine Ci-4-Alkoxygruppe steht, deacyliert;

g) eine Verbindung der allgemeinen Formel

NH₂-CH₂-CH(OH)-<f \— X—A—CO-R (X)

oxidiert;
h) eine Verbindung der allgemeinen Formel

15

NH₂-CH₂—C—C J>—X—A —CO —R (XI)

I I OR⁶ Y