DE1090663B - Verfahren zur Herstellung von Carbonsaeurearylestern - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von CarbonsaeurearylesternInfo
- Publication number
- DE1090663B DE1090663B DEC14267A DEC0014267A DE1090663B DE 1090663 B DE1090663 B DE 1090663B DE C14267 A DEC14267 A DE C14267A DE C0014267 A DEC0014267 A DE C0014267A DE 1090663 B DE1090663 B DE 1090663B
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- ester
- carbobenzyloxy
- ether
- solution
- mol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/10—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with ester groups or with a carbon-halogen bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/06—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
DEUTSCHES
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur
Herstellung von Carbonsäurearylestern, wie Carbonsäurephenyl- und -naphthylestern, besonders solchen,
deren Arylrest durch einen Elektronen anziehenden Substituenten substituiert ist.
Wie in der deutschen Auslegeschrift 1 060 380 beschrieben worden ist, setzen sich Ester, die in der Alkoholkomponente
einen Elektronen anziehenden Substituenten aufweisen, besonders leicht mit Aminen um. Dementsprechend
reagieren Carbonsäurearylester, deren Arylrest durch einen Elektronen anziehenden Substituenten substituiert
ist, rasch mit Aminen unter Bildung von Carbonsäureamiden; insbesondere entstehen beim Umsatz von
Aminoearbonsäurearylestern mit Aminocarbonsäuren oder deren Estern Peptide in guter Ausbeute. Sie eignen sich
auch besonders für die Herstellung von linearen oder cyclischen Polypeptiden, wie des Antibiotikums Gramicidin
S, gemäß der Zusatzpatentanmeldung C 13 761 rV/12p (deutsche Auslegeschrift 1085 881) zu obiger
Patentanmeldung.
Für die Herstellung von Carbonsäurearylestern mußte bisher die Carbonsäure erst in ein reaktionsfähiges
Derivat, z.B. Säurehalogenid oder Anhydrid, übergeführt werden, das hierauf mit einer aromatischen Oxyverbindung
wie einem Phenol umgesetzt wurde.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß sich die obengenannten Ester unmittelbar aus der entsprechenden
Säure herstellen lassen, wenn man eine Carbonsäure in Gegenwart von Basen mit einem Schwefligsäureester
umsetzt, der als Alkoholkomponente mindestens einen Arylrest aufweist.
Während die unmittelbare Überführung von Carbonsäuren
in Alkylester mittels der Schwefligsäureester und in Gegenwart von Säuren bekannt war (vgl. Liebigs Ann.
Chem., 485 [1931], S. 258) und ferner auch die Umsetzung einer Carbonsäure mit einem Alkanol in Gegenwart von
Thionylchlorid, wobei letzteres als wasserentziehendes Mittel und Katalysator bzw. als Entfärbungsmittel
diente (vgl. Angew. Chem., 67 [1955], S. 209, und die holländische Patentschrift 71 996), gelang die Herstellung
von Carbonsäurearylestern, ausgehend von den freien Carbonsäuren, bisher nicht. Das neue Verfahren bedeutet
insofern einen besonderen technischen Forschritt, als die Umsetzung unter sehr milden Bedingungen stattfindet,
so daß auch empfindliche Säuren, wie komplizierte Aminosäuren und Peptide, glatt in ihre Arylester übergeführt
werden können.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Carbonsäuren können der aliphatischen, aromatischen, araliphatischen
oder heterocyclischen Reihe angehören. Insbesondere verwendet man Aminocarbonsäuren. Zur
Durchführung von Peptidsynthesen eignen sich vorzugsweise Aminocarbonsäuren, in denen die Aminogruppe
durch 1 bis 4 Kohlenstoffatome von der Carboxylgruppe Verfahren zur Herstellung
von Carbonsäurearylestern
von Carbonsäurearylestern
Anmelder:
CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)
Vertreter: Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt,
Hamburg 36, Neuer Wall 10
Hamburg 36, Neuer Wall 10
Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 26. Januar, 3. April und 19. Juli 1956
Schweiz vom 26. Januar, 3. April und 19. Juli 1956
*5 Dr. Robert Schwyzer, Dr. Beat Iselin, Riehen,
Dr. Werner Rittel und Peter Sieber, Basel (Schweiz),
sind als Erfinder genannt worden
sind als Erfinder genannt worden
getrennt ist, wie die natürlichen Aminosäuren. Die Aminogruppe ist vorteilhaft substituiert, beispeilsweise
durch Acyl-, wie niedere Fettsäure-, Trifluoracetyl-,
as Benzoyl-, p-Toluolsulfonyl-, Carbobenzyloxy- oder p-Nitrocarbobenzyloxy-,
Acylaminoacyl-, Aminoacylaminoacyl-, Alkyl-, Alkylen-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, wie
Benzyl- oder Triphenyhnethyl-, oder heterocyclische Reste, insbesondere durch solche, die in der Peptidchemie
üblicherweise zum Schütze von Aminogruppen verwendet werden.
