DE1090663B

DE1090663B - Verfahren zur Herstellung von Carbonsaeurearylestern

Info

Publication number: DE1090663B
Application number: DEC14267A
Authority: DE
Inventors: Dr Robert Schwyzer; Dr Beat Iselin; Dr Werner Rittel; Peter Sieber
Original assignee: Ciba Geigy AG; Ciba AG
Current assignee: Novartis AG; BASF Schweiz AG
Priority date: 1956-01-26
Filing date: 1957-01-19
Publication date: 1960-10-13
Also published as: GB849166A

Description

DEUTSCHES

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Carbonsäurearylestern, wie Carbonsäurephenyl- und -naphthylestern, besonders solchen, deren Arylrest durch einen Elektronen anziehenden Substituenten substituiert ist.

Wie in der deutschen Auslegeschrift 1 060 380 beschrieben worden ist, setzen sich Ester, die in der Alkoholkomponente einen Elektronen anziehenden Substituenten aufweisen, besonders leicht mit Aminen um. Dementsprechend reagieren Carbonsäurearylester, deren Arylrest durch einen Elektronen anziehenden Substituenten substituiert ist, rasch mit Aminen unter Bildung von Carbonsäureamiden; insbesondere entstehen beim Umsatz von Aminoearbonsäurearylestern mit Aminocarbonsäuren oder deren Estern Peptide in guter Ausbeute. Sie eignen sich auch besonders für die Herstellung von linearen oder cyclischen Polypeptiden, wie des Antibiotikums Gramicidin S, gemäß der Zusatzpatentanmeldung C 13 761 rV/12p (deutsche Auslegeschrift 1085 881) zu obiger Patentanmeldung.

Für die Herstellung von Carbonsäurearylestern mußte bisher die Carbonsäure erst in ein reaktionsfähiges Derivat, z.B. Säurehalogenid oder Anhydrid, übergeführt werden, das hierauf mit einer aromatischen Oxyverbindung wie einem Phenol umgesetzt wurde.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß sich die obengenannten Ester unmittelbar aus der entsprechenden Säure herstellen lassen, wenn man eine Carbonsäure in Gegenwart von Basen mit einem Schwefligsäureester umsetzt, der als Alkoholkomponente mindestens einen Arylrest aufweist.

Während die unmittelbare Überführung von Carbonsäuren in Alkylester mittels der Schwefligsäureester und in Gegenwart von Säuren bekannt war (vgl. Liebigs Ann. Chem., 485 [1931], S. 258) und ferner auch die Umsetzung einer Carbonsäure mit einem Alkanol in Gegenwart von Thionylchlorid, wobei letzteres als wasserentziehendes Mittel und Katalysator bzw. als Entfärbungsmittel diente (vgl. Angew. Chem., 67 [1955], S. 209, und die holländische Patentschrift 71 996), gelang die Herstellung von Carbonsäurearylestern, ausgehend von den freien Carbonsäuren, bisher nicht. Das neue Verfahren bedeutet insofern einen besonderen technischen Forschritt, als die Umsetzung unter sehr milden Bedingungen stattfindet, so daß auch empfindliche Säuren, wie komplizierte Aminosäuren und Peptide, glatt in ihre Arylester übergeführt werden können.

Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Carbonsäuren können der aliphatischen, aromatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Reihe angehören. Insbesondere verwendet man Aminocarbonsäuren. Zur Durchführung von Peptidsynthesen eignen sich vorzugsweise Aminocarbonsäuren, in denen die Aminogruppe durch 1 bis 4 Kohlenstoffatome von der Carboxylgruppe Verfahren zur Herstellung
von Carbonsäurearylestern

Anmelder:

CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter: Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt,
Hamburg 36, Neuer Wall 10

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 26. Januar, 3. April und 19. Juli 1956

*5 Dr. Robert Schwyzer, Dr. Beat Iselin, Riehen,

Dr. Werner Rittel und Peter Sieber, Basel (Schweiz),
sind als Erfinder genannt worden

getrennt ist, wie die natürlichen Aminosäuren. Die Aminogruppe ist vorteilhaft substituiert, beispeilsweise durch Acyl-, wie niedere Fettsäure-, Trifluoracetyl-,

as Benzoyl-, p-Toluolsulfonyl-, Carbobenzyloxy- oder p-Nitrocarbobenzyloxy-, Acylaminoacyl-, Aminoacylaminoacyl-, Alkyl-, Alkylen-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, wie Benzyl- oder Triphenyhnethyl-, oder heterocyclische Reste, insbesondere durch solche, die in der Peptidchemie üblicherweise zum Schütze von Aminogruppen verwendet werden.

