DE1290937B - Verfahren zur Herstellung von 3, 5-Dioxo-17ª‰-hydroxy-4, 5-seco-delta 9-oestren bzw. -17ª‰-acylaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 3, 5-Dioxo-17ª‰-hydroxy-4, 5-seco-delta 9-oestren bzw. -17ª‰-acylaten

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DE1290937B
DE1290937B DE1963R0034611 DER0034611A DE1290937B DE 1290937 B DE1290937 B DE 1290937B DE 1963R0034611 DE1963R0034611 DE 1963R0034611 DE R0034611 A DER0034611 A DE R0034611A DE 1290937 B DE1290937 B DE 1290937B
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Dr Gerard
Torelli Vesperto
Cerede Jean
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Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung * von 3,5 - Dioxo -1 Iß - hydroxy - 4,5 - seco-/J9-"östren bzw. -17/i-acylaten, worin sich der Acylrest von einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen ableitet.
Nach diesem neuen Verfahren wird das vierkernige Steroidgerüst im Prinzip, ausgehend vom Ring D, in nachstehender Folge aufgebaut:
20
Während man bisher im allgemeinen über eine Zwischenverbindung mit sechsgliedrigem Ring D vorging, was dann zusätzlich die Ringverengung zu einem Ring mit fünf Gliedern notwendig machte, geht das Verfahren gemäß vorliegender Erfindung direkt vom Cyclopentangerüst aus.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man einen niedrig-Alkylester der 5-Oxo-6-heptensäure mit !,S-Dioxo^-methylcyclopentan in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels kondensiert, das Kondensationsprodukt mit einer Säure oder mit einem. Säure-Basen-Paar, gegebenenfalls in wäßrigem Milieu, behandelt, das direkt oder durch vorangehende Esterhydrolyse erhaltene 1,5- Dioxo - 4 - (2' - Carboxyäthyl) - 7a - methyl-5,6,7,7a-tetrahydro-indan (I, R = H) mit Hilfe einer optisch aktiven Base in seine optischen Antipoden spaltet, das Verfahren mit dem in Wasser rechtsdrehenden Isomeren fortsetzt, indem man dessen 1-ständige Oxogruppe mit Hilfe eines komplexen Metallhydrids reduziert, das gebildete 1/f-Hydroxy-5-oxc-4-(2'-carboxyäthyl)-7a/i-methyl-5,6,7,7a-tetrahydro-indan (II, R' =■ H) oder einen niederen organischen Carbonsäureester dieser letzteren Verbindung (II, R' = Acyl) katalytisch hydriert, eine etwa vorhandene Estergruppe in l-Stellung mit einem Alkali spaltet, das erhaltene 1 /f-Hydroxy-5-oxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7a//-methyl-3aa,4/?,5,6,7,7a-hexa- hydro-indan (III, R' = H) mit Hilfe des Anhydrids einer niederen organischen Carbonsäure in das <5-Lacton von 1 /?-OR"-4-(2'-Carboxyäthyl)-5-hydroxy-7a//-meihyl-3aa,4//,7,7a-tetrahydro-indan (IV, R" = Res! der in Form des Anhydrids angewandten niederen organischen Carbonsäure) überführt, letztere Verbindung mit einem 4-Oxopentylmagnesiumhalogenid, dessen Ketofunktion vorher durch Ketalbildung geschützt worden ist, reagieren läßt, das Reaktionsprodukt mit einem alkalischen Mittel behandelt, dann sauer hydrolysiert und das gebildete 3,5-Dioxo-17/Miydroxy-4,5-seco-,l9-östren (V, R'" = H) gegebenenfalls mit einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen in an sich bekannter Weise verestert.
In den genannten Estern sind die Säurereste solche von aliphatischen oder cycloaliphatischen gesättigten oder ungesättigten Carbonsäuren oder von aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren, beispielsweise von Ameisen-, Essig-, Propion-, Butter-,. Isobutter-, Valerian-, Isovalerian-, Trimethylessig-, Capron-, /i-Trimethylpropion-, önanth-, Capryl-, Pelargin-, Caprin-, Undecyl-, Undecylen-, Laurin-, Myristin-, Palmitin-, Stearin- oder ölsäure, von Cyclopentyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl- oder Cyclohexylcarbonsäure, von Cyclopropylmethyl-, Cyclobutylmethyl-, Cyclopentyläthyl-, Cyclohexyläthylcarbonsäure, von Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylessigsäure oder -propionsäure, von Benzoesäure, von Phenoxyalkansäuren, wie Phenoxy-, p-Chlorphenoxy-, 2,4-Dichlorphenoxy-, 4-tert.-Butylphenoxyessigsäure, 3-Phenoxypropionsäure, 4-Phenoxybuttersäure, von Furan-2-, 5-tert.-Butylfuran-2-, 5-Bromfuran-2-carbonsäure, von Nicotinsäuren, /i-Ketocarbonsäuren, beispielsweise von Acetessigsäure, Propionylessigsäure, Butyrylessigsäure, von Aminosäuren, wie Diäthylaminoessigsäure oder Asparaginsäure.