Als Schwefligsäureester können sowohl symmetrische als auch asymmetrische Ester verwendet werden, z. B.
solche, die als Alkoholkomponenten außer dem Arylrest einen beliebigen aliphatischen Rest besitzen, denn es hat
sich gezeigt, daß bei der verfahrensgemäßen Umsetzung die Carbonsäuren in bevorzugter Weise mit den Arylresten
reagieren, wobei Arylreste, die einen Elektronen anziehenden Substituenten enthalten, bevorzugt sind.
Die genannten Schwefligsäureester sind entweder bekannt oder lassen sich unmittelbar oder durch stufenweisen
Umsatz von Thionylhalogeniden, wie Thionylchlorid, mit Phenolen bzw. Alkoholen in Gegenwart einer tertiären
Base, wie Pyridin oder Triäthylamin, herstellen.
Der Aryl-, insbesondere der Phenylrest ist entweder unsubstituiert oder substituiert, insbesondere durch einen
oder mehrere Elektronen anziehende Substituenten, vor allem Nitro- oder Sulfonyl- wie Alkansulfonyl- oder
Benzolsulfonylgruppen oder auch z. B. Cyan-, veresterte Carboxyl- wie Carbalkoxy-, Carbamyl-, veresterte, beispielsweise
mit Alkanolen veresterte Sulfo-, Sulfinyl- oder auch verätherte Oxygruppen, wie Alkoxygruppen,
oder Halogenatome, die vorzugsweise in o- oder p-Stellung zur Esterbindung stehen.
009 627/435
3 4
Die verfahrensgemäße Umsetzung wird in Gegenwart versetzt und 5 Stunden bei Zimmertemperatur stehen-
einer Base, insbesondere einer tertiären organischen Base, gelassen. Das Lösungsmittel wird darauf im Vakuum
wie z. B. Triäthylamin oder Pyridin, gegebenenfalls in weitgehend entfernt und durch Essigester ersetzt. Die
Gegenwart von organischen Lösungsmitteln, wie Chloro- Essigesterlösung wird mit kalter 2n-Salzsäure und Wasser
form oder Essigester, vorgenommen. Vorteilhaft wird ein 5 gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck
äquimolares Verhältnis von Carbonsäure zu Schweflig- eingedampft. Der leicht bewegliche, ölige Rückstand
säureester verwendet. wird bei 0,1 mm Hg und 60° von flüchtigen Bestandteilen
Man kann bei milden Bedingungen arbeiten, was für befreit; nach Zugabe von Äther—Petroläther werden bei
die Synthese von relativ komplizierten Aminocarbon- tiefer Temperatur 1,21 g Kristalle vom F. = 67 bis 69°
säureestern von wesentlicher Bedeutung ist. Das bean- ίο erhalten. Aus der Mutterlauge lassen sich weitere 0,13 g
spruchte Verfahren ergibt ferner gute Ausbeuten. Kristalle gewinnen; insgesamt wurden 1,34 g Kristalle
Die gemäß vorliegender Erfindung erhältlichen L-Valyl- (= 78 % der Theorie) erhalten. Nach dem Umkristalli-
N^-tosyl-L-ornithyl-L-leucyl-D-phenylalanyl-L-prolyl- sieren aus einem Äther-Petroläther-Gemisch schmilzt der
L-valyl-N^-tosyl-L-ornithyl-L-leucyl-D-phenylalanyl- N-Carbobenzyloxy-glycin-^-carbomethoxyphenylester)
L-prolinarylester und ihre Salze sind neu und können 15 bei 70 bis 72°.
beispielsweise als wertvolle Zwischenprodukte zur oben- „ . . . .
erwähnten Herstellung des Antibiotikums Gramicidins eispie
verwendet werden. 209 mg (0,001 Mol) N-Carbobenzyloxy-glycin werden
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen be- in 0,5 cm3 Pyridin gelöst und mit 347 mg (0,0015 Mol)
schrieben. Die Temperaturen werden in Celsiusgraden 20 Äthyl-p-nitrophenylsulfit der Formel
angegeben.
angegeben.
