DE1239692B

DE1239692B - Verfahren zur Herstellung von 3-(alpha-Arylalkyl)-sydnoniminen, ihren Salzen und N-Acylderivaten

Info

Publication number: DE1239692B
Application number: DEC27222A
Authority: DE
Inventors: Dr Hans Ulrich Daeniker
Original assignee: Ciba Geigy AG; Ciba AG
Current assignee: Novartis AG; BASF Schweiz AG
Priority date: 1961-06-13
Filing date: 1962-06-12
Publication date: 1967-05-03
Also published as: US3277108A; BE618822A; GB962293A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

C07d

Deutsche Kl.: 12p-9

C27222IVd/12p
12. Juni 1962
3. Mai 1967

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 3-(a-Arylalkyl)-sydnoniminen der allgemeinen Formel

Ar — CH — N Ri

C-R₃

41

± C = NH

in der Ar den gegebenenfalls durch Halogenatome substituierten Phenylrest oder einen Rest der Formel

Ri ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, R2 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder den Phenylrest bedeutet, ihren N-Acylderivaten und Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise N-Nitroso-(a-arylalkyl)-amino-acetonitrile der allgemeinen Formel

R₂

Ar —CH-N —CH-CN
Ri NO

in der Ar auch einen Rest der Formel

R₂
,CH- N — CH- CN

Ri NO

bedeuten kann, mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, behandelt und gegebenenfalls die erhaltenen Reaktionsprodukte mit Carbonsäurehalogeniden bzw. -anhydriden umsetzt und/oder erhaltene Basen durch Umsetzung mit Säuren in ihre Salze oder erhaltene Salze der N-Acylverbindungen durch Umsetzung mit Basen in die freien Basen überführt.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in Anwesenheit von Verdünnungs- und/oder Lösungsmitteln, wie Wasser, Alkoholen, z. B. Methanol, oder Äthern, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, durchgeführt.

Verfahren zur Herstellung von 3-(a-Arylalkyl)-sydnoniminen, ihren Salzen und N-Acylderivaten

Anmelder:

CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter:

Dr.-Ing. Dr. jur. F. Redies, Dr. rer. nat. B. Redies, Dr. rer. nat. D. Türk und Dipl.-Ing. Ch. Gille,

Patentanwälte,

Düsseldorf-Benrath, Erich-Ollenhauer-Str. 7

Als Erfinder benannt:

Dr. Hans Ulrich Daeniker, Reinach (Schweiz)

Beanspruchte Priorität:

Schweiz vom 13. Juni 1961 (6897),

vom 22. September 1961 (11069)

Als Säurehalogenide kommen insbesondere Chloride und als Anhydride z. B. reine oder gemischte Anhydride, z. B. gemischte Anhydride niit Kohlensäure-monoalkylestern, wie Kohlensäure-monoäthyl- oder -isobutylester in Betracht. Die Umsetzung mit den genannten Carbonsäurederivaten erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie einer organischen oder anorganischen Base, z. B. Pyridin oder Alkalicarbonaten oder -acetaten. Der Instabilität der N-unsubstituierten Sydnonimine als freie Basen Rechnung tragend, wird bei Verwendung der freien Basen die Umsetzung mit den genannten Carbonsäurederivaten unter solchen Bedingungen durchgeführt, daß man die freie Base erst unmittelbar vor der Reaktion aus einem Salz freisetzt.

Als Beispiele für Halogenatome seien insbesondere Chlor- oder Bromatome und als Beispiele für die Alkylreste insbesondere niedere Alkylreste, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, verzweigte oder vorzugsweise gerade Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste, genannt.

Acylreste sind insbesondere Reste von niederen

Alkancarbonsäuren, z. B. der Essigsäure, Pivalinsäure, Propionsäure, Buttersäure oder Valeriansäure, oder einer Benzoesäure.

Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in Form der freien Basen oder ihrer Salze. Die an der Iminogruppe unsubstituierten

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Sydnonimine sind als freie Basen relativ unbestän^- dig. Sie werden daher vorzugsweise in Form ihrer Salze hergestellt und verwendet. Die N-acylierten Sydnonimine sind sowohl als freie Basen als auch als Salze beständig. Daß die N-Acylderivate . der Sydnonimine Salze bilden, ist überraschend. Die Salze weisen gegenüber den entsprechenden freien Basen Vorteile auf. So sind sie insbesondere besser wasserlöslich und somit besser applizierbar und besitzen eine größere Stabilität als die freien Basen; sie sind z. B. weniger empfindlich gegen Licht- und Hitzeeinwirkungen. Die Herstellung der Salze der N-Acylsydnonimine bilden deshalb einen besonderen Gegenstand der Erfindung.

Aus den Salzen können in an sich bekannter Weise die freien Basen gewonnen werden. Von den letzteren lassen sich durch die Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren Salze gewinnen. Als salzbildende Säuren seien insbesondere solche genannt, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Oxal-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Hydroxymalein-, Dihydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure; Methansulf on-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan; Lysin oder Arginin.

Die Verfahrensprodukte zeigen neben einer analgetischen und antipyretischen Wirkung vor allem gute antiphlogistische und antiallergische Wirkungen und können deshalb als Heilmittel in der Human- und Veterinärmedizin, beispielsweise als Antirheumatika, Verwendung finden. Daneben zeigen sie eine langdauernde blutdrucksenkende Wirkung.

Hinsichtlich ihrer antiphlogistischen Wirkung sind sie bekannten Verbindungen gleicher Wirkungsrichtung überlegen. So besitzen beispielsweise das 3 -Benzyl- sydnonimin -hydrochlorid, das 3 -Benzyl-4-methyl-sydnonimin-hydrochlorid und das 3-Benzyl-4-phenyl-sydnonimin-hydrochlorid beim Wirkungsvergleich an Ratten und Toxizitätsvergleich an Kaninchen eine erheblich stärkere antiphlogistische Wirksamkeit als das bekannte 3,5-Dioxol,2-diphenyl-4n-butyl-pyrazolidin bei etwa gleicher bzw. schwach erhöhter Toxizität.

Besonders wirksam sind die Salze des 3-Benzylsydnonimins der Formel

CH₂-N-

N ± C = NH

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.

Die als Ausgangsmaterial verwendeten N-Nitroso-(a-phenylalkyl)-aminoacetonitrile können z. B. erhalten werden, indem man ein entsprechendes (a-Phenylalkyl)-aminoacetonitril mit Nitrit und Säure behandelt. Die dazu benötigten (a-Phenylalkyl)-aminoacetonitrile können erhalten werden, indem man ein entsprechendes (a-Phenylalkyl)-amin mit einem Aldehyd, gegebenenfalls in Form seiner funktioneilen Derivate, wie Bisulfitadditionsverbindungen, und Blausäure bzw. deren Salze umsetzt. Für die Herstellung der noch neuen Ausgangsstoffe wird im Rahmen' der" vorliegenden Erfindung kein Schutz beansprucht.
Die folgenden ,Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Bei Zimmertemperatur mischt man 116,5 g N-Nitroso-benzylamino-acetonitril (Sdp. 109 bis 111⁰C/ 0,1 mm Hg) mit 1000 cm³ methanolischer Salzsäure, läßt die klare Lösung ¹Jz Stunde stehen und dampft sie darauf im Vakuum bei 40 bis 50⁰C zur Trockne ein. Man erhält so rohes 3-Benzyl-sydnoniminhydrochlorid der Formel

CH₂-N-

CH

HCl

F. 108 bis 110⁰C (unter Zersetzung). Durch das Umlösen aus Isopropylalkohol läßt sich die reine Verbindung vom F. 124 bis 125 ⁰C (unter Zersetzung) gewinnen (Ausbeute 68%).

In analoger Weise erhält man aus N-Nitrosoa-benzylamino-propionitril (Sdp. 102 bis 105⁰C/ 0,1 mm Hg) das S-BenzyM-methyl-sydnonimin-hydrochlorid, das nach dem Umlösen aus Methanol— Äther bei 137° C unter Zersetzung schmilzt (Ausbeute 47%).

