DE2304054A1

DE2304054A1 - Verfahren zur gewinnung von dpenicillamin

Info

Publication number: DE2304054A1
Application number: DE2304054A
Authority: DE
Inventors: Rudolf Dipl Chem D Fahnenstich; Joachim Dipl Chem Dr Heese; Heribert Dipl Chem Offermanns
Original assignee: Degussa GmbH
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 1973-01-27
Filing date: 1973-01-27
Publication date: 1974-08-01
Also published as: BE810202A; DE2304054B2; CA1042901A; FR2215231A1; IT1059672B; ATA63474A; US3980665A; FR2215231B1; AT327162B; CH588457A5; JPS5530710B2; DE2304054C3; GB1434145A; NL7401059A; JPS49101328A

Description

3110 PC

DEUTSCHE GOLD- UND SILDER-SCIIEIDEANSTALT VORMALS ROESSLER Frankfurt am Main, Weissfrauenstrasse 9

Verfahren zur Gewinnung von D-Penicillamin

Die Aminosäure D-Penicillamin ist als Wirkstoff bedeutender Arzneimittel zur Behandlung des Morbus Wilson, der Defektschizophrenie, der Sklerodermie, der Cystinurie und der chronisch aggressiven Hepatitis, sowie zur Basis therapie der Primär Chronischen Polyarthritis bekannt. D-Penicillamin wird ferner als Antidot bei Schwermetallintoxikationen eingesetzt. Eine therapeutische Verwendung kann nur das D-Penicillamin finden; das L-Isomere ist weitaus toxischer als das D-Isomere.

Es ist bekannt, D-Penicillamin in einem aufwendigen.-Hydrolyse-Prozess aus dem hochwertigen Ausgangsmaterial Penicillin zu gewinnen. Das auf diesem Wege erzeugte D-Penicillamin hat einen so hohen Preis, dass es für eine breite medizinische Anwendung, insbesondere als Basistherapeutikum für die .Dauerbehandlung der Primär Chronischen Polyarthritis, nicht in Frage kommt. Aus diesem Grund ist eine Totalsynthese für D-Penicillamin von besonderer Bedeutung.

Es ist aber auch bekannt, D,L-Penicillamin synthetisch herzustellen und daraus das D-Penicillamin durch Razematspaltung zu gewinnen. Als optisch aktive Basen werden hierbei d-Pseudoephedrin und 1-Ephedrin verwendet ("The Chemistry of Penicilline", Princeton University Press, 1949; GB-PS 385 413, US-PS 2 450 784, BE-PS 738 52O)/ Zur Razematspaltung muss das DjL-Penicillamin in geeignete Derivate übergeführt werden; das beisst es müssen in das Penicillamin-Molekül, wie es bei der Razematspaltung von Aminosäuren üblicü ist, Schutzgruppen eingeführt, wurden. Als zur Razematspaltung geeignete Derivate kommen zum Beispiel die N-Äcylierungsprodukte des D,L-Penicillamins beziehungsweise des S-Benzyl-D,L-penicillamins sowie die Acylierungsprodukte der Umsetzungsprodukte von D₁L-

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-Z-

Penicillatnin mit Carbony !verbindungen in Frage.

Diese Verfahren zur Racematspaltung des D,L-Penicillainins sind jedoch wenig befriedigend, da bei der Umsetzung des D,L-Penicillarain-Derivates mit den genannten Spaltbasen das unerwünschte Salz aus dem L-Penicillamin-Derivat und der optisch aktiven Hilfsbase ausfällt. Es ist aber bekannt, dass prinzipiell der aus der Reaktionslösung auskristallisierende Antipode die jrössere Reinheit besitzt (H.D.Jakubke und H. Jeschkeit, "Aminosäuren, Peptide, Proteine", Akademie-Verlag, Berlin, I969; L.P.Fieser und M.Fieser, "Lehrbuch der Organischen Chemie", Verlag Chemie, Weinheim, 1957)·