Als Schwefligsäureester können sowohl symmetrische als auch asymmetrische Ester verwendet werden, z. B. solche, die als Alkoholkomponenten außer dem Arylrest einen beliebigen aliphatischen Rest besitzen, denn es hat sich gezeigt, daß bei der verfahrensgemäßen Umsetzung die Carbonsäuren in bevorzugter Weise mit den Arylresten reagieren, wobei Arylreste, die einen Elektronen anziehenden Substituenten enthalten, bevorzugt sind.

Die genannten Schwefligsäureester sind entweder bekannt oder lassen sich unmittelbar oder durch stufenweisen Umsatz von Thionylhalogeniden, wie Thionylchlorid, mit Phenolen bzw. Alkoholen in Gegenwart einer tertiären Base, wie Pyridin oder Triäthylamin, herstellen.

Der Aryl-, insbesondere der Phenylrest ist entweder unsubstituiert oder substituiert, insbesondere durch einen oder mehrere Elektronen anziehende Substituenten, vor allem Nitro- oder Sulfonyl- wie Alkansulfonyl- oder Benzolsulfonylgruppen oder auch z. B. Cyan-, veresterte Carboxyl- wie Carbalkoxy-, Carbamyl-, veresterte, beispielsweise mit Alkanolen veresterte Sulfo-, Sulfinyl- oder auch verätherte Oxygruppen, wie Alkoxygruppen, oder Halogenatome, die vorzugsweise in o- oder p-Stellung zur Esterbindung stehen.

009 627/435

3 4

Die verfahrensgemäße Umsetzung wird in Gegenwart versetzt und 5 Stunden bei Zimmertemperatur stehen-

einer Base, insbesondere einer tertiären organischen Base, gelassen. Das Lösungsmittel wird darauf im Vakuum

wie z. B. Triäthylamin oder Pyridin, gegebenenfalls in weitgehend entfernt und durch Essigester ersetzt. Die

Gegenwart von organischen Lösungsmitteln, wie Chloro- Essigesterlösung wird mit kalter 2n-Salzsäure und Wasser

form oder Essigester, vorgenommen. Vorteilhaft wird ein 5 gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck

äquimolares Verhältnis von Carbonsäure zu Schweflig- eingedampft. Der leicht bewegliche, ölige Rückstand

säureester verwendet. wird bei 0,1 mm Hg und 60° von flüchtigen Bestandteilen

Man kann bei milden Bedingungen arbeiten, was für befreit; nach Zugabe von Äther—Petroläther werden bei

die Synthese von relativ komplizierten Aminocarbon- tiefer Temperatur 1,21 g Kristalle vom F. = 67 bis 69°

säureestern von wesentlicher Bedeutung ist. Das bean- ίο erhalten. Aus der Mutterlauge lassen sich weitere 0,13 g

spruchte Verfahren ergibt ferner gute Ausbeuten. Kristalle gewinnen; insgesamt wurden 1,34 g Kristalle

Die gemäß vorliegender Erfindung erhältlichen L-Valyl- (= 78 % der Theorie) erhalten. Nach dem Umkristalli-

N^-tosyl-L-ornithyl-L-leucyl-D-phenylalanyl-L-prolyl- sieren aus einem Äther-Petroläther-Gemisch schmilzt der

L-valyl-N^-tosyl-L-ornithyl-L-leucyl-D-phenylalanyl- N-Carbobenzyloxy-glycin-^-carbomethoxyphenylester)

L-prolinarylester und ihre Salze sind neu und können 15 bei 70 bis 72°.

beispielsweise als wertvolle Zwischenprodukte zur oben- „ . . . .

erwähnten Herstellung des Antibiotikums Gramicidins eispie

verwendet werden. 209 mg (0,001 Mol) N-Carbobenzyloxy-glycin werden

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen be- in 0,5 cm³ Pyridin gelöst und mit 347 mg (0,0015 Mol)

schrieben. Die Temperaturen werden in Celsiusgraden 20 Äthyl-p-nitrophenylsulfit der Formel
angegeben.