Das erfindungsgemäße Verfahren führt, ausgehend vom l,3-Dioxo-2-methyl-cyclopentan und einem niedermolekularen Alkylester der 5-Oxo-6-heptensäure, zu 3,5-Dioxo- 17ß-hydroxy-4,5-seco-/l9-östren bzw. - 17/f-acylaten, worin der Acylrest den Rest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen darstellt. Die Verfahrensprodukte können nach bekannten Verfahren auf das 3-Oxo-17/;-hydroxy-/14-9 - östradien, ein 3 - Oxo-17//- acyloxy-. l4-9-östradien oder ein 3-Oxo-17/i-acyloxy-.14-östren weiterverarbeitet werden (vgl. auch die Verfahren der Patente 1 156 800 und 1 142 603.
Letztere Verbindungen sind wegen ihrer intensiven anabolisierenden Wirkung brauchbare Steroide und wertvolle Zwischenverbindungen für weitergehende Synthesen.
Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich vor allem durch die Einfachheit seiner Reaktionen aus, die man leicht bei sehr mäßigen Temperaturen und unter Verwendung von gängigen und billigen Lösungsmitteln durchführen kann. Außerdem sind die verfahrensgemäßen Reaktionen ungefährlicher als beispielsweise Birch-Reduktionen und ausbeutemäßig ergiebiger als Kondensationen nach S tob be.
Das erfindungsgemäße Verfahren enthält die stereospezifische Reduktion der Doppelbindung in 3a,4-Stellung des substituierten Indans II, wobei das gesuchte trans-Isomere III nach folgendem Teilschema erhalten wird:
OR'
HOOC
II
290 937
HOOC
OR'
Darin bedeutet R' ein Wasserstoffatom oder den Rest einer niederen organischen Carbonsäure. Diese Reduktionsstufe stellt eines der wesentlichen Merkmale des Verfahrens der vorliegenden Erfindung dar. Dadurch wurde es möglich, den 5gliedrigen Ring D von den ersten Verfahrensstufen ab an seinem Platz zu haben. Das vorgenannte trans-Derivat III ist der erste Vertreter dieser Reihe von bicyclischen Produkten mit vorgebildetem Ring D. Bis jetzt waren nur Homologe mit 6gliedrigem Ring D bekannt (s. USA.-Patentschrift 2 839 537). Dieser Befund steht im Gegensatz zur allgemein anerkannten Theorie, nach welcher die Reduktion in der Indanreihe — im Gegensatz zu den Vorgängen bei der Dekalinreihe — das cis-Hydrindan ergibt, das als das stabilere isomere betrachtet wird (siehe z. B. die Arbeiten von N. K. C h a η d u r i und P. C. M u k h a r j i, Journal Indian Chem. Soc, 33,1956, S. 81, und C. B. C. B ο y c e und J. S. Whitehurst, Journ. Chem. Soc, 1960, S. 4547).
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren werden die durch die überführung eines 6-Ringes in einen 5-Ring bedingten Ausbeuteverluste vermieden, welch letztere besonders schwerwiegend sind, da diese Ringverengung gewöhnlich am Ende einer Synthese, also mit Produkten, die schon einen beträchtlichen Wert haben, durchgeführt werden.
Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß ein geringer Unterschied in der Reaktionsfähigkeit der beiden Ketogruppen in 1- und 5-Stellung der bicyclischen Zwischenverbindung I mit Indanstruktur ausgenutzt wird, indem man die Ketogruppe in der 1-Stellung dieser Verbindung mit sehr hoher Ausbeute zur Alkoholgruppe reduziert, so daß die 1-Stellung für die Folgereaktionen leicht durch Veresterung blockiert werden kann.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden folgende Maßnahmen bevorzugt:
Als niedermolekularen Alkylester der 5-Oxo-6-heptensäure verwendet man vorzugsweise den Methyloder Äthylester.
Die Kondensation des. niedrig-Alkylesters der 5-Oxo-6-heptensäure mit l,3-Dioxo-2-methylcyclopentan wird vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären Base, wie Pyridin, α-, β- oder y-Picolin, Triäthylamin, oder auch in Gegenwart eines Salzes der vorgenannten Basen, wie Pyridiniumphosphat, durchgeführt.
Die Kondensation des niedrig-Alkylesters der 5-Oxo-6-heptensäure mit l,3-Dioxo-2-methylcyc!opentan führt zum entsprechenden Ester der 7 - O',3' - Dioxo - 2' - methylcyclopentyl - 2') - 5 - oxoheptansäure, der nicht isoliert zu werden braucht. Wenn man diese Verbindung in wasserfreiem Milieu mit einer organischen Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, oder mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure, oder mit einem Säure-Basen-Paar entsprechend der von Lewis für diesen Ausdruck gegebenen Definition, beispielsweise mit einem quarternären Ammoniumsalz, wie dem Acetat oder Benzol von Trimethylamin oder Triäthylamin behandelt, so erhält man die Verbindung I in Form des entsprechenden Esters, den man anschließend zur freien Säure hydrolysiert. Wenn man dagegen, was einfacher ist, in wäßrigem Milieu arbeitet, so erhält man direkt die freie Säure.
