DE2051269A1 - Verfahren zur Herstellung von 3 Propionyl salicylsäure beziehungsweise ihren Derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 3 Propionyl salicylsäure beziehungsweise ihren Derivaten

Info

Publication number
DE2051269A1
DE2051269A1 DE19702051269 DE2051269A DE2051269A1 DE 2051269 A1 DE2051269 A1 DE 2051269A1 DE 19702051269 DE19702051269 DE 19702051269 DE 2051269 A DE2051269 A DE 2051269A DE 2051269 A1 DE2051269 A1 DE 2051269A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
acid
carboxylic acid
methylflavone
ester
propionylsalicylic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19702051269
Other languages
English (en)
Other versions
DE2051269C3 (de
DE2051269B2 (de
Inventor
Enrico Dr Mailand Sianesi (Italien) P
Original Assignee
Recordati S A Chemical and Pharma ceutical Co, Lugano (Schweiz)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Recordati S A Chemical and Pharma ceutical Co, Lugano (Schweiz) filed Critical Recordati S A Chemical and Pharma ceutical Co, Lugano (Schweiz)
Publication of DE2051269A1 publication Critical patent/DE2051269A1/de
Publication of DE2051269B2 publication Critical patent/DE2051269B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2051269C3 publication Critical patent/DE2051269C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/16—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation
    • C07C51/295—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation with inorganic bases, e.g. by alkali fusion
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/40—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups

Description

DR. STEPHAN G. BESZSOES PATENTANWALT
OACHAU bei MÖNCHEN AM HE!OEWEG 2
TELEPHON: DACHAU 4371 PtttodMGkkonio Mönchen 136871 B—thorite Nr. 9Θ637 bei dar Kreis- und SMt-
sparkasM Dachau-Indwsdorf
P 301
Beschreibung
zur Patentanmeldung
113COHDATI S.A. CHEMICAL AND PHARMACEUTICAL COMPANY
Lug an ο, Schwe iz
betreffend
Verfahren zur Herstellung von ^-py salicylsäure beziehungsweise ihren Derivaten
Die Erfindung "betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer neuen chemischen Verbindung, nämlich von 5-Pi*opionylsalic.jlsäure der Formel
109886/1958
Diese Verbindung wurde in der US-Patentsohrift 2 9M 0?'ü erwähnt, jedoch ohne jegliche Kenndaten beziehun^s/zexBe Eigenschaften, welche deren Identifizierung gestatten wurden, und es vmrde schließlich festgestellt, daß das in dieser Paoantaohrift beschriebene Verfahren zur angeblichen Herstellung dieses Produktes nicht die gewünschte 3-Propionylsalicylsäure, sondern 5-Propionylsalicylsäure liefert.
Erfindungsgemäß wird von ^-
einer bereits beschriebenen Verbindung (Takahoshi und Litarbeiter in J. Pharm. Soc. Jap. 74» 4-8» 1954·) ausgegangen; diese wird mittels eines Alkalis zu 2-Hydroxy-3-propenylpropiophenon isomerisiert. Durch Oxydieren des 2-Hydroxy-5-properv' 1-propiophenones mittels Ozon bei etwa O0C durch Arbeiton in einem aus einer Mischung aus Ameisensäure und Essigsäure bestehenden Medium wird 3-Propionylsalicylaldehyd erhalten. Schließlich wird die letztgenannte Verbindung zur Oxydation zur erwünschten 3-Propionylsalicylsäure einer alkalischen Schmelze unterworfen.
Die Erfindung erstreckt si^h auch auf die Verwendung der wie oben beschrieben hergestellten 3-Propionylsalicylsäure zur Herstellung von bereits bekannten Derivaten, nämlich den niederen Alkylestern von ^-llethjlilavon-8-carbonsäure. Zu diesem Zweck wird die 3-PiOpionylsalicylsäure in einen niederen Alkylester, beispielsweise den Methyl- oder Propylester, vorzugsweise aber in den Äthylester, überführt und daraufhin wird der Ester in Gegenwart von liatriumbenzoat und Benzoylchlorid bei einer Temperatur von etwa 180 bis 190°G cyclisiert. So wird ein niederer Alkylester von 3-Methylflavon-ö-carbonsäure erhalten, aus v/eichem die Säure durch alkalische Verseifung leicht freigesetzt //erden kann. Die für diese Verseifung verwendete Alkalimenge soll die stöchiometrische Menge nicht übersteigen, sonst könnte der ^-Pyronkem abgebaut werden.
10 9886/1958 - 3 -
BAD ORIGINAL
JIe 3-i.etl^ylflavon-o—carbonsäure und ihre niederen Allylester sind wertvolle Ausgangsstoffe zur Herstellung von Estern dieser Säure ;iri.t Aminoalkoholen. Jie;je basischen Ester sind bekannte Arzneimittel, insbesondere J-IIe jhvlf lavon-8-carbonailure-£-rlp-ridinoc.tlijrlester, J-Lethylflavon-E-carbonsäure- -^-Kori'holluoätii^Iester, 3-Methylflavoii-6-carbonsäure-ß-(diäthylaEii;o)-'.'.thylester, J-Letliylflavon-B-carbonsäure-ß-Cdi- -n-propvlaiiijc)-äthylester und 3-I-sthylf lavon-8-carbonsäure- -ä~ ( iiisopiop/laiaino)-ätliylester.
Es ist iiüglich, den 3-Methylflavon-8-carbonsäure-ß- -piperidlnoätliylester sowie andere Ester derselben Säure mit verschiedenen Aminoalkoholen dux'ch direkte Veresterung und vorzugsweise durch Umesterung in der ηeise, daß auf den 3-Methylflavon~8-carbonsäureäthylester ein Überschuß des entsprechenden Arilnoallcoholes in Gegenwart eines Katalysators, wie von metallischem Jiatriuni, einwirken gelassen vd.rd, herzustellen.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von 3-P^opionylsalicylsäure beziehungsweise ihren Derivaten, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß P-Hydroxy- -3-allylpiOpiophenon zu 2-IIydroxy-3-pi''openylpropiophenon isonerisiert, das letztere mit Ozon bei einer Temperatur von etwa O0G in einem aus einer Mischung aus Ameisensäure und Essigsäure bestehenden Reaktionamediura zu 3-PropionyIsalicylaldehyd oxydiert und dieser durch eine alkalische Schmelze zu 3- -Fropiony!salicylsäure oxydiert wird, worauf gegebenenfalls die erhaltene ^-Propionylsalicylsäure mit einem niederen Alkanol verestert^ acc niedere Alkylester von 3-PiOpionylsalicylsäure mit iTetriuiiiber.zoat und Benzoylchlorid bei einer Temperatur von etwa 180 bis 190°0 zu einem niederen Alkylester von 3-Methylflavor.-8-cari on säure uiagesetzt und dieser· Ester mit einem Aminoalkohol um&eesbert oder zur freien 3-I«Iethylflavon-8-carbonsäiH^e iiydrolysiert und diese mit einem Aminoalkohol verestert wird.