Beispiel 1 H₅C₂O-SO-O-

Eine Lösung von 0,36 g (0,002 Mol) Hippursäure in versetzt. Nach 24 Stunden wird die Reaktionslösung in

1 cm³ trockenem Pyridin wird mit 0,65 g (0,002 Mol) 25 der im Beispiel 2 beschriebenen Weise aufgearbeitet, Bis-p-nitrophenylsulfit versetzt und bei Zimmertempe- wobei 220 mg (67%) N-Carbobenzyloxy-glycin-p-nitroratur während 2 Stunden stehengelassen. Dabei färbt sich phenylester vom F. = 120 bis 121° gewonnen werden,
die Lösung dunkel, und das Reaktionsprodukt scheidet . .

sich in kristalliner Form aus. Das Gemisch wird mit 10 cm³ B eispiel 5

Eiswasser versetzt, gut verrieben; die Kristalle werden 3° Eine Lösung von 209 mg (0,001 Mol) N-Carbobenzyl-

abfiltriert und mit Eiswasser und kaltem Alkohol ge- oxy-glycin in 0,5 cm³ trockenem Pyridin wird mit

waschen. Die Ausbeute an Hippursäure-p-nitrophenyl- 279 mg (0,001 Mol) Phenyl-p-nitrophenylsulfit versetzt,

ester vom F. = 167 bis 169° beträgt 0,44 g (73%). Der 5 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen und

Schmelzpunkt ist unverändert nach Umkristallisieren darauf nach der im Beispiel 2 angegebenen Weise auf-

aus Alkohol. 35 gearbeitet. Es werden dabei 286 mg (87% der Theorie)

Das als Ausgangsverbindung verwendete Bis-p-nitro- N-Carbobenzyloxy-glycin-p-nitrophenylestervomF. = 120

phenylsulfit ist bekannt. bis 121° erhalten.

Beispiel 2 Beispiel 6

209 mg (0,001 Mol) N-Carbobenzyloxy-glycin werden 40 0,59 g (0,005 Mol) Bernsteinsäure werden in 3 cm³

in 0,5 cm³ Pyridin gelöst und mit 324 mg (0,001 Mol) trockenem Pyrindin gelöst und mit 3,34 g (0,01 Mol)

Bis-p-nitrophenylsulfit versetzt. Die fast farblose Lösung Di-1-naphthylsulfit versetzt. Nach 1 Stunde ist die

wird während 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen- Sulfitverbindung vollständig gelöst, und nach 18 Stunden

gelassen, darauf mit Essigester verdünnt und unter Eis- wird die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt. Bei

kühlung mit 2 η-Salzsäure, gesättigter Natriumhydrogen- 45 Zugabe von Essigester zum öligen Rückstand scheiden

carbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesium- sich 1,20 g (65% der Theorie) Kristalle vom F. = 152

sulfat getrocknet und bei vermindertem Druck einge- bis 154° ab. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol

dampft. Aus dem öligen Rückstand werden nach Zugabe schmilzt der Bernsteinsäure-di-1-naphthylester bei 153

von wenig Äther 322 mg (98%) Kristalle vom F. = 120 bis 155°.

