DE1593349C

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Publication number: DE1593349C
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cyclopentanopolyhydro-naphthalinderivaten, die der Einfachheit halber in der Art der gewöhnlich in der Steroidchemie verwendeten Nomenklatur bezeichnet werden, d. h., ihre Namen werden von den entsprechenden tetracyclischen Verbindungen abgeleitet, wobei die Vorsilbe »Des-A« vorgesetzt wird.

Die erfindungsgemäß erhältlichen »Des-A«-Steroidderivate werden durch die allgemeine Formel I wiedergegeben:

R OX

HO-H₂C

worin R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und X Wasserstoff, einen gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, der ein Sauerstoffatom zwischen 2 Kohlenstoffatomen einschließen kann, oder einen Acylrest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeuten.

In der allgemeinen Formel I bedeutet der Alkylrest R vorteilhafterweise Methyl, Äthyl, Propyl. Isopropyl, Butyl oder Isobutyl. r

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden als Zwischenprodukte bei der Herstellung von 2-Oxa-steroiden der allgemeinen Formel

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verwendet, worin R und X die oben angegebene Bedeutung besitzen,.und die insbesondere eine bedeutende anabolische Wirkung und eine androgene Wirkung besitzen.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein 5-Oxo-des-A-9-gonen der allgemeinen Formel II

(ID

worin R und X wie auch im folgenden die oben angegebene Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise nach V i 1 s m e y e r — H a a c k formvHcrl.

' 2

wobei man das entsprechende 10-Hydroxymethylenenon der allgemeinen Formel III

HO-C

(111)

erhält, dieses durch Umsetzung mit einem substituierlen p-Chinon zum Formyldienon der allgemeinen Formel IV

20

(IV)

in an sich bekannter Weise dehydriert, dessen Aldehydgruppe man mit Hilfe eines Alkalimetallborhydrids oder von Lithium-aluminiumtri-t-butoxyhydrid in an sich bekannter Weise selektiv zum gesuchten Hydroxymethyldicnon der Formel I reduziert.

Die Formylierung wird nach dem Verfahren von Vilsmcycr—Haack (Ber. 6OB [1927], S. 119) durchgeführt. Man verwendet beispielsweise den Dimethylformamid- Phosphoroxychlorid-Komplex, jedoch ist klar, daß auch andere Komplexe anderer substituierter Formamide, wie beispielsweise von N-Melhyl-N-phenylformamid oder N-Piperidino-N-methylformamid, mit anderen Chlorierungsmitteln, wie beispielsweise Phosgen, Sulfurylchlorid oder Phosphorpentachlorid, in gleicher Weise Anwendung finden können.

Die Reaktion wird in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, durchgeführt, wobei man bei Umgebungstemperatur oder nahe bei Umgebungstemperatur arbeitet.

Die Dehydrierung des 10-Hydroxymethylenenons der allgemeinen Formel III wird mit Hilfe eines substituierten p-Chinons durchgeführt. Beispiele sind

2.3-Dichlor-5,6-dicyano-p-benzochinon,
2.3-Dibrom-5,6-dicyano-p-benzochinon,
2,3,5,6-Tetrachlor-p-benzochinon,
2,3-Dicyano-5-chlor-p-benzochinon und
2,3-Dicyano-p-benzochinon.

Man arbeitet vorteilhafterweise in Dioxan.

Diese Reaktion wird im allgemeinen bei Umgebungstemperatur oder nahe bei Umgebungstemperatur unter einer Atmosphäre eines inerten Gases, beispielsweise von Stickstoff, durchgeführt.

Das bei der selektiven Reduktion der Aldehydfunktion der Dienverbindung der allgemeinen Formel IV verwendete Alkalimetallborhydrid ist vorzugsweise Natrium- oder Kaliumborhydrid. Man arbeitet in einem Lösungsmittel, wie wäßrigem Dioxan unter geringem Kühlen und verwendet die theoretische Menge Borhydrid.

Eine Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Enamin der allgemeinen Formel V

(V)

IO

worin R und X die oben angegebene Bedeutung besitzen, R₂ einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, R₃ einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder R₂ und R₃ zusammen eine Alkylenkette mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylenoxyalkylenkette mit 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, als Ausgangsprodukt in an sich bekannter Weise mit Ameisensäure-Essigsäure-Mischanhydrid kondensiert, die sich ergebende Iminiumverbindung der allgemeinen Formel VI

(VI)

HOHC

30

35

in an sich bekannter Weise einer sauren Hydrolyse unterwirft, wobei das entsprechende 10-Hydroxymethylenenon der allgemeinen Formel III

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(ΠΙ)

erhalten wird und dann nach der in Anspruch 1 angegebenen Weise weiter verfährt.