_ 4. _ 109886/1958 BADOR1QiNAL
2051268
_ 4 —
Zur Herstellung von injizierbaren Lösungen dieser basischen Ester ist es notwendig, sie in ausreichend wasserlösliche und pharmazeutisch brauchbare Säureadditionssalze zu überführen. Während das Hydrochlorid und das Tartrat von J-MethyIfIavon- -8-carbonsäure-ß-piperidinoäthyleßter in Wasser nur wenig löslich sind und daher nicht Eur Herstellung von injizierbaren Lösungen mit zur erwünschten therapeutischen Wirkung ausreichenden Konzentrationen verwendet werden können, sind andere Säureadditionssalze des genannten Esters, beispielsweise das Phosphat und das Succinat, ausreichend löslich.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden nicht als Beschränkung aufzufassenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
jg-Propionylsalicylaldehyd
Es wurden 24·,4 g in einer Mischung aus 60 crtr Essigsäure und 50 cnr 90%-iger Ameisensäure suspendiertes 2-Hydroxy~3- -propenylpropiophenon durch Einleiten eines Sauerstoffstromes (15 l/Stunde) mit einem Gehalt an 7$ O7- in die Suspension
a 0 o
ozonisiert. Der Arbeitsgang wurde 4^ Stunden lang bei 0 G durchgeführt.
Sobald die Ozonisierung beendet war, wurde ein reiner Sauerstoffstrom in die Lösung eingeleitet und sie wurde 15 Minuten lang auf 40 bis 45°C erhitzt. Nachdem die Mischung weitere 15 Minuten auf 40 bis 45°0 gehalten wurde, wurde sie langsam unter Rühren beeiehungsweise Schütteln in Wasser eingegossen. Es schied sich ein halbfestes Produkt aus, dieses wurde 2-mal durch Dekantieren in Wasser gewaschen und in Xther wieder aufgenommen und die ätherische Lösung wurde mit einer Natriumbicarbonatlösung gewaschen (duroh Ansäuern dieser Lösung mit HCl wurden 1,3 g J-Propionylsalioylaäure gefällt),
109886/1968 ο
dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde unter Vakuum destilliert, wodurch 14 g des bei 130 bis 135°C/2,5 um Hg übergehenden erwünschten Produktes, welches beim Kühlen fest wurde, erhalten wurden. Dieses Produkt konnte unmittelbar für die folgende Stufe verwendet werden. Gesamtausbeate: 67,2?j der Theorie. Durch Kristallisieren aus Ligroin wurde ein bei 57 his 59 C schmelzendes reines Produkt erhalten.
Analyse:
Für
berechnet: G » 67,40%, H « 5,66%; gefunden: G » 67,65%, H = 5,38%.
Das Ausgangsmaterial 2-Hydroxy-3-propenylpropiophenon kann durch Isomerisieren von 2-Hydroxy-3-allylpropiophenon in der folgenden Weise hergestellt werden:
Es wurden zu 110 g in 156 er Diäthylenglykol gelöstem 2-Hydroxy-3-allylpropiophenon unter Rühren beziehungsweise Schubbein 49 g Kaliumhydroxyd in Form von Plätzchen zugegeben, die Lödung wurde 8 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt und dann auf 200O gekühlt. Zur Reaktionsmischung viurden 200 ciir v'/asser und 200 cnr Chloroform zugegeben und es wurde vorsichtig mit konzentrierter Salzsäure bis zu einem pH-vVert von 6 bis 7 neutralisiert. Die Mischung wurde gerührt beziev/'/LKe geschüttelt, die untere Ghloroformocniciit wurde
gewonnen und die wäßrige Phase wurde noch einmal mit 70 cur Chloroform extrahiert. Das Lösungsmittel der vereinigten Chlorofofmauözüge wurde abgedampft und der Hackstand wurde aus LI it ti--j.no 1 kr lü tall is iur t. So wurden 61 g Produkt ^i t einem uciui j iijpurikb von 82 bis 85°0 erhalten.
109886/1958 ead
- 6 Beispiel 2
3-Propion^l salicylsäure