Ganz analog kann aus N-Nitroso-p-chlorbenzylaminoacetonitril (Sdp. 140°C/0,l mm Hg) das 3 - (p - Chlorbenzyl) - sydnonimin - hydrochlorid hergestellt werden, das nach dem Umlösen aus Methanol bei 137 bis 138 ⁰C (unter Zersetzung) schmilzt (Ausbeute 60%).

Zur Suspension von 63 g 3-Benzyl-sydnonimin in 300 cm³ absolutem Pyridin tropft man unter Rühren und dem Kühlen auf 0 bis 5°C 35 g Acetylchlorid und rührt anschließend während 4 Stunden bei 0⁰C. Darauf setzt man 500 cm³ Wasser und 80 g Natriumbicarbonat zu, nutscht ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Der Rückstand wird aus 1,21 Wasser umgelöst und liefert das N-Acetyl-3-benzylsydnonimin vom F. 108 bis 110⁰C der Formel

CH₂-N-

CH

N ± C = N-CO-CH₃

55 Ausbeute: 59%.

Zur Herstellung des Hydrochlorids werden 9 g der Base in 100 cm³ absolutem Tetrahydrofuran gelöst.

Durch das Einleiten von trockener Salzsäure bei 0⁰C fällt das kristalline Salz aus und wird aus Methanol— Äther umgelöst. Man erhält das N-Acetyl-3-benzylsydnonimin-hydrochlorid als farblose Blättchen vom F. 97 bis 99°C (unter Zersetzung [Ausbeute: 90%]).

In analoger Weise läßt sich aus 3-p-Chlorbenzylsydnonimin-hydrochlorid das N-Acetyl-3-p-chlorbenzyl-sydnonimin vom F. 158 bis 159⁰C unter Zersetzung (aus Isopropanol) herstellen; dessen

Hydrochloric! zeigt nach Umlösen aus Methanol— Äther einen Zersetzungspunkt von 124 bis 125⁰C.

Beispiel 2

Man löst 13,3 g N-Nitroso-benzylamino-acetonitril in 100 cm³ absolutem Äther und leitet unter Kühlen trockene gasförmige Salzsäure ein. Es bildet sich ein Niederschlag dichter farbloser Kristalle, der abgenutscht und aus Isopröpanol umgelöst wird, Man erhält so 3-Benzyl-sydnonimin-hydrochlorid, welches in jeder Beziehung identisch mit der gemäß Beispiel 1 erhaltenen Substanz ist (Ausbeute: 75%).

Man löst 21,1 g 3-Benzyl-sydrionimin-hydrochlorid in 100 cm³ Wasser und gibt eine frisch bereitete Lösung von 10 g Natriumbicarbonat in 100 cm³ Wasser zu. Nach einigen Minuten bildet sich plötzlich ein Niederschlag farbloser Kristalle, der bei O⁰C abgenutscht und getrocknet wird. Man erhält 12,9 g 3-Benzyl-sydnonimin-hydrocarbonat als analysenreine, farblose Kristalle.

Setzt man zu diesem Salz wäßrige Salzsäure zu, so erhält man unter Entwicklung von Kohlendioxyd eine wäßrige Lösung, die nach dem Eindampfen im Vakuum farblose Kristalle vom F. 123 ⁰C (unter Zersetzung) liefert. Sie sind mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen 3-Benzyl-sydnonimin-hydrochlorid identisch (Ausbeute: 76%).

Zur Suspension von 10,7 g 3-Benzylsydnonimin in 50 cm³ absolutem Pyridin tropft man unter Rühren und Kühlen auf O⁰C 8,0 g Benzoylchlorid und rührt anschließend weitere 4 Stunden bei O⁰C. Bei derselben Temperatur tropft man 200 cm³ Wasser zu, wobei sich ein dichter Kristallniederschlag bildet. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, nutscht ab und löst den kristallinen Rückstand aus 70 cm³ Methanol um. Man erhält das N-Benzoyl-3-benzylsydnonimin vom F. 129 bis 131°C (unter Zersetzung) der Formel