Beispiel 1 H5C2O-SO-O-
Eine Lösung von 0,36 g (0,002 Mol) Hippursäure in versetzt. Nach 24 Stunden wird die Reaktionslösung in
1 cm3 trockenem Pyridin wird mit 0,65 g (0,002 Mol) 25 der im Beispiel 2 beschriebenen Weise aufgearbeitet,
Bis-p-nitrophenylsulfit versetzt und bei Zimmertempe- wobei 220 mg (67%) N-Carbobenzyloxy-glycin-p-nitroratur
während 2 Stunden stehengelassen. Dabei färbt sich phenylester vom F. = 120 bis 121° gewonnen werden,
die Lösung dunkel, und das Reaktionsprodukt scheidet . .
die Lösung dunkel, und das Reaktionsprodukt scheidet . .
sich in kristalliner Form aus. Das Gemisch wird mit 10 cm3 B eispiel 5
Eiswasser versetzt, gut verrieben; die Kristalle werden 3° Eine Lösung von 209 mg (0,001 Mol) N-Carbobenzyl-
abfiltriert und mit Eiswasser und kaltem Alkohol ge- oxy-glycin in 0,5 cm3 trockenem Pyridin wird mit
waschen. Die Ausbeute an Hippursäure-p-nitrophenyl- 279 mg (0,001 Mol) Phenyl-p-nitrophenylsulfit versetzt,
ester vom F. = 167 bis 169° beträgt 0,44 g (73%). Der 5 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen und
Schmelzpunkt ist unverändert nach Umkristallisieren darauf nach der im Beispiel 2 angegebenen Weise auf-
aus Alkohol. 35 gearbeitet. Es werden dabei 286 mg (87% der Theorie)
Das als Ausgangsverbindung verwendete Bis-p-nitro- N-Carbobenzyloxy-glycin-p-nitrophenylestervomF. = 120
phenylsulfit ist bekannt. bis 121° erhalten.
Beispiel 2 Beispiel 6
209 mg (0,001 Mol) N-Carbobenzyloxy-glycin werden 40 0,59 g (0,005 Mol) Bernsteinsäure werden in 3 cm3
in 0,5 cm3 Pyridin gelöst und mit 324 mg (0,001 Mol) trockenem Pyrindin gelöst und mit 3,34 g (0,01 Mol)
Bis-p-nitrophenylsulfit versetzt. Die fast farblose Lösung Di-1-naphthylsulfit versetzt. Nach 1 Stunde ist die
wird während 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen- Sulfitverbindung vollständig gelöst, und nach 18 Stunden
gelassen, darauf mit Essigester verdünnt und unter Eis- wird die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt. Bei
kühlung mit 2 η-Salzsäure, gesättigter Natriumhydrogen- 45 Zugabe von Essigester zum öligen Rückstand scheiden
carbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesium- sich 1,20 g (65% der Theorie) Kristalle vom F. = 152
sulfat getrocknet und bei vermindertem Druck einge- bis 154° ab. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol
dampft. Aus dem öligen Rückstand werden nach Zugabe schmilzt der Bernsteinsäure-di-1-naphthylester bei 153
von wenig Äther 322 mg (98%) Kristalle vom F. = 120 bis 155°.
121° erhalten. Nach Umkristallisieren aus Äthanol 50 Beismel 7
schmilzt der N-Carbobenzyloxy-glycin-p-nitrophenylester ™
bei 124 bis 125°. Eine Lösung von 0,68 g (0,005 Mol) Phenylessigsäure
Wird der gleiche Umsatz unter Verwendung von und 1,67 g (0,005 Mol) Di-2-naphthylsulnt in 2,5 cm3
0,16 cm3 (0,002MoI) Pyridin in Chloroform oder Essigester Pyridin wird 18 Stunden bei Zimmertemperatur stehen-
(2 cm3) durchgeführt, so erhält man nach 3stündiger 55 gelassen, darauf im Vakuum vom Lösungsmittel befreit
Reaktionsdauer bei 50° 328 mg (99%) bzw. 325 mg (98%) und anschließend in der im Beispiel 2 beschriebenen
an N-Carbobenzyloxy-glycin-p-nitrophenylester. Bei Ver- Weise aufgearbeitet, wobei aus den alkalischen Auszügen
Wendung von Triäthylamin (0,42 cm3 = 0,003 Mol in beim Ansäuern 0,24 g (35 % der Theorie) Phenylessig-
2 cm3 Essigester) als Katalysator beträgt die Ausbeute saure zurückerhalten werden, während der neutrale
180 mg (55%). 60 Anteil nach Kristallisation aus Petroläther 0,65 g (50%
Beispiel 3 der Theorie) Phenylessigsäure-2-naphthylester ergibt, der
nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Petroläther bei
Eine Lösung von 1,05 g (0,005 Mol) N-Carbobenzyloxy- 85 bis 86° schmilzt.
glycin in 2,5 cm3 trockenem Pyridin wird mit 1,75 g Die in diesem und dem vorhergehenden Beispiel als
(0,005 Mol) Bis-(o-carbomethoxyphenyl)-sulfit der Formel 65 Ausgangsstoffe verwendeten Dinaphthylsuhite sind bekannt.