Es wurde eine gut verriebene Mischung aus 9 g i-Propion^lsalicylaldehyd und 10 g Ealiumhydrccxyd langsam erLiczt. Bereits bei etwa 110 C wurde eine ziemlich rasche V/asserstoff entwicklung beobachtet. Nach nach und nach zunehmendem Erhitzen der Mischung wahrend ^ Stunde in einer rfeise, daß ,schließlich eine Höchsttemperatur von 2000G erhalten wurde, wurde die Hasse vollständig abkühlen gelassen und in siedendem tfasser wieder aufgenommen. Es wurde gekühlt, filtriert, nötigenfalls wurde die Lösung mit Salzsäure langsam angesäuert und der niederschlag wurde gesammelt und mit ein wenig kaltem V/asser gewaschen. Nach dem Kristallisieren aus verdünntem Alkohol wurden 8,3 g 5-Propionylsalicylsäure mit einem Schmelzpunkt von 124 bis 1250G erhalten.
Analyse:
Für G10
berechnet: G = 61,8%, H = 5
gefunden: G = 62,32%, II = 5,04%.
Beispiel
3-Propionylsalicylsäureäthyleater
Es wurden 6 g 3-Propionylsalicylsäure in 30 cnr absolutem Äthylalkohol gelöst und es wurde ein wenig konzentrierte Schwefelsäure zugesetzt. Die Lösung wurde 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, kühlen gelassen, mit wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Ätherauszüge wurden mit einer 5/o-igen Natriumbicarbonatloirung und danach mit vVasser gewaschen, worauf sie über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wurden. Nach
109886/1958 " 7 ~
BAD ORiGiNAL
dem Abdampfen des Lösungsmittels blieben 6,0 g 3-PiOpionylßalicylsij.ureäthylester mit einem Schmelzpunkt von 48 bis 490C übrig, welche unmittelbar für die folgende Stufe verwendet werden konnten.
Analyse:
berechnet: G = 64,85%, II « 6 gefunden: G = 64,96%, II = 6,62/0.
Beispiel 4
3-Kethylflavon-8-carbonsäureäthylester
Es wurde eine Mischung aus 3,4 g 3-Propionylsalicylsäureäthylester, 19 g Natriumbenzoat und 16 g Benzoylchlorid 8 Stunden lang auf 180 bis 1900G erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter kräftigem Rühren beziehungsweise Schütteln mit einem Überschuß einer eiskalten 4%-igeii NapGO^-Lösung behandelt, wobei das Rühren beziehungsweise Schütteln bis zur Bildung eines festen Produktes, welches mit V/asser gewaschen wurde, fortgesetzt wurde. Nach dem Kristallisieren aus Ligroin vmrden 4,1 g J-Methylflavon-S-carbonsäureäthylester mit einera Schmelzpunkt von 97 bis 99°C erhalten.
Analyse:
berechnet: G « 74,01%, H - 5,23%; gefunden: G = 73,80%, H * 4,97%.
— 8 —
109886/1958
EAD
- 8 Beispiel 5
3-Me-thylflavon-8-car/bonsäure
Es wurden zu 1,23 S 3-Methylflavon-8~carbonsäureäthyl-ester 40 cur einer 0,1 η alkoholischen Kaliumhydroxydlosung zugegeben und die Lösung wurde 2 Stunden lang unter Hückfluß zum Sieden erhitzt. Die Lösung wurde durch Verdampfen "unter Atmosphärendruck auf ein geringes Volumen eingeengt, in Wasser wieder aufgenommen und nötigenfalls filtriert und die freie Säure wurde mit Salzsäure gefällt. So wurden 1,24 g rohe Säure, die nach dem Kristallisieren aus Methylalkohol 1,01 g reine Säure mit einem Schmelzpunkt von 230 bis 233°C ergab, erhalten.
Beispiel 6
3-Methylflavon~8--carbonsäurechlorid
Es wurde eine Mischung aus 56 g 3-Methylflavon-8-carbonsäure und 53 g Thionylchlorid in 500 cnr Benzol 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Daraufhin wurde das Benzol unter Vakuum abdestilliert, dann wurde in den Kolben erneut Benzol eingebracht und es wurde zur Entfernung der letzten Thionylchloridspuren erneut destilliert. So wurde das erwünscnte Chlorid, welches unmittelbar für die folgende Kondensation verwendet wurde, in nahezu theoretischer Menge erhalten.
Beispiel 7
3-Methylflavon-8-carbopsäure-ß-piperidinoäthyl-
eaterhydrochlorid
Es wurden 50 g 3-Methylflavon^8-carbonßäurechlorid in
_ 9
109Θ86/19Ε8
BAD
_ 9 —
650 car* Benzol auf- 50°G erhitzt und 22 g ß-Piperidinoäthanol zugesetzt» Die Mischung wurde 3 Stunden lang am Sieden erhalten und dann gekühlt und filtriert. Das auf dem Filter gesammelte Produkt wurde aus 95%-igem Äthylalkohol kristallisiert und es wurden 61 g eines bei 230 bis 233°0 schmelzenden Produktes erhalten.
Beispiel 8
3-Methylflavon-8-oarbonsäure--ß-piperidinoäthylesterhydrochlorid