Die Spaltung des racemischen 1,5-Dioxo-4-(2'-carboxyäthyl) - 7a - methyl - 5,6,7,7a - tetrahydro - indans (I, R = H) wird vorteilhafterweise mit Hilfe von 1-Ephedrin durchgeführt, jedoch können auch andere optisch aktive Basen, wie Chinin, Cinchonin oder Threo-(+)-1 -p-nitrophenyl-2-amino-propandiol-1,3, verwendet werden.
Zur Reduktion der 1-ständigen Oxogruppe des l,5-Dioxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7a/i-methyl-5,6,7,7a-tetrahydro-indans verwendet man vorzugsweise ein Alkaliborhydrid, wie Natriumborhydrid oder Kaliumborhydrid.
Die reduzierte Verbindung kann dann in einen Ester einer niederen organischen Carbonsäure, beispielsweise in das Formiat, Acetat oder Benzoat, übergeführt und das Verfahren mit dem entsprechenden Ester fortgesetzt werden. Es ist jedoch auch möglieh, das Verfahren mit dem freien Alkohol fortzusetzen.
Die stereoselektive Hydrierung von l/3-OR'-5-oxo-4- (T - carboxyäthyl)- laß - methyl - 5,6,7,7a- tetrahydroindan(II, R' = H oder Rest einer niederen organischen Carbonsäure) wird vorteilhafterweise in Gegenwart eines Katalysators auf -der Basis von Palladium durchgeführt. Da bekannt ist, daß dieses Metall häufig Isomerisierungen begünstigt, ist seine Eignung für diese Verfahrensstufe überraschend. Man kann es in Form von Palladiumschwarz oder auf einem Träger, wie Barium-, Calcium- oder Strontiumsulfat, verwenden. Die etwa gebildete Verbindung III, bei der R' einen entsprechenden Acylrest bedeutet, behandelt man zur Hydrolyse vorzugsweise mit einem wäßrig-alkoholischen Alkali, um die Verbindung III mit R' = H zu erhalten.
Um die gesättigte Verbindung III (R' = H) zu lactonisieren, verwendet man das Anhydrid einer niederen organischen Carbonsäure, beispielsweise Essigsäureanhydrid oder Propionsäureanhyrid, und arbeitet in Gegenwart eines mäßig basischen Mittels, beispielsweise eines Alkaliacetats oder von Triäthylamin. Die Reaktion der Verbindung III (R' = H) führt zum entsprechenden Ester des verwendeten Anhydrids, beispielsweise zum Acetat oder Propionat des enolischen Lactons IV. Dieser Ester wird für die folgende Verfahrensstufe verwendet.
Die Grignard-Reaktion mit dem erhaltenen Enollacton IV kann leicht durchgeführt werden, indem man als Magnesiumverbindung das Bromid, Chlorid oder Jodid von 4-Oxopentylmagnesium wählt, dessen Ketofunktion vorher durch Ketalbildung geschützt worden ist, vorzugsweise durch Bildung des Äthylenoder Propylenketals oder des Dimethyl- oder Diäthylketals. Diese Grignard-Reaktion wird vorteilhafterweise in Tetrahydrofuran oder auch, jedoch mit etwas geringeren Ausbeuten, in einem aliphatischen Äther, wie Äthyläther oder Buiyläther, gegebenenfalls in Gegenwart eines weiteren Lösungsmittels wie Benzol oder Toluol, durchgeführt.
Als alkalisches Mittel zur Behandlung des Produktes der Grignard-Reaktion kann man eine Alkalibase in wäßrig-alkoholischer oder alkoholischer Lö-
sung, beispielsweise wäßrig-methanolische oder methanolische Natronlauge oder Kalilauge, verwenden.
Die saure Hydrolyse der Ketalfunktion kann leicht mit Hilfe von wäßriger Essigsäure oder verdünnter Salzsäure durchgeführt werden.
Das folgende Beispiel erläutert das Verfahren der Erfindung.
Beispiel
Herstellung von 3?5-Dioxo-17/Miydroxy-
und -17/?-benzoyloxy-4,5-seco-/i19-östren
(V, R'" = H bzw. COQH5)
Stufe A
' Herstellung von racemischem l,5-Dioxo-4-(2'-carb-
oxyäthyl)-7a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydro-indan
(1,R = H)
63,9 g 5-Oxo-6-heptensäuremethylester und 45,9 g 2-Methylcyclopentan-l,3-dion werden in ein Gemisch von Hydrochinon, 32 ecm wasserfreiem Pyridin und 140 ecm wasserfreiem Toluol gegeben. Man erhitzt unter Stickstoff 16 Stunden zum Rückfluß. Dann destilliert man die Lösungsmittel unter Vakuum ab und nimmt den Rückstand in 550 ecm 5n-Salzsäure auf und erhitzt auf dem Dampfbad 30 Minuten.
Nach Abkühlen sättigt man die Lösung mit Ammoniumsulfat und extrahiert mit Chloroform. Die Extrakte werden mit einer 50%igen Ammoniumsulfatlqsung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft.
Der ölige Rückstand wird in heißen Isopropyläther gegeben, im Eisbad abgekühlt, abgesaugt, mit Isopropyläther gewaschen und an der Luft getrocknet.