Die Acylreste der organischen Carbonsäuren stammen von gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen Carbonsäuren oder von aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren, von Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylessigsäure oder -propionsäure, von Phenoxyalkansäuren, von Furan-2-carbonsäuren, 5-t-Butylfuran-2-carbonsäure oder ^-Ketocarbonsäuren.

Die Ausgangsprodukte des erfindungsgemäßen Verfahrens können beispielsweise nach den in der französischen Patentschrift 1 234 734, der belgischen Patentschrift 599 342 und der USA.-Patentschrift 3 168 530 beschriebenen Verfahren erhalten werden.

Beispiel 1

Herstellung des 5-Oxo-10-hydroxymethyl-

13/i-methyl-17/?-benzoyloxy-des-A-9,11-gonadiens

(bzw. des S-Oxo-lO-hydroxymethyl-n/S-benzoyloxy-

des-A-9,11-östradiens)

Stufe A

5- Oxo- 10-hydroxymethylen-13/S-methyl-

17/i-benzoyloxy-des-A-9(ll)-gonen (bzw. 5-Oxo-

10-hydroxymethylen-17/?-benzoyloxy-

des-A-9(l l)-östren)

In 6,2 cm³ wasserfreies Dimethylformamid werden tropfenweise unter Rühren bei Umgebungstemperatur 15 cm³ wasserfreies Phosphoroxychlorid gegeben, und die Lösung wird 2 Stunden stehengelassen.

Andererseits werden 3g 5-Oxo-13/?- methyl-17/f-benzoyloxy-des-A-9-gonen (beschrieben in der französischen Patentschrift 1 234 734) in 3 cm³ Methylenchlorid suspendiert.

Während die Temperatur der Suspension bei 16° C gehalten wird, werden unter schnellem Rühren, ohne 20⁰C zu überschreiten, 6 cm³ des oben hergestellten Dimethylformamid - Phosphoroxychlorid - Komplexes eingeführt, und es wird 10 Minuten gerührt.

Dann gießt man die Reaktionsmischung in Eiswasser, rührt einige Minuten, extrahiert mit Benzol und dann mit Äther und wäscht die Extrakte mit Wasser. Es wird dekantiert, dann werden 2 cm³ Ameisensäure zugegeben, und es wird unter einer Stickstoffatmosphäre etwa I¹/, Stunden gerührt. Man wäscht die erhaltene Lösung mit einer wäßrigen Weinsäurelösung, dann mit Wasser, 5%igem wäßrigem Kaliumcarbonat und dann wieder mit Wasser.

Das erwartete Produkt wird dann durch Waschen mit einer 0,28n-wäßrigen eiskalten Kaliumhydroxydlösung isoliert. Nach dem Ansäuern des Kaliumsalzes mit Schwefelsäure bis zu einem pH von 3 bis 4, Extraktion mit Äther, Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels wird ein Rückstand erhalten, der durch Zugabe von Äthanol kristallisiert.

Nach dem Umkristallisieren in Isopropanol mit 10% Wasser wird reines 5-Oxo-lO-hydroxymethylen-13/?-methyl-17/?-benzoyloxy-des-A-9(ll)-gonen mit einem Fp. = 129 bis 130⁰C in einer Ausbeute von 34% isoliert.

Das Produkt ist in Wasser, verdünnten wäßrigen Säuren unlöslich, in Alkoholen in der Kälte und in Isopropyläther wenig löslich und in verdünnten wäßrigen Alkalien, Alkoholen in der Wärme, Äther, Chloroform, Methylenchlorid, Toluol und Essigsäureäthylester löslich. Es ergibt mit Eisen(III)-chlorid eine intensiv blaue Reaktion.

Analyse: C₂₂H₂₄O₄ (352,41).

Berechnet ... C 74,97, H 6,86, 0 18,16%;
gefunden .... C 75,0, H 7,0, O 18,1%.

Die Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.