Es wurden 7»29 g 3-Methylflavon~8-carbonsäure und 4,79 g ß-Piperidinoäthylchloridhydrochlorid in 100 cnr Isopropanol suspendiert und zur Suspension wurden unter Rühren beziehungsweise Schütteln 24,9 cnr einer 2,09 η methanolischen KOH-Lösung zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt und gekühlt und das Lösungsmittel wurde bei der Temperatur des Wasserbades unter einem Druck von 15 bis 20 mm Hg abgedampft. Der Rückstand wurde in Benzol und einer 5%~igen NapCO,-Lösung wieder aufgenommen und die organische Phase wurde abgetrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und· unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Die Base wurde in Äther wieder aufgenommen und durch Behandeln mit äthanolischer Salzsäure wurde das Hydrochlorid, welches nach dem Kristallisieren aus Methanol bei 230 bis 233°C schmolz, erhalten.
Analyse:
I1Ur G24H25NO4^ICl
berechnet: G * 67,62%, H - 6,13%, N - 3,27%, Gl - 8,30%; gefunden: G =* 67,54%, H » 6,21%, H - 3,22%, Gl - 8,27%.
- 10 109886/1958
BAD Cn!G!r-!AL
- ίο -
Beispiel 9
3-Methylflavon-S-carbonsäure-ß-pipex-idirioät;^Tl-
ester
Es wurden 1OÜ mg Natrium in 50 cmy Piperidinol· ck-.nol gelöst und zur Lösung wurden 6 g 3-Methylflavon-S-carbcoGäureäthylester zugegeben. Die Iviischung wurde 24 dcunden l^ig bei Raumtemperatur stehengelassen , dann wurde sie in jtiokstofί auf 90 bis 1000G erhitzt; und der Überschuß des Aii.inoulkoLoles und des im Laufe der Reaktion gebildeten iithanoles 'wurde während eines Zeitraumes von et v/a 2 Stunden unter einem Uxmck von 7 bis 8 mm Hg langsam abdestillieren gelassen. Jer ölige Rückstand wurde in der Kälte in 0,1 η Schwefelsäure ^üIg^ö. Die saure Lösung y/urde filtriert (mit Kohle), in iiia rekULlt und unter Rühren beziehungsweise Schütteln nacii und u.ich mit einer y/o- igen wäßrigen Natriumcarbonat lösung beliari'Ieiu, und zwar bis zur vollständigen Fällung der Base, die gewonnen, gewaschen und getrocknet wurde. Ausbeute: o,2 g; ocixaalzpunkt: 80 bis 85°C. Nach den Kristallisieren aus Gyclohexan erhöhte sich der Schmelzpunkt auf 85 bis 86 G.
Analyse:
Für G24H25NO4
berechnet: G - 73,64%, H » 6,44%, E = 5,56>ä; gefunden: C = 73,30%, H = 6,68%, N = 3,63%.
Beispiel 10
3-Methylflavon-8~carbonsäurti-ß~piperidinoäthyleste r s uccinat
Ss mirae eine Lösung von 1,95 g 3-^ethylflavon-f—carbonsäure-ß-piperidinoäthylester in 10 ci; Aceton in eine Lösung
- 11 -
109886/1958
BAD ORfGIK1AL
von 0,59 S Bernsteinsäure in 20 cm"* Aceton eingegossen. Die Lischung wurde in der Kälte über Nacht stehengelassen und der ausgeschiedene fejt,e Stoff mirde filtriert und aus Methylethylketon (oder Äthylacetat) kristallisiert:, ausbeute: 1,85 g; es konnten 2 kristalline Formen ;.iit Schmelzpunkten von 115 his 115°0 beziehungsweise I30 bis 152°0 erhalten werden. Die Löslichkeit in «Vasser bei Raumtemperatur betrug
• Analyse: .O4H6O4 65, 99%, H = 6 13% Ii = 2 ,75%;
* O24H25IiO4 : G = 65, 94%, H = 6,24%, H = 2 ,68%.
Für berechnet C =
gefunden:
Beispiel 11
Lono-($-methylflaYon-5~carbonsäure-ß--piperidinoätlr/lester)-orthophosphat
Es wurde 0,01 i/.ol 5-Methylflavon-8-carbonsäure-ß-piperidinoäthylester in 10 Volumina Aceton bei Raumtemperatur gelöst. Unter starkem Rühren beziehungsweise Schütteln wurde langsam l ,01 LoI H^PO4 in Forin einer 85%-i£en Lösung zugesetzt, Das erwünschte Salz schied sich sofort in pechartigem Zustand aus und vairde unter dem starken Rühren beziehungsweise Schütteln ziemlich rasch in elre kristalline Form umgewandelt. Es wurde ?ur Vervollständigung der Fällung auf O0C gekühlt, f iltx^iert, mit ein wenig Aceton gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Dieses Rohprodukt wurde 1-mal aus absolutem Methanol kristallisiert und es wurde ein weißes kristallines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 194- bis 195 C- erhalten. Ausbeutej ;>,u g. Die Löslichkeit dieses Salzes in V/asser bei Raumtemperatur betrug 25%·
Patentansprüche
109886/1958
BAD Cn,O!i\!AL