121° erhalten. Nach Umkristallisieren aus Äthanol 50 Beismel 7

schmilzt der N-Carbobenzyloxy-glycin-p-nitrophenylester ™

bei 124 bis 125°. Eine Lösung von 0,68 g (0,005 Mol) Phenylessigsäure

Wird der gleiche Umsatz unter Verwendung von und 1,67 g (0,005 Mol) Di-2-naphthylsulnt in 2,5 cm³

0,16 cm³ (0,002MoI) Pyridin in Chloroform oder Essigester Pyridin wird 18 Stunden bei Zimmertemperatur stehen-

(2 cm³) durchgeführt, so erhält man nach 3stündiger 55 gelassen, darauf im Vakuum vom Lösungsmittel befreit

Reaktionsdauer bei 50° 328 mg (99%) bzw. 325 mg (98%) und anschließend in der im Beispiel 2 beschriebenen

an N-Carbobenzyloxy-glycin-p-nitrophenylester. Bei Ver- Weise aufgearbeitet, wobei aus den alkalischen Auszügen

Wendung von Triäthylamin (0,42 cm³ = 0,003 Mol in beim Ansäuern 0,24 g (35 % der Theorie) Phenylessig-

2 cm³ Essigester) als Katalysator beträgt die Ausbeute saure zurückerhalten werden, während der neutrale 180 mg (55%). 60 Anteil nach Kristallisation aus Petroläther 0,65 g (50%

Beispiel 3 der Theorie) Phenylessigsäure-2-naphthylester ergibt, der

nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Petroläther bei

Eine Lösung von 1,05 g (0,005 Mol) N-Carbobenzyloxy- 85 bis 86° schmilzt.

glycin in 2,5 cm³ trockenem Pyridin wird mit 1,75 g Die in diesem und dem vorhergehenden Beispiel als

(0,005 Mol) Bis-(o-carbomethoxyphenyl)-sulfit der Formel 65 Ausgangsstoffe verwendeten Dinaphthylsuhite sind bekannt.

Beispiel 8

In einer Lösung von 0,92 g (0,0075 Mol) Benzoesäure

70 in 3 cm³ Pyridin werden 1,77 g (0,005 Mol) Bis-(2,6-di-

5 6

methoxyphenyl)-sulfit suspendiert. Beim. Stehen des Beispiel 1.3

Reaktionsgemisches bei Zimmertemperatur geht der 500 mg N-Carbobenzyloxy-glycin und 900 mg Bis-

Schwefugsäureester allmählich in Lösung; nach 40 Stunden (p-dimethylaminophenyl)-sulfit werden in 3 cm³ abso-

wird die Reaktionslösung nach der im Beispiel 2 be- lutem Pyridin 24 Stunden auf 50° erwärmt. Das Gemisch

schriebenen Weise aufgearbeitet. Das kristalline Roh- 5 wird dann in Wasser gegossen und die entstandene

produkt ergibt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Fällung auf der Nutsche abgesaugt. Man erhält so 610 mg

Alkohol 0,63 g (49°/₀, berechnet auf Suhlt) Benzoesäure- N-Carbobenzyloxy-glycin-(p-dimethylaminophenylester).

2,6-dimethoxyphenylester vom F. = 114 bis 116°. Die Ausbeute beträgt 78% der Theorie. Zur Reinigung

. -in νήχά der Ester zweimal aus einem Äthanol-Wasser-Ge-

Beisp ίο misch umkristallisiert. Er bildet farblose Nadeln vom

Eine Lösung von 1,05 g (0,005 Mol) p-Brombenzoe- F. = 109°.

säure und 1,17 g (0,005 Mol) Diphenylsulfit in 3 cm³ _B . . , ,.

Pyridin wird bei Zimmertemperatur stehengelassen. "