Es wurde nun gefunden, dass es besonders vorteilhaft ist, für die Gewinnung von D-Penicillamin aus D,L-Penicillamin als optisch aktive Base L-Lysin zu verwenden. Bei der Razematspaltung des D,L-Penicillamins mit Hilfe dieser optisch aktiven Base werden sehr gute Ausbeuten erzielt. Das D-Penicillamin fällt in hoher Reinheit an, da es mit der Base sehr viel schwerer lösliche diastereomere Salze ergibt als das L-Penicillamin,

Wie bei den vorbekannten Verfahren zur Razetnatspaltung muss auch bei dem Verfahren nach dieser Erfindung das D,L-Peni-. cillamin zunächst in ein-für die Razematspaltung besonders geeignetes Derivat übergeführt werden, bevor die Umsetzung mit dem L-Lysin erfolgen kann, Es muss mindestens ein Wasserstoffatom der Aminogruppe geschützt werden. Gleichzeitig kann auch ein Schutz des Wasserstoffatoms der Mercaptogruppe erfolgen. Für den Schutz der Wasserstoffatome kann man sich aller bekannten Methoden bedienen (unter anderem J.P. Greenstein und M. Winitz, "Chemistry of the Amino-Acids"; J.Wiley und Sons, Inc., New York, I96I; Houben Weyl , Band 11/2, GeorgThierae Verlag, I958). Ein solcher Schutz kann beispiels-

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weise dadurch erreicht werden, dass man in bekannter Weise das D_fL-Penicillamin in eine Verbindung der allgemeinen Formel

COOH
H-C-N-Ac

überführt, in der Ac eine Acylgruppe, insbesondere eine Denzoyl-, Tosyl-, Nitrophenylsulfenyl-, Acetyl- oder vorzugsweise eine Formylgruppe ist, Z für ein Wasserstoffatom steht, aber auch zusammen mit Ac einen Diacylrest, insbesondere den Phthalylrest, bedeuten kann und R für ein Wasserstoffatom oder für den Benzylrest steht und ausserdem dieselbe Bedeutung wie Ac haben kann.'

Vorzugsweise geschieht der Schutz solcher Gruppen aber dadurch, dass man in bekannter Weise das D,L-Penicillamin in eine Thiazolidin-4-carbonsäure der allgemeinen Formel

COOH

H-C-N -..Ac CH ^ i JR¹

³^X₂ (H)

CH,f S R

1 2
überführt, in dor.R und R verschieden oder vorzugsweise gleich sind und für ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Arylrest stehen und Ac die zu der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat. Besonders vorteilhaft ist es, das D,L-Penicillamin in ein N-Acetyl- oder insbesondere in ein N-Formylderivat einer 2,2-Dialkyl-5,S-dimethyl-thiazolidin-^-carbonsäure, namentlich in die 3-Formy1-2,2,5,5-tetramethyl-thiazolidin-^- carbonsäure (N-Formyl-isopropyliden-D.L-penicillamin) oder die 3-FDrmyl-2,2-pentamethylen-5,5-diπlethyl-thiazolidin-4-carbonsäure zu überführen. Diese Thiazolidin-4-carbon-

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säuren können in einfacher Weise aus D,L-Penicillamin und den entsprechenden Carbony!verbindungen hergestellt werden ("The Chemistry of Penicilline", Princeton University Press, 19^9). Die Überführung in die N-Acyl-Verbindungen sowie in die Verbindungen mit geschützter Mercaptogruppe ist in derselben Literaturstelle beschrieben.

Für die Gewinnung des D-Penicillaniins nach dem erfindungsgemässen Verfahren wird im allgemeinen von Isomerengemi- sehen des D-Penicillamins, die die optisch aktiven Komponenten in gleichen Anteilen enthalten, insbesondere von dem bei der Synthese anfallenden Razemat, ausgegangen. Es können jedoch auch Isomerengeuiische verwendet werden, in denen die Komponenten in unterschiedlichen Mengenverhältnissen vorliegen.