Man erhält 85,3 g l,5-Dioxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydro-indan (I, R = H), das man in 170 ecm Methyläthylketon zum Rückfluß erhitzt. Man läßt abkühlen und beläßt 1 Stunde in einem Bad von Eis und Methanol. Man saugt ab, wäscht mit Methyläthylketon und dann mit Isopropyläther und trocknet an der Luft. Man erhält 79,15 g reines racemisches l,5-Dioxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydro-indan (L/R = H) vom F. = 126 bis 127° C.
Die Ausbeute bei der Reinigung beträgt 93%, Die Gesamtausbeute beträgt 82%·
Das Produkt ergibt sich in Form von kleinen gedrungenen, farblosen Prismen, die in Äthanol und Chloroform löslich, in Wasser und Äthylacetat mäßig löslich und in Äther, Isopropyläther, Benzol, Toluol, Methyläthylketon und Butanol wenig löslich sind.
Analyse: C13H16O4 = 236,26.
Berechnet ;.. C 66,08, H 6,83%; gefunden C 65,8, H 6,7%.
Das Produkt wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
In Abänderung der oben beschriebenen Verfahrensweise kann man das l,5-Dioxo-4-(2'-carbomethoxyäthyl) - 7a - methyl - 5,6,7,7a - tetrahydro - indan (I, R = CH3) auf folgende Weise herstellen:
Man bringt 16 Stunden unter Stickstoff eine Lösung von 16 g 5-Oxo-6-heptensäuremethylester und 11,2g 2 - Methylcyclopentan -1,3 - dion in 8 ecm Pyridin, 35 ecm Toluol und 150 mg Hydrochinon zum Rückfluß.
Man kühlt ab, verdünnt mit Benzol und wäscht nacheinander mit Salzsäure, mit Wasser und mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung. Man trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft im Vakuum zur Trockne.
Man erhält 23,25 g eines gelben Öles. Man löst 9,4 g des erhaltenen Produktes in 70 ecm Benzol, fügt 500 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat zu und bringt 5 Stunden zum Rückfluß.
Nach Abkühlen verdünnt man mit Äther, wäscht mit Wasser, dann mit einer gesättigten Natrium-ίο bicarbonatlösung, trocknet dann über Magnesiumsulfat und verdampft im Vakuum zur Trockne.
Man gewinnt 6,5 g Produkt, das man in 6,5 ecm Äther löst. Man kühlt im Eisbad und fügt 13 ecm Isopropyläther zu. Man kühlt 1 Stunde auf Eis, saugt ab, wäscht mit Isopropyläther und trocknet an der Luft.
Das erhaltene Produkt wird unter Rückfluß in 60 ecm Äther gelöst. Nach dem Abkühlen kühlt man auf Eis, saugt ab, wäscht mit einer Mischung von Äthyläther und Isopropyläther (1 :2) und trocknet an der Luft.
Man erhält 4,31 g l,5-Dioxo-4-(2'-carbomethoxyäthyl) - 7a - methyl - 5,6,7,7a - tetrahydro - indan (I, R = CH3) vom F. = 760C, das sich in Form von farblosen Prismen ergibt, die in Alkohol, Aceton, Benzol und Chloroform löslich, in Äther in der Kälte wenig löslich und in Wasser in der Hitze wenig löslich und in der Kälte unlöslich sind.
Analyse: C14H18O4 = 250,28.
Berechnet ... C 67,18, H 7,25%; gefunden .... C 67,3, H 7,3%.
Das Produkt ist in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
Man erhitzt 3,22 g l,5-Dioxo-4-(2'-carbomethoxyäthyl)-7a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydro-indan auf dem Dampfbad 45 Minuten in 25 ecm verdünnter Salzsäure.
Nach Abkühlen sättigt man die Lösung mit Ammoniumsulfat. Das Produkt kristallisiert. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit einer Lösung von Ammoniumsulfat, trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft im Vakuum zur Trockne. Man fügt Äther zu, kühlt auf Eis, saugt ab, wäscht mit Äther und trocknet an der Luft.
Man erhält 2,54 g 1,5-Dioxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydro-indan (I, R = H) vom F. = 126 bis 127° C, das mit dem vorher erhaltenen Produkt identisch ist.
Stufe B
Spaltung des racemischen l,5-Dioxo-4-(2'-carboxy-
äthyl)-7a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydro-indans
(I, R = H)
1. Bildung des Ephedrinsalzes
Man gibt 11,8g racemische Säure und 8,66 g 1-Ephedrin in 175 ecm Benzol, erhitzt bis zur Auflösung und läßt dann auf Zimmertemperatur abkühlen. Das Ephedrinsalz kristallisiert langsam. Man saugt ab, wäscht mit Benzol und trocknet an der Luft.
Man kristallisiert aus Benzol und dann aus Methylacetat um und erhält 7,96 g eines weißen Salzes vom F. = 150 bis 15PC. Ausbeute = 79,4%.
Das Produkt ergibt sich in Form von weißen Prismen und hexagonalen Plättchen, die in Wasser,
Alkohol, Aceton, Benzol und Chloroform löslich und inÄther wenig löslich sind. [«]? 0° = +108 ±l°(c=l%, Wasser).