Schon nach 30 Minuten beginnt sich das Reaktions- 500 mg N-Carbobenzyloxy-glycin und 1,2 g Bisprodukt kristallin auszuscheiden. Nach 20 Stunden 15 (p-methansulfonylphenyl)-sulfit werden in 3 cm³ abwerden die Kristalle (0,26 g; F. = 115 bis 117°) ab- solutem Pyridin 2¹J₂ Stunden bei Zimmertemperatur filtriert, und die Mutterlauge wird in üblicher Weise stehengelassen. Das Gemisch wird dann in 100 cm³ aufgearbeitet, wobei weitere 0,68 g Ester (insgesamt 1 η-Salzsäure eingerührt und die entstandene Fällung ab-0,94 g = 68 % der Theorie) erhalten werden. Nach dem gesaugt. Es werden 840 mg N-Carbobenzyloxy-glycin-Umkristallisieren aus einem Äther-Petroläther-Gemisch 20 (p-methansulfonylphenylester) vom F. = 127 bis 130° schmilzt der p-Brombenzoesäure-phenylester bei 116 erhalten. Die Ausbeute beträgt 97% der Theorie. Nach bis 117°. zweimaligem Umkristallisieren aus Äthanol ist der Ester Beispiel 10 analysenrein. Er büdet farblose Plättchen vom F. = 133°.

In analoger Weise wie im Beispiel 9 wird eine Lösung . · _{Λ Λκ}.
von 0,69 g (0,005 Mol) Saücylsäure in 3 cm³ Pyridin mit 25 Beispiel lt>
1,62 g (0,005 Mol) Bis-p-nitrophenylsulfit umgesetzt. Aus 500 mg N-Carbobenzyloxy-glycin und 1 g Bis-p-cyander Reaktionslösung kristallisieren unmittelbar 0,46 g phenylsulfit werden in 3 cm³ absolutem Pyridin 2¹^₂ Standes erwarteten Esters, und nach der Aufarbeitung werden den bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Lösung weitere 0,32 g (insgesamt 0,78 g = 60 % der Theorie) wird dann mit Äther verdünnt, mit eiskalter 1 n-Salzsäure erhalten. Der aus Alkohol umkristallisierte Salicylsäure- 30 und dann mit eiskalter 1 η-Natronlauge ausgeschüttelt, p-nitrophenylester schmilzt bei 148 bis 150°. Der Äther wird nach dem Trocknen verdampft und der ■. -I₁₁ Rückstand aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert. .Beispiel 11 _{Man erllält} 6(30 mg N-Carbobenzyloxy-glycin-p-cyan-

0,62 g (0,005 Mol) Nicotinsäure werden in 3 cm³ phenylester vom F. =93°; das sind 81% der Theorie.

Pyridin suspendiert und mit 1,17 g (0,005 Mol) Diphenyl- 35 Zur Reindarstellung kann der Ester nochmals aus

suhlt versetzt. Beim Stehen bei Zimmertemperatur geht Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert werden, wobei der

die Säure allmählich in Lösung. Nach 20 Stunden wird F. auf 94° steigt. Der Ester kristallisiert in weißen

das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, der Rück- Nädelchen.

stand in Essigester aufgenommen und die Essigester- Beismello

lösung mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung 40 *

und Wasser gewaschen. In die getrocknete Lösung wird 500 mg N-Carbobenzyloxy-glycin und 1 g Bis-(p-carbo-

Salzsäuregas im Überschuß eingeleitet, das kristalline methoxyphenyl)-sulfit werden in 3 cm³ absolutem Pyridin

Hydrochlorid des Nicotinsäurephenylesters abfiltriert 5 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das

und mit Alkohol gewaschen. Die Ausbeute beträgt 0,85 g Gemisch wird in 1 η-Salzsäure gegossen, die Fällung

(=72% der Theorie). Nach dem Umkristallisieren aus 45 abgesaugt und aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert.

Alkohol schmilzt der Ester bei 173 bis 175°. Man erhält 565 mg N-Carbobenzyloxy-glycin-ip-carbo-

Wird eine wäßrige Lösung des Hydrochlorids mit methoxyphenylester). Die Ausbeute beträgt 69%. Zur

Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht, so kristaUi- Reinigung wird der Ester aus Methanol umkristallisiert,

siert der freie Nicotinsäurephenylester sofort in fast Der F. beträgt 121°.

quantitativer Ausbeute aus. Der Schmelzpunkt beträgt 50 Beispiel 17
nach dem Umkristallisieren aus Petroläther 69 bis 71°.