In einer Lösung von 0,92 g (0,0075 Mol) Benzoesäure
70 in 3 cm3 Pyridin werden 1,77 g (0,005 Mol) Bis-(2,6-di-
5 6
methoxyphenyl)-sulfit suspendiert. Beim. Stehen des Beispiel 1.3
Reaktionsgemisches bei Zimmertemperatur geht der 500 mg N-Carbobenzyloxy-glycin und 900 mg Bis-
Schwefugsäureester allmählich in Lösung; nach 40 Stunden (p-dimethylaminophenyl)-sulfit werden in 3 cm3 abso-
wird die Reaktionslösung nach der im Beispiel 2 be- lutem Pyridin 24 Stunden auf 50° erwärmt. Das Gemisch
schriebenen Weise aufgearbeitet. Das kristalline Roh- 5 wird dann in Wasser gegossen und die entstandene
produkt ergibt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Fällung auf der Nutsche abgesaugt. Man erhält so 610 mg
Alkohol 0,63 g (49°/0, berechnet auf Suhlt) Benzoesäure- N-Carbobenzyloxy-glycin-(p-dimethylaminophenylester).
2,6-dimethoxyphenylester vom F. = 114 bis 116°. Die Ausbeute beträgt 78% der Theorie. Zur Reinigung
. -in νήχά der Ester zweimal aus einem Äthanol-Wasser-Ge-
Beisp ίο misch umkristallisiert. Er bildet farblose Nadeln vom
Eine Lösung von 1,05 g (0,005 Mol) p-Brombenzoe- F. = 109°.
säure und 1,17 g (0,005 Mol) Diphenylsulfit in 3 cm3 B . . , ,.
Pyridin wird bei Zimmertemperatur stehengelassen. "
Schon nach 30 Minuten beginnt sich das Reaktions- 500 mg N-Carbobenzyloxy-glycin und 1,2 g Bisprodukt
kristallin auszuscheiden. Nach 20 Stunden 15 (p-methansulfonylphenyl)-sulfit werden in 3 cm3 abwerden
die Kristalle (0,26 g; F. = 115 bis 117°) ab- solutem Pyridin 21J2 Stunden bei Zimmertemperatur
filtriert, und die Mutterlauge wird in üblicher Weise stehengelassen. Das Gemisch wird dann in 100 cm3
aufgearbeitet, wobei weitere 0,68 g Ester (insgesamt 1 η-Salzsäure eingerührt und die entstandene Fällung ab-0,94
g = 68 % der Theorie) erhalten werden. Nach dem gesaugt. Es werden 840 mg N-Carbobenzyloxy-glycin-Umkristallisieren
aus einem Äther-Petroläther-Gemisch 20 (p-methansulfonylphenylester) vom F. = 127 bis 130°
schmilzt der p-Brombenzoesäure-phenylester bei 116 erhalten. Die Ausbeute beträgt 97% der Theorie. Nach
bis 117°. zweimaligem Umkristallisieren aus Äthanol ist der Ester
Beispiel 10 analysenrein. Er büdet farblose Plättchen vom F. = 133°.
In analoger Weise wie im Beispiel 9 wird eine Lösung . · Λ Λκ.
von 0,69 g (0,005 Mol) Saücylsäure in 3 cm3 Pyridin mit 25 Beispiel lt>
1,62 g (0,005 Mol) Bis-p-nitrophenylsulfit umgesetzt. Aus 500 mg N-Carbobenzyloxy-glycin und 1 g Bis-p-cyander Reaktionslösung kristallisieren unmittelbar 0,46 g phenylsulfit werden in 3 cm3 absolutem Pyridin 21^2 Standes erwarteten Esters, und nach der Aufarbeitung werden den bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Lösung weitere 0,32 g (insgesamt 0,78 g = 60 % der Theorie) wird dann mit Äther verdünnt, mit eiskalter 1 n-Salzsäure erhalten. Der aus Alkohol umkristallisierte Salicylsäure- 30 und dann mit eiskalter 1 η-Natronlauge ausgeschüttelt, p-nitrophenylester schmilzt bei 148 bis 150°. Der Äther wird nach dem Trocknen verdampft und der ■. -I11 Rückstand aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert. .Beispiel 11 Man erllält 6(30 mg N-Carbobenzyloxy-glycin-p-cyan-
von 0,69 g (0,005 Mol) Saücylsäure in 3 cm3 Pyridin mit 25 Beispiel lt>
1,62 g (0,005 Mol) Bis-p-nitrophenylsulfit umgesetzt. Aus 500 mg N-Carbobenzyloxy-glycin und 1 g Bis-p-cyander Reaktionslösung kristallisieren unmittelbar 0,46 g phenylsulfit werden in 3 cm3 absolutem Pyridin 21^2 Standes erwarteten Esters, und nach der Aufarbeitung werden den bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Lösung weitere 0,32 g (insgesamt 0,78 g = 60 % der Theorie) wird dann mit Äther verdünnt, mit eiskalter 1 n-Salzsäure erhalten. Der aus Alkohol umkristallisierte Salicylsäure- 30 und dann mit eiskalter 1 η-Natronlauge ausgeschüttelt, p-nitrophenylester schmilzt bei 148 bis 150°. Der Äther wird nach dem Trocknen verdampft und der ■. -I11 Rückstand aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert. .Beispiel 11 Man erllält 6(30 mg N-Carbobenzyloxy-glycin-p-cyan-
0,62 g (0,005 Mol) Nicotinsäure werden in 3 cm3 phenylester vom F. =93°; das sind 81% der Theorie.