Das Produkt wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
2. Herstellung von rechtsdrehendem
l,5-Dioxq-4-(2'-carboxyäthyl)-7a/?-methyl-
5,6,7,7a-tetrahydro-indan (I, R = H), ausgehend
vom Ephedrinsalz
Man bringt eine Lösung von 42,93 g des vorstehend erhaltenen, rechtsdrehenden Ephedrinsalzes in 1000 ecm Aceton zum Rückfluß. Man gibt dann langsam 7,425 g kristallisierte Oxalsäure · 2 H2O, gelöst in 50 ecm Aceton, dazu. Man hält 1 Stunde unter Rückfluß und isoliert das ausgefallene Ephedrinoxalat.
Dann verjagt man das Aceton unter Vakuum, nimmt den Rückstand in Wasser auf, saugt ab, wäscht mit eisgekühltem Wasser, trocknet an der Luft und dann im Trockenapparat.
Man erhält 24,13 g rechtsdrehendes 1,5-Dioxo-4-(2' - carboxyäthyl)- laß- methyl - 5,6,7,7a - tetrahydroindan (I, R = H) in einer Ausbeute von 75,8%), bezogen aufdasRacemat..F. = 143 bis 143,5°, [α] „ = +242° (c == 1 %, Aceton). Die Verbindung ergibt sich in Form von weißen Prismen, die in Alkohol, Aceton, Benzol, Chloroform, verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalien löslich und in Äther und Wasser wenig löslich sind.
Analyse: C13Hj6O4 = 236,26.
Berechnet ... C 66,08, H 6,83%;
gefunden .... C 65,9, H 6,7%·
Die Verbindung wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
Stufe C
1. Herstellung von l/i-Hydroxy-5-oxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7a/i-methyl-5,6,7,7a-tetrahydro-indan
(II, R' = H)
Man rührt in Stickstoffatmosphäre folgende Mischung : 15,34 g 1,5 - Dioxo - 4 - (2' - carboxyäthyl)-7aß-methyl-5,6,7,7a-tetrahydro-indan (I, R = H), 75 ecm Wasser und 66 ecm 1 η-Natronlauge bis zur vollständigen Auflösung. Man hält die Innentemperatur auf etwa 2° C und gibt 688 mg Natriumborhydrid in 10 ecm Wasser zu und dann 8 ecm konzentrierte Salzsäure.
Man rührt 20 Minuten auf dem Eisbad, dann saugt man ab, wäscht mit Wasser, trocknet und kristallisiert aus Wasser um. Man erhält 15,35 g l/i-Hydroxy-5-oxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7a/f-methyl-5,6,7,7a-tetrahydro-indan-monohydrat (II, R' = H). Ausbeute = 92%· M? = +31,5 ±1° (c = 1%, Aceton).
Die Verbindung ergibt sich in Form von weißen prismatischen Nadeln, die in Alkohol, Aceton, Benzol und Chloroform löslich und in Wasser in der Kälte wenig löslich sind.
Analyse: entwässertes Produkt: C13H18O4. = 238,27. Berechnet ... C 65,53, H 7,61 %;
gefunden .... C 65,7, H 7,6%.
Die Verbindung wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
2. Herstellung von lß-Formyloxy-5-oxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7a/S-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan (II, R' = HCO)
Man erhitzt auf dem Wasserbad 30 Minuten 4,42 g l/i-Hydroxy-5-oxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7aj3-methyl-5,6,7,7a-tetrahydro-indan-monohydrat (II, R' = H), 0,22 g p-Toluolsulfonsäure und 22 ecm reine Ameisensäure. Man kühlt die Lösung auf Zimmertemperatur ab und fügt 33 ecm einer wäßrigen Ammoniumsulfatlösung zu. Das Formiat kristallisiert.
Man hält 1 Stunde auf dem Eisbad, saugt ab, wäscht mit Ammoniumsulfat und eisgekühltem Wasser und trocknet.
Nach Reinigen aus Methyläthylketon erhält man
2,75 g 1 β - Formyloxy - 5 - oxo - 4 - (2' - carboxyäthyl)-7a/?-methyl-5,6,7,7a-tetrahydro-indan (II, R' = HCO) vom F. = 1240C. [a]„ = -5 ±l°(c = 1%, Aceton).
Die Verbindung ergibt sich in Form von weißen hexagonalen Prismen, die in Wasser, Alkohol, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform löslich sind.
Analyse: C14H18O5 = 266,28.
Berechnet ... C 63,14, H 6,81%; gefunden .... C 63,3, H 6,8%.
Das Produkt wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
Stufe D1
Herstellung von rechtsdrehendem lß-Hydroxy-
4-(2'-carboxyäthyl)-5-oxo-7a/?-methyl-3a«,4/i,5,6,7,7a-hexahydro-indan (III, R' = H)
Man löst 0,718 g l/?-Formyloxy-5-oxo-4-(2'-carboxyäthyl) - 7a/? - methyl - 5,6,7,7a - tetrahydro - indan (II, R' = HCO) in 7 ecm Essigsäure und hydriert 21Z+ Stunden unter Bewegen in Gegenwart von Palladiumschwarz.