. 500 mg Hippursäure und 1,1 g Bis-(p-dimethylamino-

üeispiel IZ phenyl)-sulfit werden in 3 cm⁸ absolutem Pyridin

410 mg (0,002 Mol) N-Phthalyl-glycin werden in 1 cm³ 24 Stunden auf 50° erwärmt. Das Gemisch wird in 200 cm³

Pyridin suspendiert und mit 468 mg (0,002 Mol) Di- 55 Wasser gegossen, die ausgefallene Masse in Essigester

phenylsulfit versetzt. Nach 3 Stunden ist alle Ausgangs- gelöst und die entstandene Lösung mit 1 n-Natronlauge

verbindung gelöst. Die Reaktionslösung wird nach und Wasser ausgeschüttelt. Der Essigester wird nach dem

5 Stunden in der im Beipiel 2 angegebenen Weise auf- Trocknen der Lösung verdampft, der Rückstand in

gearbeitet, wobei aus den alkalischen Auszügen beim Benzol gelöst und an einer Säule von Aluminiumoxyd

Ansäuern 88 mg (21 %) N-Phthalyl-glycin zurückerhalten 60 chromatographiert. Mit Benzol lassen sich 250 mg

werden, während der neutrale Anteil bei Zugabe von Hippursäure-(p-dimethylaminophenylester) eluieren, die

wenig Äther 395 mg (70 % der Theorie) N-Phthalyl- nach dem Abdampfen des Benzols als Kristalle vom

glycin-phenylester vom F. = 119 bis 121° liefert. Der F. = 131 bis 132° zurückbleiben. Die Ausbeute beträgt

Schmelzpunkt ist unverändert nach dem Umkristallisieren 30 % der Theorie,

aus einem Aceton-Äther-Gemisch. 65 Beis iel 18

Die entsprechende Umsetzung von 418 mg (0,002 Mol)

N-Carbobenzyloxy-glycin mit Diphenylsulfit ergibt unter 29 g N-Carbobenzyloxy-L-leucin und 53 g Bis-p-nitro-

gleichen Reaktionsbedingungen den bekannten N-Carbo- phenylsulfit werden in 150 cm³ Pyridin 3 Tage bei

benzyloxy-glycin-phenylester vom F. = 68 bis. 70° in Zimmertemperatur stehengelassen. Das Pyridin wird im

einer Ausbeute von 401 mg (= 70% der Theorie). 70 Vakuum verdampft, der Rückstand in Äther gelöst und

Claims

7 8

mit eiskalter 1 η-Natronlauge und dann mit 1 η-Salzsäure ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen, der Lösung werden ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen wird das Lösungs- die Lösungsmittel abdestilliert, worauf man den Rückmittel abdestilliert und der Rückstand aus einem stand aus Methanol umkristallisiert. Man erhält so 525 mg Äther-Petroläther-Gemisch umkristallisiert. Es werden (N-Carbobenzyloxy-L-leucylJ-ü-phenylalanin-p-nitro-31,7 gN-Carbobenzyloxy-L-leucin-p-nitrophenylester vom 5 phenylester. Die Ausbeute beträgt 33°/o der Theorie. F. = 92° erhalten. Die Ausbeute beträgt 75% der Theorie. Der nochmals aus Methanol umkristallisierte Ester, der Durch nochmalige Umkristallisation aus einem Äther- in weißen Nädelchen anfällt, schmilzt bei 165 bis 166°.

Petroläther-Gemisch steigt der F. auf 93°. . .