Pyridin suspendiert und mit 1,17 g (0,005 Mol) Diphenyl- 35 Zur Reindarstellung kann der Ester nochmals aus
suhlt versetzt. Beim Stehen bei Zimmertemperatur geht Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert werden, wobei der
die Säure allmählich in Lösung. Nach 20 Stunden wird F. auf 94° steigt. Der Ester kristallisiert in weißen
das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, der Rück- Nädelchen.
stand in Essigester aufgenommen und die Essigester- Beismello
lösung mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung 40 *
und Wasser gewaschen. In die getrocknete Lösung wird 500 mg N-Carbobenzyloxy-glycin und 1 g Bis-(p-carbo-
Salzsäuregas im Überschuß eingeleitet, das kristalline methoxyphenyl)-sulfit werden in 3 cm3 absolutem Pyridin
Hydrochlorid des Nicotinsäurephenylesters abfiltriert 5 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das
und mit Alkohol gewaschen. Die Ausbeute beträgt 0,85 g Gemisch wird in 1 η-Salzsäure gegossen, die Fällung
(=72% der Theorie). Nach dem Umkristallisieren aus 45 abgesaugt und aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert.
Alkohol schmilzt der Ester bei 173 bis 175°. Man erhält 565 mg N-Carbobenzyloxy-glycin-ip-carbo-
Wird eine wäßrige Lösung des Hydrochlorids mit methoxyphenylester). Die Ausbeute beträgt 69%. Zur
Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht, so kristaUi- Reinigung wird der Ester aus Methanol umkristallisiert,
siert der freie Nicotinsäurephenylester sofort in fast Der F. beträgt 121°.
quantitativer Ausbeute aus. Der Schmelzpunkt beträgt 50 Beispiel 17
nach dem Umkristallisieren aus Petroläther 69 bis 71°.
nach dem Umkristallisieren aus Petroläther 69 bis 71°.
. 500 mg Hippursäure und 1,1 g Bis-(p-dimethylamino-
üeispiel IZ phenyl)-sulfit werden in 3 cm8 absolutem Pyridin
410 mg (0,002 Mol) N-Phthalyl-glycin werden in 1 cm3 24 Stunden auf 50° erwärmt. Das Gemisch wird in 200 cm3
Pyridin suspendiert und mit 468 mg (0,002 Mol) Di- 55 Wasser gegossen, die ausgefallene Masse in Essigester
phenylsulfit versetzt. Nach 3 Stunden ist alle Ausgangs- gelöst und die entstandene Lösung mit 1 n-Natronlauge
verbindung gelöst. Die Reaktionslösung wird nach und Wasser ausgeschüttelt. Der Essigester wird nach dem
5 Stunden in der im Beipiel 2 angegebenen Weise auf- Trocknen der Lösung verdampft, der Rückstand in
gearbeitet, wobei aus den alkalischen Auszügen beim Benzol gelöst und an einer Säule von Aluminiumoxyd
Ansäuern 88 mg (21 %) N-Phthalyl-glycin zurückerhalten 60 chromatographiert. Mit Benzol lassen sich 250 mg
werden, während der neutrale Anteil bei Zugabe von Hippursäure-(p-dimethylaminophenylester) eluieren, die
wenig Äther 395 mg (70 % der Theorie) N-Phthalyl- nach dem Abdampfen des Benzols als Kristalle vom
glycin-phenylester vom F. = 119 bis 121° liefert. Der F. = 131 bis 132° zurückbleiben. Die Ausbeute beträgt
Schmelzpunkt ist unverändert nach dem Umkristallisieren 30 % der Theorie,
aus einem Aceton-Äther-Gemisch. 65 Beis iel 18
Die entsprechende Umsetzung von 418 mg (0,002 Mol)
N-Carbobenzyloxy-glycin mit Diphenylsulfit ergibt unter 29 g N-Carbobenzyloxy-L-leucin und 53 g Bis-p-nitro-