Stufe B

5- Oxo-10-formyl-13/?-methyl-17/?-benzoyloxydes-A-9,11-gonadien

Bei Umgebungstemperatur werden 10,6 g 5-Oxo-10 -hydroxymethylen - 13/? - methyl - 17/3 - benzoyloxydes-A-9(l l)-gonen in 106 cm³ wasserfreiem Dioxan

gelöst, es wird gering gekühlt, dann werden im Verlauf von einigen Minuten 7,15 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-p-benzochinon hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wird unter einer Stickstoffatmosphäre 1 Stunde gerührt.

Es wird filtriert, der unlösliche Teil wird mit Methylenchlorid gewaschen, das Hydrat wird in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert.

Die Extrakte werden nacheinander mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, einer 1 n-Natronlaugelösung, Wasser und Salzwasser gewaschen.

Es wird getrocknet und im Vakuum destilliert. Der Rückstand kristallisiert beim Verreiben mit Äther.

Es wird abgesaugt, und es werden 4,14 g 5-Oxo-10-formyl-13/J-methyl-17ß-benzoyloxy-des-A-9,11-gonadien, d. h. 39%, erhalten, das nach Umkristallisieren aus Äthanol einen Fp. = 137 bis 138^:C aufweist; [a]_D = -62,3° (c = 0,94%, Chloroform).

IR-Spektrum (Chloroform):

CHO bei 1690 cm"¹ und CH bei 2750 cm"¹
C = O bei 1665 cm-'
C=O bei 1593 cm-' und 1543 cm"¹
Benzoat bei 1715cm"¹ und 1279 cm-'

UV-Spektrum:

1. Dioxan

/„,« bei 230 ηΐμ, «■· = 19 000
und 303 bis 304 ηΐμ, e = 21 000

2. Äthanol und 1/lOn-Natronlauge
l_max bei 231 πΐμ, «■■ = 21 000
und 259 ηΐμ, e = 14 000

und 333 mm f = 7 900

Analyse: C₂₂H₂₂O₄ (350,40).

Berechnet ... C 75,40, H 6,33%;
gefunden .... C 75,7, H 6,5%.

Das Produkt ist in Alkohol und Äther wenig löslich und in Chloroform löslich.

Die Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe C

5-Oxo-l O-hydroxymethyl-13^-methy 1-

17/?-benzoyloxy-des-A-9,ll-gonadien (bzw. 5-Oxo-

10-hydroxymethyl-17/J-benzoy loxy-

des-A-9,11-östradien)

Bei Umgebungstemperatur werden 4,63 g 5-Oxo-10-formyl-130-methyl-17|?-benzoyloxy-des-A-9,11 -gonadie-i in einer Mischung von 46 cm³ wasserfreiem Dioxan und 4,6 cm³ Wasser gelöst, es wird auf etwa 5° C gekühlt, und es werden unter Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre langsam 0,141 g Natriumborhydrid zugegeben.

Es wird eine ^l/₂ Stunde weitergerührt, dann wird die Reaktionsmischung in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser und dann mit Salzwasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne destilliert.

Man löst den Rückstand in der minimalen Menge Benzol-Essigsäureäthylester-Mischung (2/3) und chromatographiert mit der gleichen Lösungsmittelmischung an Silicagel.

Es wird ein kristallisiertes Produkt erhalten, das nach dem Umkristallisieren in Essigsäureäthylester dem Äther zugesetzt ist, 2,6 g 5-Oxo-lO-hydroxymethyl-13)3-methyl-17/?-benzoyloxy-des-A-9,11 -gonadien in einer Ausbeute von 56% mit einem Fp. = 134 5. bis 135° C liefert; [a]_D = -69,2° (c = 0,9%, Chloroform).

Das Produkt ist in Wasser unlöslich, in Äther wenig löslich und in Alkohol und Chloroform löslich.

IR-Spektrum (Chloroform): j

C=O und C=C bei 1645 cm"¹ und 1605 cm"' ! OH assoziiert zwischen 3560 und 3400 cm"¹ ,

UV-Spektrum in Äthanol:

?._max 230 ηΐμ, F = 15 050
λ,_ηαχ 285 ιημ, _e = 25 500

Analyse: C₂₂H₂₄O₄ (352,41).

Berechnet ... C 74,97, H 6,86%;
gefunden .... C 74,8, H 6,8%.

Die Verbindung ist in der Literatur nicht bc- , schrieben. -.