^b Beispiel 24

Beispiel 19 ₁₀ 10,35 g (0,03 Mol) N-Carbobenzyloxy-S-benzyl-L-cystein Eine Lösung von 634 mg (0,002 Mol) N-(Triphenyl- werden in 15 cm³ trockenem Pyridin gelöst und mit methyl)-glycinund668 mg (0,002 Mol) Di-1-naphthylsulfit 9,72 g (0,03 Mol) Bis-p-nitrophenylsulüt versetzt. Die in 1 cm³ Pyridin wird 18 Stunden bei Zimmertemperatur Reaktionslösung wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen und darauf nach der im Beispiel 2 be- stehengelassen, darauf im Vakuum eingeengt und nach schriebenen Weise aufgearbeitet. Es werden dabei 15 Zugabe von Essigester in der im Beispiel 2 beschriebenen 578 mg (65%) N-(Triphenylmethyl)-glycin-l-naphthyl- Weise aufgearbeitet. Das als Öl erhaltene Reaktionsester erhalten, der nach dem Umkristallisieren aus einem produkt liefert nach Zusatz von Äther 11,12 g (= 80% Äther-Petroläther-Gemisch bei 127 bis 128° schmilzt. der Theorie) kristallinen N-Carbobenzyloxy-S-benzyl-Die Umsetzung von N-Carbobenzyloxy-glycin mit L-cystein-p-nitrophenylester der Formel

Di-1-naphthylsulfit ergibt unter gleichen Reaktions- 20 ο ~ττ

bedingungen den N-Carbobenzyloxy-glycin-l-naphthyl- ^a

ester in einer Ausbeute von 85 %. Der aus Äther umkristallisierte Ester schmilzt bei 87 bis 89°.

Beispiel 20 _ββ <f ^S>—CH₂OCONHCHCOo-< 'V-NO₂

Die Umsetzung von 418 mg (0,002 Md) N-Carbobenzyl- — _{äem Umkristallisieren aus} ÄthanOlbei 89 bis 91°

oxy-glycm mit 668 mg (0,002MoI) Di-2-naphthylsulnt _{sch se}ine spezifische Drehung [α]*« beträgt-9° ±1°

unter den im Beispiel 19 angegebenen Reaktionsbedin- , _ 3 qo · rν,ι f \

gungen liefert 606 mg (90%) N-Carbobenzyloxy-glycin- ^ ~ ' ''

2-naphthylester. Der aus Äther umkristallisierte Ester 30 Beispiel 25

schmilzt bei 109 bis 110°. 540mg Trityl-L-valyl-N^tosyl-L-ornithyl-L-leucyl-

T, · · 1 21 D-phenylalanyl-L-prolyl-L-valyl-N^-tosyl-L-ornithyl-

^eisP^ie L-leucyl-D-phenylalanyl-L-proHn und 500 mg Bis-p-nitro-

Zu einer Lösung von 6,00 g N-Carbobenzyloxy- phenylsulfit werden in 5 cm³ Pyridin gelöst und 5 Stunden

L-valin (0,012 Mol) in 12 cm³ trockenem Pyridin werden 35 bei Zimmertemperatur aufbewahrt. Darauf wird das

4,00 g Bis-p-nitrophenylsuhit (0,0125 Mol) gegeben, und Pyridin im Vakuum verdampft, der Rückstand in

die klare Lösung wird 16 Stunden bei 30° belassen. Dann Essigester aufgenommen und mit Weinsäurelösung und

wird das Pyridin durch Vakuumdestillation entfernt und Wasser gewaschen. Nach Verdampfen des Essigesters

der Rückstand, wie im Beispiel 2 beschrieben, aufge- wird überschüssiges Nitrophenol durch Ausziehen mit

arbeitet. 40 einem Gemisch aus Äther und Petroläther (1:1) entfernt.

Durch Kristallisation des neutralen Rückstandes aus Nach dieser Behandlung färbt sich der farblose, feste

einem Äther-Petroläther-Gemisch erhält man 7,92 g Rückstand beim Eintragen in verdünnten Ammoniak

N-Carbobenzyloxy-L-valin-p-nitrophenylester als feine nicht mehr gelb, da weder freies Nitrophenol noch Bis-

Nadeln vom F. == 56 bis 57°. Die Ausbeute beträgt p-nitrophenylsulfit vorhanden ist. Die Reinheit des