Claims (3)

Patentansprüche
1.) Verfahren zur Herstellung von 3-Propiony!salicylsäure "beziehungsweise ihren Derivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Hydroxy-3-allylpropiophenon zu 2-Hydroxy-3- -propenylpropiophenon isomerisiert, das letztere mit Ozon "bei einer Temperatur von etwa O0C in einem aus einer iiiischung aus Ameisensäure und Essigsäure "bestehenden Reaktionsmedium zu 3-Propionylsalicylaldehyd oxydiert und diesen durch eine alkalische Schmelze zu 3-Propionylsalicylsäure oxydiert, worauf man gegebenenfalls die erhaltene 3-Propionylsalicylsäure mit einem niederen Alkanol verestert, den niederen Alkylester von 3-Propionylsalicylsäure mit Natriumbenzoat und Benzoylchlorid bei einer Temperatur von etwa 180 bis 190°C zu einem niederen Alkylester von 3-Methylflavon-8-carbonsäure umsetzt und diosen Ester mit einem Aminoalkohol umestert oder zur freien 3-Methylflavon-8-carbonsäure hydrolysiert und diese mit einem Aminoalkohol verestert;
2.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Aminoalkohol ß-Piperidinoäthanol verwendet.
3.) Additionssalz von Orthophosphorsäure mit 3-Methylflavon-8-carbonsäure-ß-piperidinoäthylester.
H-.) Additionssalz von Bernsteinsäure mit 3-Methylflavon- -8-carbonsäure-ß-piperidinoäthylester.
109886/1958
DE2051269A 1970-08-01 1970-10-19 Verfahren zur Herstellung von 3-Propionylsalicylsäure Expired DE2051269C3 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2819070 1970-08-01