gleichen Reaktionsbedingungen den bekannten N-Carbo- phenylsulfit werden in 150 cm3 Pyridin 3 Tage bei
benzyloxy-glycin-phenylester vom F. = 68 bis. 70° in Zimmertemperatur stehengelassen. Das Pyridin wird im
einer Ausbeute von 401 mg (= 70% der Theorie). 70 Vakuum verdampft, der Rückstand in Äther gelöst und
Claims (4)
- 7 8mit eiskalter 1 η-Natronlauge und dann mit 1 η-Salzsäure ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen, der Lösung werden ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen wird das Lösungs- die Lösungsmittel abdestilliert, worauf man den Rückmittel abdestilliert und der Rückstand aus einem stand aus Methanol umkristallisiert. Man erhält so 525 mg Äther-Petroläther-Gemisch umkristallisiert. Es werden (N-Carbobenzyloxy-L-leucylJ-ü-phenylalanin-p-nitro-31,7 gN-Carbobenzyloxy-L-leucin-p-nitrophenylester vom 5 phenylester. Die Ausbeute beträgt 33°/o der Theorie. F. = 92° erhalten. Die Ausbeute beträgt 75% der Theorie. Der nochmals aus Methanol umkristallisierte Ester, der Durch nochmalige Umkristallisation aus einem Äther- in weißen Nädelchen anfällt, schmilzt bei 165 bis 166°.Petroläther-Gemisch steigt der F. auf 93°. . .b Beispiel 24Beispiel 19 10 10,35 g (0,03 Mol) N-Carbobenzyloxy-S-benzyl-L-cystein Eine Lösung von 634 mg (0,002 Mol) N-(Triphenyl- werden in 15 cm3 trockenem Pyridin gelöst und mit methyl)-glycinund668 mg (0,002 Mol) Di-1-naphthylsulfit 9,72 g (0,03 Mol) Bis-p-nitrophenylsulüt versetzt. Die in 1 cm3 Pyridin wird 18 Stunden bei Zimmertemperatur Reaktionslösung wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen und darauf nach der im Beispiel 2 be- stehengelassen, darauf im Vakuum eingeengt und nach schriebenen Weise aufgearbeitet. Es werden dabei 15 Zugabe von Essigester in der im Beispiel 2 beschriebenen 578 mg (65%) N-(Triphenylmethyl)-glycin-l-naphthyl- Weise aufgearbeitet. Das als Öl erhaltene Reaktionsester erhalten, der nach dem Umkristallisieren aus einem produkt liefert nach Zusatz von Äther 11,12 g (= 80% Äther-Petroläther-Gemisch bei 127 bis 128° schmilzt. der Theorie) kristallinen N-Carbobenzyloxy-S-benzyl-Die Umsetzung von N-Carbobenzyloxy-glycin mit L-cystein-p-nitrophenylester der FormelDi-1-naphthylsulfit ergibt unter gleichen Reaktions- 20 ο ~ττbedingungen den N-Carbobenzyloxy-glycin-l-naphthyl- aester in einer Ausbeute von 85 %. Der aus Äther umkristallisierte Ester schmilzt bei 87 bis 89°.Beispiel 20 ββ <f S>—CH2OCONHCHCOo-< 'V-NO2Die Umsetzung von 418 mg (0,002 Md) N-Carbobenzyl- — äem Umkristallisieren aus ÄthanOlbei 89 bis 91°oxy-glycm mit 668 mg (0,002MoI) Di-2-naphthylsulnt sch seine spezifische Drehung [α]*« beträgt-9° ±1°unter den im Beispiel 19 angegebenen Reaktionsbedin- , _ 3 qo · rν,ι f \gungen liefert 606 mg (90%) N-Carbobenzyloxy-glycin- ^ ~ ' ''2-naphthylester. Der aus Äther umkristallisierte Ester 30 Beispiel 25schmilzt bei 109 bis 110°. 