Nach Absorption der theoretischen Menge Wasserstoff filtriert man vom Katalysator ab und dampft dann das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in einer Mischung von Methanol, methanolischer Kalilauge und etwas Wasser aufgenommen und 15 Minuten zum Rückfluß erhitzt.
Dann fügt man Salzsäure zu und verjagt das Methanol unter Vakuum.
Der ölige Rückstand wird mit Chloroform extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne destilliert. Man kristallisiert aus Äther um und erhält eine erste Ausbeute von 0,275 g rechtsdrehendem 1 β - Hydroxy - 4 - (2' - carboxyäthyl) - 5 - oxo-7a/f - methyl - 3aa - 4ß - 5,6,7,7a - hexahydro - indan (III, R' = H), das aus Wasser umkristallisiert wird.
F. = 153° C. [α]? = +12° (c = I0Z0, Äthanol).
Das Produkt ergibt sich in Form von farblosen Prismen, die in Alkohol löslich und in Äther, Benzol und Chloroform wenig löslich sind.
Analyse: C13H20O4 = 240,29.
Berechnet ... C 64,98, H 8,39%; gefunden .... C 64,7, H 8,4%.
Das Produkt wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
Das rechtsdrehende lß-Acetoxy-4-(2'-carboxyäthyl)-5-oxo-7a/?-methyl-3aa-4/?-5,6,7,7a-hexahydro-indan (III, R' = COCH3) schmilzt bei 142 bis 143° C. [α]» = +9° (c = 1%. Chloroform).
909 512/1470
ίο
Die Verbindung wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
Stufe D2
Direkte Herstellung von rechtsdrehendem • 1 /?-Hydroxy-4-(2'-carboxyäthyl)-5-oxo-7a^-methyl-3au-4/?-5,6,7,7a-hexahydro-indan (III, R' = H),
ausgehend von
l/?-Hydroxy-4-(2'-carboxyäthyl)-5-oxo-7a/i-methyl-5,6,7,7a-tetrahydro-indan (II, R' = H)
Man löst 5,12 g l/J-Hydroxy-4-(2'-carboxyäthyl)-5-oxo-7a/i-methyl-5,6,7,7a-tetrahydro-indan-monohydrat (II, R' = H) in 100 ecm 70%igem Alkohol und hydriert unter Bewegen in Gegenwart von Palladiumschwarz bis zum Ende der Absorption. Man filtriert vom Katalysator ab und dampft dann das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Man fügt zum Rückstand 50 ecm Äther zu und bringt einige Minuten zum Rückfluß. Nach Abkühlen saugt man trichter und einem Magnetrührer gibt man 486 mg Magnesiumspäne und 5 ecm Tetrahydrofuran. In den'Tropftrichter gibt man eine Lösung von 4,18 g 2-Methyl-2-(3'-brompropyl)-l,3-dioxolan in 12,5 ecm Tetrahydrofuran.
In einem Stickstoffstrom und unter gutem Rühren gibt man 1 bis 2 ecm der Lösung von 2-Methyl-2-(3'-brompropyl)-l,3-dioxolan und dann 2 bis 3 Tropfen Methyljodid zu. Dann gibt man den Rest der Lösung unter Abkühlen zu und bringt 30 Minuten bei etwa 60° C zum Rückfluß. Man kühlt auf Zimmertemperatur ab und erhält 21 bis 22 ecm 0,75 n-4,4-Äthylendioxy-pentylmagnesiumbromidlösung.
•5 2. Grignardierung
Man löst 2,64 g des (5-Lactons des rechtsdrehenden ' 1 β - Acetoxy - 4 - (2' - carboxyäthyl) - 5 - hydroxy- laß - methyl - 3aa - Aß - 7,7a - tetrahydro - indans
die gebildeten Kristalle ab, wäscht sie mit Äther und 20 (IV, R" = COCH3) in 30 ecm Tetrahydrofuran.
30
trocknet sie. Nach Umkristallisieren aus Wasser gewinnt man 2,2 g reines rechtsdrehendes 1 /i-Hydroxy-4 - (2' - carboxyäthyl) - 5 - oxo - 7a/f - methyl - 3aa - 4ß - 5,6,' 7,7a-hexahydro-indan (III, R' = H) vom F. = 153° C. [α]!0 = +12° (c = 1%. Äthanol), das der nach der vorhergehenden Stufe D1 erhaltenen Verbindung entspricht.
Stufe E
Herstellung des ό-Lactons des rechtsdrehenden l/J-Äcetoxy-4-(2'-earboxyäthyl)-5-hydroxy-7a/f-methyl-3aa-4/i-7,7a-tetrahydro-indans
(IV, R" = COCH3)
Man bringt in Stickstoffatmosphäre 1,7 g rechtsdrehendes lß-Hydroxy-4-(2'-carboxyäthyl)-5-oxo- l'dß - methyl - 3a« - 4ß - 5,6,7,7a - hexahydro - indan (III, R' = H), 0,850 g gepulvertes Natriumacetat und 25 ecm Essigsäureanhydrid 4 Stunden zum Rückfluß. .