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2051269A1 true DE2051269A1 (de) 1972-02-03
DE2051269B2 DE2051269B2 (de) 1974-08-01
DE2051269C3 DE2051269C3 (de) 1975-03-27

Family

ID=11223109

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2065384*A Expired DE2065384C3 (de) 1970-08-01 1970-10-19 Säureadditionssalze der Orthophosphorsäure und Bernsteinsäure mit 3-Methylflavon-8-carbonsäure-beta-piperidinoäthylester. Ausscheidung aus: 2059296
DE2051269A Expired DE2051269C3 (de) 1970-08-01 1970-10-19 Verfahren zur Herstellung von 3-Propionylsalicylsäure

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2065384*A Expired DE2065384C3 (de) 1970-08-01 1970-10-19 Säureadditionssalze der Orthophosphorsäure und Bernsteinsäure mit 3-Methylflavon-8-carbonsäure-beta-piperidinoäthylester. Ausscheidung aus: 2059296

Country Status (21)

Country Link
US (1) US3770802A (de)
JP (1) JPS514983B1 (de)
AT (2) AT302280B (de)
BE (1) BE757821A (de)
CA (1) CA932737A (de)
CH (1) CH517065A (de)
DE (2) DE2065384C3 (de)
DK (2) DK138639B (de)
ES (1) ES384635A1 (de)
FI (1) FI55828C (de)
FR (1) FR2109480A5 (de)
GB (2) GB1343119A (de)
IE (1) IE35304B1 (de)
IL (1) IL35797A (de)
NL (1) NL7015350A (de)
NO (1) NO134742C (de)
PL (1) PL81054B1 (de)
SE (2) SE368002B (de)
SU (1) SU383273A3 (de)
YU (3) YU35752B (de)
ZA (1) ZA707493B (de)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58225083A (ja) * 1982-06-23 1983-12-27 Nippon Shinyaku Co Ltd メチルフラボン誘導体
US4634768A (en) * 1982-09-30 1987-01-06 Yamamoto Chemical Industrial Co., Ltd. Halo-containing 3-methylflavone-8-carboxylic acid derivatives
US5116954A (en) * 1988-04-06 1992-05-26 Lipha, Lyonnaise Industrielle Pharmaceutique Pharmaceutically useful flavonoic compounds containing at least one substituent on the benzopyranone ring moiety

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1499323A (en) * 1974-03-22 1978-02-01 Fisons Ltd 6-substituted chromones and chromanones
US3993669A (en) * 1974-06-05 1976-11-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Mono- and disubstituted 1.4-benzopyrone-6-carboxylic acids and derivatives thereof
IT1051445B (it) 1975-07-16 1981-04-21 Recordati Chem Pharm Derivati dell.acido benzoico terapeuticamente attivi e procedimento per prepararli
FR2516922A1 (fr) * 1981-11-25 1983-05-27 Lipha Acides (oxo-4-4h-(1)-benzopyran-8-yl) alcanoiques, sels et derives, preparation et medicament les contenant
JPS5967242A (ja) * 1982-09-30 1984-04-16 Yamamoto Kagaku Kogyo Kk ３−プロピオニルサリチル酸誘導体及びその製造法
US4499295A (en) * 1983-05-09 1985-02-12 G. D. Searle & Co. Protease inhibitors
CN114736183B (zh) * 2022-04-14 2023-10-17 迪嘉药业集团股份有限公司 一种3-甲基黄酮-8-羧酸的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL235157A (de) * 1954-04-20
US2921070A (en) * 1957-11-05 1960-01-12 Recordati Lab Farmacologico S Basic esters of 3-methylflavone-8-carboxylic acid
FR1441427A (fr) * 1963-10-10 1966-06-10 Recordati S P A Procédé de préparation de l'acide 3-méthylflavone-8-carboxylique et de ses esters basiques

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58225083A (ja) * 1982-06-23 1983-12-27 Nippon Shinyaku Co Ltd メチルフラボン誘導体
EP0100250A2 (de) * 1982-06-23 1984-02-08 Nippon Shinyaku Company, Limited Methylflavon-Derivate
EP0100250A3 (en) * 1982-06-23 1984-08-15 Nippon Shinyaku Company, Limited Methylflavone derivatives
US4634768A (en) * 1982-09-30 1987-01-06 Yamamoto Chemical Industrial Co., Ltd. Halo-containing 3-methylflavone-8-carboxylic acid derivatives
US5116954A (en) * 1988-04-06 1992-05-26 Lipha, Lyonnaise Industrielle Pharmaceutique Pharmaceutically useful flavonoic compounds containing at least one substituent on the benzopyranone ring moiety