Die fraktionierte Kristallisation zur Trennung der aus dem geschützten Penicillamin und dem L-Lysin entstehenden diastereomeren Salze wird vorteilhafterweise in alkoholischer Lösung ausgeführt. Als Alkohole werden vornehmlich niedere Alkanole, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, verwendet. Es kommen auch Gemische der Alkohole mit anderen Lösungsmitteln, wie Äthern, Ketonen und Wasser, in Frage; der Wasseranteil soll jedoch meistens 10 $ nicht übersteigen.

Die Bildung der stereoisomeren Salze erfolgt im allgemeinen ohne weiteres bei der aufeinanderfolgenden Auflösung des geschützten D,L-Penicillamins und des L-Lysins in dem alkoholischen Lösungsmittel. Dieses wird hierbei zweckmässigerwelse auf Temperaturen zwischen 20 und 60° C gehalten. Das L-Lysin wicd meistens als freie Base, gegebenenfalls auch als Salz angewendet. Je Mol des Isomererigemischs werden zweckmässigerweise etwa 0,5 bis 1,5 Mol, insbesondere 1,0

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bis 1,2 Mol, des L-Lysins eingesetzt. Das gewünschte Salz aus L-Lysin und dem geschützten D-Isomeren des Penicillamins kristallisiert im allgemeinen beim Abkühlen der alkoholischen Lösung spontan aus. In manchen Fällen ist es jedoch erforderlich, die Lösung zu impfen. Hierzu verwendet man eine möglichst reine Fraktion des betreffenden auszukristallisierenden Salzes in Mengen etwa zwischen 0,1 und 20 tfo, vornehmlich zwischen 5 und 15 $, bezogen auf den Gesaintgehalt der diastereomeren Salze der Lösung. Die Kristallisation wird im allgemeinen mit Vorteil bei Temperaturen etwa zwischen -20 und +kO C vorgenommen. Erforderlichenfalls wird das Kristallisat zur Steigerung der optischen Reinheit umkristallisiert. oder in warmem Alkohol digeriert.

In jedem Fall fällt bei der Razematspaltung zunächst das schwerer lösliche Salz au.' D-Penicillamin-Derivat und L-Lysin aus, während das andere Diastoreomere in Lösung bleibt. Dies war durchaus überraschend, da sowohl bei Verwendung von D-Pseudoephedrin als auch 1-Ephedrin das Salz aus L-Penicillamin-Derivat und der Base schwerer löslich ist.

Die Spaltung des schwerer löslichen Salzes wird in an sich bekannter Weise durch Behandeln mit vorzugsweise wässrigen Mineralsäuren, zum Beispiel verdünnter Salzsäure, vorgenommen, wobei neben dem D-Penicillamin-Derivat das L-Lysin als mineralsaures Salz gewonnen wird.

Die Spaltung des D-Penicillamin-Derivates erfolgt wiederum in an sich bekannter Weise durch Abspaltung der Schutzgruppen, zum Beispiel Entbenzylierung oder saure Hydrolyse.

In analoger Weise kann aus der Mutterlauge der Razematspaltung L-Penicillamin gewonnen werden. Als besonders vorteilhaft erweist es sich jedoch, das L-Penicillamin-Derivat,

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gegebenenfalls gewonnen durch mineralsaure Spaltung seines
Salzes mit der optisch aktiven Spaltbase, in an sich bekannter Weise zu razemisieren, wodurch eine Kreislaufführung des therapeutisch nicht verwendbaren L-Penicillamins möglich ist,

In den folgenden Beispielen ist das Drehvermögen der Substanzen stets als spezifische Drehung /VL. in. Grad . cm /dm . g angegeben, Prozentangaben bedeuten Gewichtsprozente.