B e i s ρ i e 1 2

Herstellung des 5-Oxo-lO-hydroxymethylen-13/)-methyl-17/f-benzoyloxy-des-A-9(l l)-gonen

(bzw. des 5-Oxo-lO-hydroxymethylen-

17/i-benzoyloxy-des-A-9(l l)-östren) aus dem

Enamin des S-Oxo-B/J-methyl-n/f-benzoyloxy-

des-A-9-gonens

Es werden 1 g 5-Pyrrolidyl-13/J-methyl-17/i-bcnzoyloxy-des-A-5(10),9(l l)-gonadien, beschrieben in der französischen Patentschrift 1 271 997, in 5 cm³ wasserfreiem Dioxan gelöst, die Lösung wird auf eine Temperatur von 1O⁰C gekühlt, dann werden tropfenweise 0,37 cm³ Triäthylamin und 0,9 cm³ Ameisensäure-Essigsäure-Mischanhydrid zugegeben (JA.C.S., 61, 3355 [1939]).

Die Reaktionsmischung wird in einer Stickstoffalmosphäre ^l/₂ Stunde bei etwa 1O⁰C gerührt, dann werden 2 cm³ Wasser zugegeben, und das Rühren

wird insgesamt 2 Stunden fortgesetzt. Dann wird j in Wasser gegossen, mit Äther extrahiert, die Extrakte werden mit Äther, einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung und einer eiskalten 1/lOn-Natronlaugelösung gewaschen.

Man säuert mit Chlorwassefstoffsäure an, extrahiert mit Äther und wäscht die Extrakte, wie vorstehend beschrieben, und abschließend noch mit Wasser.
Es wird getrocknet, filtriert, zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird in Äthanol kristallisiert, wobei 0,17 g 5 - Oxo - 10 - hydroxymethylen-13/?-methyl-17/?-benzoyloxy-des-A-9(l l)-gonen mit einem Fp. = 129 bis 130⁰C erhalten werden, das mit der bei der Stufe A von Beispiel 1 erhaltenen Verbindung identisch ist.

In gleicher Weise. werden die der allgemeinen Formel I entsprechenden Hydroxymethyldienone erhalten, wenn man von 5-Oxo-des-A-9-gonenen der allgemeinen Formel II oder ihren Enaminen ausgeht, die jedoch in 13-Stellung eine andere Alkylgruppe als die Methylgruppe tragen, beispielsweise eine Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Isobutylgruppe.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Des-A-steroidderivaten der allgemeinen Formel I

HOH₇C

(D

15

worin R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und X Wasserstoff, einen gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, der ein Sauerstoffatom zwischen 2 Kohlenstoffatomen einschließen kann, oder einen Acylrest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 5-Oxo-des-A-9-gonen der allgemeinen Formel II

25 R OX

(II)

worin R und X wie auch im folgenden die oben angegebene Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise nach Vilsmeyer — Haack formyliert, wobei man das entsprechende 10-Hydroxymethylenenon der allgemeinen Formel III

35

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(III)

45

erhält, dieses durch Umsetzung mit einem substituierten p-Chinon zum Formyldienon der allgemeinen Formel IV

55

(IV)

in an sich bekannter Weise dehydriert, dessen Aldehydgruppe man mit Hilfe eines Alkalimetallborhydrids oder von Lithium -aluminiumtri-

65

t-butoxyhydrid in an sich bekannter Weise selektiv zum gesuchten Hydroxymethyldienon der Formel I reduziert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Formylierung durch Einwirkung desPhosphoroxychlorid-Dimethylformamid-Komplexes durchgeführt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das substituierte p-Chinon 2,3-Dichlor-5,6 - dicyano - ρ - benzochinon, 2,3 - Dibrom-5,6 - dicyano - ρ - benzochinon, 2,3,5,6 - Tetrachlorp - benzochinon, 2,3 - Dicyano - 5 - chlor- ρ - benzochinon oder 2,3-Dicyano-p-benzochinon ist.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkalimetallborhydrid Natriumborhydrid oder Kaliumborhydrid ist.

5. Abwandlung des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Enamin der allgemeinen Formel V

R OX

(V)

worin R und X die oben angegebene Bedeutung besitzen, R₂I einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, R₃ einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder R₂ und R₃ zusammen eine Alkylenkette mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylenoxyalkylenkette mit 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, als Ausgangsprodukt in an sich bekannter Weise mit Ameisensäure-Essigsäure-Mischanhydrid kondensiert, die sich ergebende Iminiumverbindung der allgemeinen Formel VI

R OX

(VI)

HOHC

(III)

109 546/458