Dann destilliert man unter Vakuum den Überschuß an Essigsäureanhydrid und gebildeter Essigsäure ab. Man löst den öligen Rückstand in Äther, wäscht mit Wasser und mit Natriumbicarbonatlösung. Man trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab.
Der Rückstand wird in der Hitze in Isopropyläther gelöst und auf ein kleines Volumen eingeengt. Man saugt ab, wäscht mit Isopropyläther und trocknet an der Luft.
45 Man kühlt die Lösung in Stickstoffatmosphäre auf etwa —60°C ab und fügt sehr langsam 15 ecm 4,4 - Äthylendioxy - pentylmagnesiumbromid zu. Man rührt und kühlt die Reaktionsmischung 1 Stunde dann läßt man die Temperatur auf etwa —30° C kommen und fügt einige Kubikzentimeter einer verdünnten Ammoniumsulfatlösung zu. Man extrahier' mit Äther, wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft im Vakuum zur Trockne
3. Alkalische Behandlung
Zum so erhaltenen Rückstand fügt man 20 cerr 2normale methanolisehe Kalilauge, 6 ecm Methano und 4 ecm Wasser und bringt 1 Stunde in Stickstoffatmosphäre zum Rückfluß. Man neutralisier! dann mit Essigsäure und verjagt das Methanol untei Vakuum. .
Man erhält einen öligen Rückstand, den man, se wie er ist, für die weitere Stufe verwendet.
4. Saure Hydrolyse
Der ölige Rückstand wird in 30 ecm Essigsäure und 10 ecm Wasser aufgenommen und auf derr Dampfbad 1 Stunde erhitzt.
Man verdampft unter Vakuum zur Trockne und nimmt den Rückstand in Wasser und Äther auf Die dekantierte organische Schicht wird mit einei gesättigten Natriumbicarbonatlösung und mit Wassei gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und
Man erhält 1,5 g des Lactone IV (R" == COCH3) 50 unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhall
vom F. = 118° C.
Es ergibt sich in Form von farblosen Prismen, die in Benzol und Chloroform löslich, in Alkohol mäßig löslich, in Äther wenig löslich und in Wasser unlöslich sind.
Analyse: C15H20O4 = 264,31.
Berechnet ... C 68,16, H 7,63%; gefunden .... C 68,3, H 7,6%.
55 einen öligen Rückstand, der aus rohem 3,5-Dioxo 17/Miydroxy-4,5-seco-/lö-östren (V, R'" = H) besteht
Das Produkt wird direkt für die Veresterung ir 17-Stellung verwendet.
Um die reine Verbindung V (R'" = H) zu erhalten, nimmt man den öligen Rückstand in 20 ecm Methylenchlorid auf, wäscht mit 5 ecm gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und extrahiert die wäßrige
nicht beschrieben.
Stufe F
Schicht zweimal mit 10 ecm Methylenchlorid. Man
Verbindung wurde in der Literatur bisher noch 6o trocknet die vereinigte organische Lösung über Magnesiumsulfat, behandelt mit Tierkohle und verdampft im Vakuum zur Trockne. Man erhält ein öl, das man in 5 ecm Äther aufnimmt. Man läßt die Lösung 2 Tage bei gewöhnlicher Temperatur stehen. Dann. 65 nach Abkühlen auf —200C, saugt man die gebildeten Kristalle ab und wäscht sie mit Äther.
Das so erhaltene reine rechtsdrehende 3,5-Dioxo-17/y-hydroxy-4,5-seco-/19-östren (V, R'" = H) schmilzt
Rechtsdrehendes 3,5-Dioxo-17/i-benzoyloxy-4,5-seco-/l9-östren (V, R'" = COC6H5)
1. Herstellung des Magnesiumreagens
In einen 50-ccm-KoIben mit einem aufsteigenden Kühler, einem Stickstoffeinleitungsrohr, einem Tropf-
bei 95"C. [α]ί? = +34 ±2° (c. = 1%, Methanol). UV-Spektrum: Xmax 249 bis 250 πΐμ; ε = 14700.
Dieses Produkt ist in Wasser und Äther ziemlich löslich und in Methanol, Äthanol, Benzol und Chloroform löslich.
Die Verbindung wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
5. Veresterung
Man löst das in der Stufe F4 erhaltene rohe 3,5-Dioxo-17/i-hydroxy-4,5-seco-/l9-östren in 20 ecm Benzol, versetzt mit 3 ecm Pyridin, 2 ecm Benzoylchlorid und erhitzt 30 Minuten auf dem Dampfbad. Nach Abkühlen fügt man eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung hinzu und extrahiert mit Äther. Man wäscht ,5 nacheinander mit Natriumbicarbonatlösung, mit Wasser, mit Salzsäure und mit Wasser. Man trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft im Vakuum zur Trockne.
Man löst den Rückstand in 12 ecm heißem Isopropyläther und fügt 2 ecm Petroläther zu, kühlt 2 Stunden, saugt ab, wäscht mit einer Mischung von Isopropyläther und Petroläther (10:3) und trocknet an der Luft.