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Beispiel 1

32,1 g L-Lysin und 43,8 g D,L-3-Formyl-2,2,5,5-tetramethylthiazolidin-4-carbonsäure wurden bei 25° C in 240 ml Methanol gelöst. Die Lösung wurde unter Rühren auf O C abgekühlt und mit 3,6 g eines optisch reinen Salzes aus L-Lysin und D-3-Formyl-2, 2$ ,5-tetramethyl~thiazolidin-4-carbonsäure angeimpft. Nach 3 Stunden wurden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt; sie wurden zweimal mit je 30 ml kaltem Methanol gewaschen und dann unter vermindertem Drjck be? 4O C getrocknet. Die Ausbeute betrug 23,7 g Salz, entsprechend 59 io. Das Salz wies eine optische Drehung von +50 auf,' das entspricht einer optischen Reinheit von 94 $. (Ein aus reinen Komponenten hergestelltes Salz zeigte eine optische Drehung von 53»5°·)

14,5 g des gewonnenen Saldos aus L-Lysin und D-3-Formyl-2,2,5»5-tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure wurden in 50 ml Wasser gelöst und mit 8 ml 6n Salzsäure versetzt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 7 »^5 g D-3-Formyl-2,2,5» 5-tetramethyl-thiazolidin-4~carbonsäure erhalten. Diese hatte eine optische Drehung von +54 (Konzentration =

1 g/100 ml in Methanol). Die D-3-Formyl-2,2,5,5-tetramethylthiazolidin-4-carbonsäure wurde mit 45 ml 15?rozentiger Salzsäure vermischt, die auf 70° C erwärmt war. Die Mischung wurde unter⁴ Abdestillieren von Aceton.

2 Stunden lang auf 70° C gehalten und dann in einem Rotationsverdampfer zur Trockne gebracht. Es wurden 5,04 g rohes D-Penicillarain-hydrochlorid gewonnen.

Das D-Penicillamin-hydrochlorid wurde in 40 ml 96prozentigera Äthanol gelöst, die Lösung mit 29,5 g Triethylamin versetzt, wobei das freie D-Penicillamin ausfiel. Es wurde abgesaugt, mit 9oprozentigetn Äthanol gewaschen und unter

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2 3 O Λ Ο 5 4

vermindertem Druck bei 50° C getrocknet. Das D-Penicillamin wies eine optische Drehung von -62° und einen Schmelzpunkt von 182 bis 184° C auf. Die Ausbeute betrug 3,6 g.

Durch Eindampfen der bei der Kristallisation des Salzes aus L-Lysin und D-3-Formyl-2,2,5,5-tetramethyl-thiazolidin-ifcarbonsäure verbliebenen Mutterlauge wurde ein Salz aus L-Lysin und im wesentlichen L-3-Formyl-2,2,5,5-tetramethylthiazolidin-4-carbonsaure gewonnen. Aus diesem wurde durch Behandlung mit verdünnter Salzsäure das L-Lysin abgetrennt. Die L-3-Formyl-2,2,5,5-tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure wurde durch Erhitzen in Toluol in Gegenwart von Essigsäureanhydrid razemisiert.

Beispiel 2

16,1 g L-Lysin und 21,9g D,L-3-Formyl-2,2,5,5-tetramethylthiazolidin-4-carbonsäure wurden bei Zimmertemperatur ir 150 ml Methanol gelöst. Die Lösung wurde unter Rühren auf 0 C abgekühlt und mit 0,1 g eines optisch reinen Salzes aus L-Lysin und D-3~Formyl-2,2,5,5-tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure angeimpft. Nach 5 Stunden wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert. Sie hatten eine optische Reinheit von 80 $. Die Ausbeute betrug 10 g. Die Kristalle wurden dann bei 50° C in 50 ml Methanol gelöst. Die Lösung wurde auf 0° C abgekühlt und mit 0,1 g des gleichen Impfsalzes versetzt. Nach einer Stunde wurden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt, mit 10 ml Methanol gewaschen und bei ^O C unter vermindertem Druck getrocknet. Es wurden 7,1 g Salz aus L-Lysin und D-3-Formyl-2,2,5,5-tetraniethyl-thiazolidin-4-carbonsäure gewonnen. Dieses hatte eine optische Reinheit von 100 fo. Das daraus gemäss Beispiel 1 gewonnene D-Penicillamin - Ausbeute 1,8 g - wies eine optische Drehung von -62,8° und einen Schmolzpunkt von 212 bii 214° C auf.