89% der Theorie. 45 erhaltenen p-Nitrophenylesters des Trityl-L-valyl-N''-

BeisDiel 09 tosyl-L-ornithyl-L-leucyl-D-phenylalanyl-L-prolyl-

L-valyl-N^-tosyl-L-ornithyl -L-leucyl-D-phenylalanyl-

. Zu einer Lösung von 10,0 g (N-Carbobenzyloxy- L-prolins wurde spektroskopisch in einer Lösung in 0,5 n, glycyl)-glycin (0,042 Mol) in 30 cm³ trockenem Pyridin wäßrig-alkoholischer, gleiche Volumteile Wasser und werden 16,2 g Bis-p-nitrophenylsulfit (0,050 Mol) gegeben, 5° Alkohol enthaltender Natronlauge zu 92% bestimmt,
wobei sofortige Lösung eintritt. Nach kurzer Zeit beginnt Zur Abspaltung des Tritylrestes werden 500 mg des Abscheidung von Kristallen. Man läßt 3 Stunden bei Nitrophenylesters in 10 cm³ Trifluoressigsäure gelöst und Raumtemperatur stehen und saugt dann den entstandenen unter Kühlung auf —5° mit 2 cm³ Wasser in kleinen Niederschlag ab. Nach dem Waschen mit wenig Essig- Anteilen versetzt. Die Lösung wird 15 Minuten bei ester und Äther werden 1,28 g Kristalle vom F. = 162 55 Zimmertemperatur aufbewahrt, wobei sich viel Tribis 163° erhalten. Das Filtrat wird im Vakuum auf ein phenylcarbinol ausscheidet. Das Lösungsmittel wird kleines Volumen eingeengt und, wie im Beispiel 2 be- darauf bei 10~² mm Hg unter Verwendung einer Kühlschrieben, aufgearbeitet. Der neutrale Rückstand wiegt falle (—80°) verdampft (Badtemperatur 30°). Der Rück-9,9 g; nach der Kristallisation aus Aceton erhält man stand wird gründlich mit Äther gewaschen und dann bei 9,00 g Kristalle vom F. = 163 bis 165°. Die Gesamt- 60 10"³ mm Hg getrocknet. Er stellt das trifluoressigsäure ausbeute an kristallinem (N-Carbobenzyloxy-glycyl)- Salz des p-Nitrophenylesters des L-Valyl-N^-tosyl-L-orniglycin-p-nitrophenylester beträgt also 10,28 g (=76% thyl-L-leucyl-D-phenylalanyl-L-prolyl-L-valyl-N^-tosylder Theorie). L-ornithyl-L-leucyl-D-phenylalanyl-i.-prolins dar.

Beispiel 23 ^¹¹⁵ di^esem Salz kann nach dem Verfahren der Patent-

65 anmeldung C 13761 IVb / 12p das Antibiotikum Gram-

1,25 g (N-Carbobenzyloxy-L-leucyl)-D-phenylalanin und icidin S hergestellt werden.
1,5 g Bis-p-nitrophenylsulfit werden in 5 cm³ Pyridin

18 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Patentansprüche:
Gemisch wird in Essigester und Äther gelöst und mit 1. Verfahren zur Herstellung von Carbonsäureeiskalter 1 η-Natronlauge und dann mit ln-Salzsäure 70 arylestern, dadurch gekennzeichnet, daß man

Carbonsäuren ia Gegenwart von Basen mit Schwefligsäureestern umsetzt, die als Alkoholkomponente mindestens einen Arylrest enthalten.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man aliphatische Carbonsäuren, vorzugsweise Aminocarbonsäuren, umsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man symmetrische oder asymmetrische aromatische Schwefligsäureester verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man Schwefligsäureester verwendet, die als Alkoholkomponente mindestens einen Phenyl- oder einen Naphthylrest enthalten, wobei

10

diese aromatischen Reste vorzugsweise mindestens einen Elektronen anziehenden Substituenten enthalten sollen.

S. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindung Trityl-L-valyl-N^-tosyl-L-ornithyl - L-leucyl-D-phenylalanyl-L-prolyl-L-valyl-N^-tosyl-L-ornithyl-L-leucyl-D-phenylalanyl-L-prolin. verwendet.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Holländische Patentschrift Nr. 71 996;
Angewandte Chemie, Bd. 67, 1955, S. 209;
Liebigs Annalen der Chemie, Bd. 485, 1931, S. 258.