Man erhält 1,37 g rechtsdrehendes 3,5 - Dioxo-17//-benoyloxy-4,5-seco-.l9-östren (V, R'" = COQH5) vom F. = 117 bis 1180C. [α]!? = +43 ±l°(c = 1%. Methanol).
Dieses von L. V e 11 u ζ und Mitarbeitern (C. R. de l'Ac. des Sciences, 250, 1960, S. 1510) beschriebene Produkt kann man nach dem Verfahren des Patents 1156 800 zum ,14l9-l7ß-Benzoyloxyöstradien-3-on cyclisieren.
Das 3,5-Dioxo-17/?-benzoyloxy-4,5-seco-. 19-östren (V, R"' = COC6H5) kann auch durch Hydrieren und Cyclisieren in Chlorwasserstoffmilieu nach dem Verfahren des Patentes 1 142 603 in das Benzoat des 19-nor-Testosterons übergeführt werden.
Das 3,5 - Dioxo -1 Iß - hydroxy - 4,5 - seco - Δ9 - östren (V, R'" = H) kann seinerseits gemäß dem Verfahren des Patents 1 156 800 direkt zum 3-Oxo-17/3-hydroxy-. l4-9-östradien cyclisiert werden, welches dann mit Benzoylchlorid in Pyridin in der Kälte in das entsprechende Benzoat übergeführt werden kann.
45

Claims (5)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von 3,5-Dioxo-17/Miydroxy-4,5-seco-/l9-östren bzw. -17/3-acylaten, worin der Acylrest den Rest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man einen niedrig-Alkylester der 5-Oxo-6-heptensäure mit l,3-Dioxo-2-methylcyclopentan in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels kondensiert, das Kondensationsprodukt mit einer Säure oder mit einem Säure-Basen-Paar, gegebenenfalls in wäßrigem Milieu, behandelt, das direkt oder durch vorangehende Esterhydrolyse erhaltene 1,5 - Dioxo - 4 - (2' - carboxyäthyl)-7a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydro-indan mit Hilfe einer optisch aktiven Base in seine optischen Antipoden spaltet, das Verfahren mit dem in Wasser rechtsdrehenden Isomeren fortsetzt, indem man dessen 1-ständige Oxogruppe mit Hilfe eines komplexen Metallhydrids reduziert, das gebildete lß-Hydroxy-5 - 0x0 - 4 - (2' - carboxyäthyl) - laß - methyl-5,6,7,7a-tetrahydro-indan oder einen niederen organischen Carbonsäureester desselben katalytisch hydriert, eine etwa vorhandene Estergruppe in 1-Stellung mit einem Alkali spaltet, das erhaltene Iß - Hydroxy - 5 - oxo - 4 - (T - carboxyäthyl)- Ί·άβ - methyl - 3a<i,4/?,5,6,7,7a - hexahydro - indan mit Hilfe des Anhydrids einer niederen organischen Carbonsäure in das <5-Lacton von 1/J-OR"-4 - (2' - Carboxyäthyl) - 5 - hydroxy - laß - methyl-3au,4/i,7,7a-tetrahydro-indan überführt, worin R" den Rest der in Form des Anhydrids verwendeten organischen Carbonsäure bedeutet, letztere Verbindung mit einem 4-Oxopentylmagnesiumhalogenid, dessen Ketofunktion vorher durch Ketalbildung geschützt worden ist, umsetzt, das Reaktionsprodukt mit einem alkalischen Mittel behandelt, dann sauer hydrolysiert und das erhaltene 3,5 - Dioxo - 17/? - hydroxy - 4,5 - seco - Δ9 - östren gegebenenfalls mit einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen in an sich bekannter Weise verestert.
2. Verfahren zur Herstellung von 3,5-Dioxo-17^-hydroxy-4,5-seco-, 19-östren, dadurch gekennzeichnet, daß man das Λ-Lacton von 1/i-OR"-4 - (2' - Carboxyäthyl) - 5 - hydroxy - laß - methyl-3a«,4/i,7,7a-tetrahydro-indan, worin R" den Rest einer niederen organischen Carbonsäure darstellt, mit einem 4-Oxopentylmagnesiumhalogenid, dessen Ketofunktion vorher durch Ketalbildung geschützt worden ist, umsetzt, das Reaktionsprodukt mit einem alkalischen Mittel behandelt und dann sauer hydrolysiert.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als 4-Oxopentylmagnesiumhalogenid - 4 - ketal des Äthylenketal von 4-Oxopentylmagnesiumbromid in Gegenwart von Tetrahydrofuran verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als alkalisches Mittel eine Alkalibase in wäßrig-alkoholischer oder alkoholischer Lösung verwendet, insbesondere wäßrigmethanolische oder methanolische Natron- oder Kalilauge.
5. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die saure Hydrolyse mit Hilfe wäßriger Essigsäure oder verdünnter Salzsäure durchführt.
Hierzu 1 Blatt Zeichnungen
DE1963R0034611 1962-03-06 1963-03-05 Verfahren zur Herstellung von 3, 5-Dioxo-17ª‰-hydroxy-4, 5-seco-delta 9-oestren bzw. -17ª‰-acylaten Pending DE1290937B (de)

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