Beispiel4

Man löst 27,4 g Ν,Ν'-Dinitroso-m-xylylen-diamindi-acetonitril (F. 74 bis 75 ⁰C) in 220 cm³ methanolischer Salzsäure, läßt die klare rote Lösung einige Minuten bei Raumtemperatur stehen und dampft darauf bei 30⁰C im Vakuum zur Trockne ein. Dei: Rückstand kristallisiert im Eisschrank nach dem Lösen mit 100 cm³ Methanol. Man erhält so das m-Xylylen-bis-(sydnonimin-hydrochlorid) als farblose Kristalle vom F. 145 bis 148 ⁰C (unter Zersetzung) der Formel -

CH N — CH₂

I I

HCl · -HN = C ± N

CH₂-,

-N-

-CH

N ± C = NH

Ausbeute: 83%.

CH₂-N-

CH

Beispiel 5

18,9 g N-Nitroso-a-phenyläthylamino-acetonitril versetzt man mit 220 cm³ methanolischer Salzsäure und dampft die erhaltene Lösung bei möglichst tiefer Temperatur im Vakuum ein. Den erhaltenen öligen Rückstand löst man sofort in 100 cm³ Isopröpanol, filtriert und gibt zum Filtrat 150 cm³ Äther. Durch das Stehenlassen bei —10°C erhält man 7 g 3 - (α - Phenyläthyl) - sydnonimin - hydrochlorid vom F. 8O⁰C (unter Zersetzung) der Formel

CH₃

HCl

N ± C = N-CO

40 Ausbeute: 31%.

Ausbeute: 83%.

Beispiel 3

Zu 24 g N-Nitroso-a-benzylamino-phenylacetonitril gibt man bei 0° C 250 cm³ mit trockener Salzsäure gesättigtes Methanol und läßt 30 Minuten bei Raumtemperatur stehen. Die klare Lösung wird darauf bei 30⁰C zur Trockne eingedampft, und man erhält ein öl, das beim Stehen langsam kristallisiert. Durch das Umlösen aus 80 cm³ absolutem Alkohol erhält man 3-Benzyl-4-phenyl-sydnonimin-hydrochlorid vom F. 121 bis 123⁰C (unter Zersetzung) der Formel

60

A-CH₂-N C

Beispiel 6

Man schüttelt 20 g N-Nitroso-benzylamino-acetonitril bei Zimmertemperatur in 200 cm³ 2n-Salzsäure während einiger Tage, wäscht darauf zweimal mit Äther und dampft darauf die wäßrige Lösung im Vakuum bei Zimmertemperatur zur Trockne ein. Den kristallinen Rückstand löst man aus Isopropylalkohol um und erhält 3-Benzyl-sydnonimin-hydrochlorid vom F. 123 bis 124° C (unter Zersetzung), identisch mit der nach Beispiel 1 erhaltenen Verbindung (Ausbeute: 80%).

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 3-(a-Arylalkyl)-sydnoniminen der allgemeinen Formel

N ± C = NH · HCl Ar — CH-N

I 13

C-R₂

Ri

C = NH

Ausbeute: 27%.

in der Ar den gegebenenfalls durch Halogen-

atome substituierten Phenylrest oder einen Rest der Formel

.,CH-
' I -N- \ ± R₂ I
Ri - N no' NH -c— C =
/ /

Ri ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, R₂ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder ein Phenylrest bedeutet, ihren N-Acylderivaten und Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise N - Nitroso - (α - arylalkyl) - amino - acetonitrile der allgemeinen Formel

R₂

Ar — CH- N — CH- CN

NO

20 in der Ar auch einen Rest der Formel

R₂

.CH-N —CH-CN

Ri NO

^—■/

bedeuten kann, mit Halogenwasserstoffsäuren behandelt und gegebenenfalls die erhaltenen Reaktionsprodukte mit Carbonsäurehalogeniden bzw. -anhydriden umsetzt und/oder erhaltene Basen durch Umsetzung mit Säuren in ihre Salze oder erhaltene Salze der N-Acylverbindungen durch Umsetzung mit Basen in die freien Basen überführt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Journal of the Chemical Society, 1957, S. 4409 bis 4416;

Rote Liste, 1954, S. 112.