540mg Trityl-L-valyl-N^tosyl-L-ornithyl-L-leucyl-T, · · 1 21 D-phenylalanyl-L-prolyl-L-valyl-N^-tosyl-L-ornithyl-eisPie L-leucyl-D-phenylalanyl-L-proHn und 500 mg Bis-p-nitro-Zu einer Lösung von 6,00 g N-Carbobenzyloxy- phenylsulfit werden in 5 cm3 Pyridin gelöst und 5 StundenL-valin (0,012 Mol) in 12 cm3 trockenem Pyridin werden 35 bei Zimmertemperatur aufbewahrt. Darauf wird das4,00 g Bis-p-nitrophenylsuhit (0,0125 Mol) gegeben, und Pyridin im Vakuum verdampft, der Rückstand indie klare Lösung wird 16 Stunden bei 30° belassen. Dann Essigester aufgenommen und mit Weinsäurelösung undwird das Pyridin durch Vakuumdestillation entfernt und Wasser gewaschen. Nach Verdampfen des Essigestersder Rückstand, wie im Beispiel 2 beschrieben, aufge- wird überschüssiges Nitrophenol durch Ausziehen mitarbeitet. 40 einem Gemisch aus Äther und Petroläther (1:1) entfernt.Durch Kristallisation des neutralen Rückstandes aus Nach dieser Behandlung färbt sich der farblose, festeeinem Äther-Petroläther-Gemisch erhält man 7,92 g Rückstand beim Eintragen in verdünnten AmmoniakN-Carbobenzyloxy-L-valin-p-nitrophenylester als feine nicht mehr gelb, da weder freies Nitrophenol noch Bis-Nadeln vom F. == 56 bis 57°. Die Ausbeute beträgt p-nitrophenylsulfit vorhanden ist. Die Reinheit des89% der Theorie. 45 erhaltenen p-Nitrophenylesters des Trityl-L-valyl-N''-BeisDiel 09 tosyl-L-ornithyl-L-leucyl-D-phenylalanyl-L-prolyl-L-valyl-N^-tosyl-L-ornithyl -L-leucyl-D-phenylalanyl-. Zu einer Lösung von 10,0 g (N-Carbobenzyloxy- L-prolins wurde spektroskopisch in einer Lösung in 0,5 n, glycyl)-glycin (0,042 Mol) in 30 cm3 trockenem Pyridin wäßrig-alkoholischer, gleiche Volumteile Wasser und werden 16,2 g Bis-p-nitrophenylsulfit (0,050 Mol) gegeben, 5° Alkohol enthaltender Natronlauge zu 92% bestimmt,
wobei sofortige Lösung eintritt. Nach kurzer Zeit beginnt Zur Abspaltung des Tritylrestes werden 500 mg des Abscheidung von Kristallen. Man läßt 3 Stunden bei Nitrophenylesters in 10 cm3 Trifluoressigsäure gelöst und Raumtemperatur stehen und saugt dann den entstandenen unter Kühlung auf —5° mit 2 cm3 Wasser in kleinen Niederschlag ab. Nach dem Waschen mit wenig Essig- Anteilen versetzt. Die Lösung wird 15 Minuten bei ester und Äther werden 1,28 g Kristalle vom F. = 162 55 Zimmertemperatur aufbewahrt, wobei sich viel Tribis 163° erhalten. Das Filtrat wird im Vakuum auf ein phenylcarbinol ausscheidet. Das Lösungsmittel wird kleines Volumen eingeengt und, wie im Beispiel 2 be- darauf bei 10~2 mm Hg unter Verwendung einer Kühlschrieben, aufgearbeitet. Der neutrale Rückstand wiegt falle (—80°) verdampft (Badtemperatur 30°). Der Rück-9,9 g; nach der Kristallisation aus Aceton erhält man stand wird gründlich mit Äther gewaschen und dann bei 9,00 g Kristalle vom F. = 163 bis 165°. Die Gesamt- 60 10"3 mm Hg getrocknet. Er stellt das trifluoressigsäure ausbeute an kristallinem (N-Carbobenzyloxy-glycyl)- Salz des p-Nitrophenylesters des L-Valyl-N^-tosyl-L-orniglycin-p-nitrophenylester beträgt also 10,28 g (=76% thyl-L-leucyl-D-phenylalanyl-L-prolyl-L-valyl-N^-tosylder Theorie). L-ornithyl-L-leucyl-D-phenylalanyl-i.-prolins dar.Beispiel 23 ^115 diesem Salz kann nach dem Verfahren der Patent-65 anmeldung C 13761 IVb / 12p das Antibiotikum Gram-1,25 g (N-Carbobenzyloxy-L-leucyl)-D-phenylalanin und icidin S hergestellt werden.