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Beispiel 3

39i5 g eines Salzes aus L-Lysin und D-3-Formyl-2,2,5,5-tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure mit einer optischen Reinheit von 81 $ wurden in 170 ml Isopropanol bei 60 C aufgeschlämmt. Die Mischung wurde 60 Minuten lang unter Rühren auf dieser Temperatur gehalten und dann bei dieser Temperatur filtriert. Der gewonnene Rückstand wurde zweimal mit je 30 ml Isopropanol von 60 C gewaschen und dann unter vermindertem Druck bei 40 C getrocknet. Die Ausbeute betrug 3k,6 g, entsprechend 88 °6. Das gewonnene Salz aus L-Lysin und D-3-Formyl-2,2;5f5-tetramethyi-thiazolidin-4-carbonsäure wies eine optische Reinheit von rund 90 % auf. Das daraus gemäss Beispiel 1 gewonnene D-Penicillamin hatte eine optische Reinheit von 98,5 io. Die Ausbeute betrug 9i3 S-

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U 0 9 8 3 ] / ι U 3 6

Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Gewinnung von D-Penicillamin aus D,L-Peni-

- cillamin unter Verwendung einer optisch aktiven Base, dadurch gekennzeichnet, dass man als optisch aktive Base L-Lysin verwendet.

2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das D,L-Ponicillamin in eine Verbindung der allgemeinen Formel

COOII

H-C-N-Ac

CH vj I . .

^CH3

überführt, in der Ac eine Acylgruppe, insbesondere eine Benzoyl-, Tosyl-, Nitro.phenylsuIfenyl-, Acetyl- oder vorzugsweise eine Formylgruppe ist, Z für ein Wasserstoffatom steht, aber auch zusammen mit "Ac einen Diacylrest, insbesondere den Phthalylrest, bedeuten kann und R für ein Wasserstoffatom oder für den Benzylrest steht und ausserdem dieselbe Bedeutung wie Ac haben kann, und als optisch aktive Base L-Lysin verwendet. . ..-

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in bekannter Weise das D.L-Penicillamin in eine Thiazolidin-Jl-carbonsäure der allgemeinen. Formel

COOH
I
H-C-N --Ac

CH I I^

C C
CH' ^S ^ ^R² (II)

1 2
überführt, in der R und R verschieden oder vorzugsweise gleich sind und für ein Wasserstoffatotn, einen Alkylrest

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mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen,

einen Cyoloalkylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Aryli-est stehen und Ac die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung hat, und als optisch aktive Base L-Lysin verwendet.

k. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das D,L-Penicillamin in ein N-Acetyl- oder vorzugsweise N-Formylderivät einer 2,2-Dialkyl-5,5-dimethylthiäzolidin-4-carbonsäure überführt und als optisch aktive Base L-Lysin verwendet.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 3 und h, dadurch gekennzeichnet, dass man das D,L-Penicillamin in die. 3~Formyl-2 , 2 , 5» 5-tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure oder die 3-Formyl-2, 2-pentatnethylen-5, 5*-dimethyl-thiazolidin~4-carbc?nsäure überführt und als optisch aktive Base L-Lysin verwendet.

6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man für die Umsetzung des L-I^sins mit dem geschützten D,L-Penicillamin und für die fraktionierte Kristallisation niedere Alkanole als Lösungsmittel verwendet.

7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man je Mol Razemat 0,5 bis 1 ,5 Mol,vorzugsweise 1,0 bis 1,2 Mol, L-Lysin verwendet.

8. Verwendung von L-Lysin oder von Salzen des L-Lysins zur Gewinnung von D-Penicillamin durch Razetnatspaltung von D,L-Penicillamin.

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Dr.Bie-Ta

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