Also Published As

Publication number Publication date
IL35797A (en) 1974-01-14
ZA707493B (en) 1971-08-25
DK128562B (da) 1974-05-27
YU269070A (en) 1980-10-31
DK138639C (de) 1979-03-12
FR2109480A5 (de) 1972-05-26
NL7015350A (de) 1972-02-03
DE2065384B2 (de) 1974-04-18
SE368002B (de) 1974-06-17
US3770802A (en) 1973-11-06
DE2065384C3 (de) 1974-11-14
YU35751B (en) 1981-06-30
ES384635A1 (es) 1973-01-16
FI55828B (fi) 1979-06-29
SU383273A3 (de) 1973-05-25
YU35752B (en) 1981-06-30
DK138639B (da) 1978-10-09
PL81054B1 (de) 1975-08-30
NO134742B (de) 1976-08-30
CA932737A (en) 1973-08-28
JPS514983B1 (de) 1976-02-16
BE757821A (fr) 1971-04-01
SE388199B (sv) 1976-09-27
DE2059296B2 (de) 1977-04-14
GB1343118A (en) 1974-01-09
YU6279A (en) 1981-02-28
DE2059296A1 (de) 1972-02-10
DE2065384A1 (de) 1973-06-14
IE35304L (en) 1972-02-01
IE35304B1 (en) 1976-01-07
IL35797A0 (en) 1971-02-25
CH517065A (fr) 1971-12-31
DE2051269C3 (de) 1975-03-27
NO134742C (de) 1976-12-08
AT311343B (de) 1973-11-12
DE2051269B2 (de) 1974-08-01
FI55828C (fi) 1979-10-10
YU36018B (en) 1981-11-13
AT302280B (de) 1972-10-10
GB1343119A (en) 1974-01-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2460891A1 (de) Cyclische aminosaeuren
DE2051269A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 3 Propionyl salicylsäure beziehungsweise ihren Derivaten
DE819093C (de) Verfahren zur Herstellung von Thyroxin und seinen Derivaten
DE949888C (de) Verfahren zur Herstellung von Pyrrolidinen
DE1468890B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Tetrahydroindan-Zwischenprodukten fuer Steroidderivate
DE1918253A1 (de) Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxyisoxazolverbindungen
DE2459221A1 (de) Verfahren zur herstellung von 1-aethyl-2-(2'-methoxy-5'-sulfamoyl- benzamidomethyl)-pyrrolidin
DE2059296C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Estern der 3-Methylflavon-8-carbonsäure mit N-tert-Aminoalkoholen
DE958840C (de) Verfahren zur Herstellung von Cyclohexanonoxim aus Cyclohexan
DE1960130A1 (de) Neue Verfahren zur Herstellung von N-(Diaethylaminoaethyl)-4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamid
DE930565C (de) Verfahren zur Herstellung von 1-Phenyl-2-amino-1, 3-propandiolen oder von im Phenylrest substituierten 1-Phenyl-2-amino-1, 3-propandiolen
AT326638B (de) Verfahren zur herstellung von n(beta-diäthylaminoäthyl) -4-amino-5-chlor-2-methoxybenzamid
DE673485C (de) Verfahren zur Darstellung von 1-Ascorbinsaeure
DE2137538A1 (de) Methoxyaminderivate und ihre Salze sowie ihre Verwendimg und Verfahren zur Herstellung derselben
DE907778C (de) Verfahren zur Herstellung von N-(2-Formyl-2-ketoaethyl)-N-(arylsulfonyl)-p-aminobenzoyl-Verbindungen
DE2338409A1 (de) Neues verfahren zur herstellung von 2-acylamino-benzylaminen
DE704297C (de) Verfahren zur Darstellung von neutralen, oelloeslichen und sterilisierbaren organischen Wismutsalzen
DE911371C (de) Verfahren zur Herstellung von Estern der Bis-[4-oxycumarinyl-(3)]-essigsaeure
DE2251646C3 (de) alpha-Monoglyceride von o-Chlorbenzoesäure und o-Jodbenzoesäure sowie Verfahren zur Herstellung von alpha-Monoglyceriden von Benzoesäuren
DE1801312C (de) 2 (4 Biphenylyloxy)-heptansaure, ihre Alkali und Erdalkahsalze und diese Verbin düngen enthaltene Arzneimittel
DE1593349C (de)
DE1593925C (de) Nitrosohydroxylaminopropionsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3135728A1 (de) Verfahren zur herstellung von apovincaminsaeureestern
DE1248038B (de) Verfahren zur Herstellung von Glycyrrhetinsaeure- und Oleanolsaeureamid sowie Derivaten derselben
CH368175A (de) Verfahren zur Herstellung von 3,5-Dioxo-isoxazolidinen

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
E77 Valid patent as to the heymanns-index 1977