1,5 g Bis-p-nitrophenylsulfit werden in 5 cm3 Pyridin18 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Patentansprüche:
Gemisch wird in Essigester und Äther gelöst und mit 1. Verfahren zur Herstellung von Carbonsäureeiskalter 1 η-Natronlauge und dann mit ln-Salzsäure 70 arylestern, dadurch gekennzeichnet, daß manCarbonsäuren ia Gegenwart von Basen mit Schwefligsäureestern umsetzt, die als Alkoholkomponente mindestens einen Arylrest enthalten. - 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man aliphatische Carbonsäuren, vorzugsweise Aminocarbonsäuren, umsetzt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man symmetrische oder asymmetrische aromatische Schwefligsäureester verwendet.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man Schwefligsäureester verwendet, die als Alkoholkomponente mindestens einen Phenyl- oder einen Naphthylrest enthalten, wobei10diese aromatischen Reste vorzugsweise mindestens einen Elektronen anziehenden Substituenten enthalten sollen.S. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindung Trityl-L-valyl-N^-tosyl-L-ornithyl - L-leucyl-D-phenylalanyl-L-prolyl-L-valyl-N^-tosyl-L-ornithyl-L-leucyl-D-phenylalanyl-L-prolin. verwendet.In Betracht gezogene Druckschriften:
Holländische Patentschrift Nr. 71 996;
Angewandte Chemie, Bd. 67, 1955, S. 209;
Liebigs Annalen der Chemie, Bd. 485, 1931, S. 258.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH849166X | 1956-01-26 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1090663B true DE1090663B (de) | 1960-10-13 |
Family
ID=4542133
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DEC14267A Pending DE1090663B (de) | 1956-01-26 | 1957-01-19 | Verfahren zur Herstellung von Carbonsaeurearylestern |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE1090663B (de) |
GB (1) | GB849166A (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1148996B (de) * | 1960-12-08 | 1963-05-22 | Vondelingen Plaat Bv | Verfahren zur Herstellung von Estern zur Bildung innerer Anhydride befaehigter Carbonsaeuren |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL71996C (de) * | 1949-05-16 | 1900-01-01 |
-
1957
- 1957-01-19 DE DEC14267A patent/DE1090663B/de active Pending
- 1957-01-25 GB GB2880/57A patent/GB849166A/en not_active Expired
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL71996C (de) * | 1949-05-16 | 1900-01-01 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1148996B (de) * | 1960-12-08 | 1963-05-22 | Vondelingen Plaat Bv | Verfahren zur Herstellung von Estern zur Bildung innerer Anhydride befaehigter Carbonsaeuren |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB849166A (en) | 1960-09-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE1098945B (de) | Verfahren zur Herstellung von N-Alkyl-und N-Cycloalkyl-bis-(benzthiazol-2-sulfen)-amiden | |
DE2449492A1 (de) | Verfahren zur herstellung von optisch aktivem p-hydroxyphenylglycin | |
DE1239692B (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-(alpha-Arylalkyl)-sydnoniminen, ihren Salzen und N-Acylderivaten | |
DE2051269A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3 Propionyl salicylsäure beziehungsweise ihren Derivaten | |
DE1090663B (de) | Verfahren zur Herstellung von Carbonsaeurearylestern | |
DE2220256C3 (de) | N-(o- bzw. p-nitrobenzoyl)-sulfoximine, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung derselben | |
DE2304054C3 (de) | Verfahren zur Gewinnung von D-Penicillamin | |
DE1212984B (de) | Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Cumaronen | |
DE2443109A1 (de) | Aufspaltung von alkylestern des dl-phenylalanin | |
DE1121052B (de) | Verfahren zur Herstellung von 4, 5-substituierten 2-Amino-oxazolen | |
EP0088252B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolacetoxyessigsäure | |
DE1143516B (de) | Verfahren zur Herstellung von Peptiden | |
DE1245982B (de) | Verfahren zur Herstellung von L(-)-ß-(3,4-Dihydroxyphenyl)-a-methyl-alanin | |
DE1212955B (de) | Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Salicylamid-O-essigsaeure-estern | |
DE917424C (de) | Verfahren zur Herstellung von N-Acetyl-propargyl-arylaminen und ihrer p-staendigen Substitutionsprodukte | |
CH624396A5 (de) | ||
DE1174797B (de) | Verfahren zur Herstellung von Sulfamylanthranilsaeuren | |
DE1060380B (de) | Verfahren zur Herstellung von Carbonsaeureamiden aus Carbonsaeureestern und Aminen | |
DE914973C (de) | Verfahren zur Herstellung von substituierten threo-konfigurierten ª‡-Halogen-ª‰-oxy-acylamino-aethanen | |
AT261592B (de) | Verfahren zur Herstellung L-(-)-α-Methyl-β-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin | |
EP0799824A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Carbonsäuresuccinimidylestern | |
AT203482B (de) | Verfahren zur Darstellung von neuen N-Alkyl-p-toluolsulfonylaminoessigsäuren | |
DE1938513C (de) | Verfahren zur Herstellung von D threo 1 p Methylsulfonyl phenyl 2 dichloracetami do propan 1,3 diol | |
DE1236524C2 (de) | Verfahren zur herstellung von l-(-) -alpha-methyl-beta-(3,4-dihydroxy-phenyl)alanin | |
DE3526023A1 (de) | Verfahren zur herstellung von pyrrolidin-derivaten |