DE2243444C3

DE2243444C3 - 4-(3'-Benzoylphenyl)-butter - oder -butensäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel

Info

Publication number: DE2243444C3
Application number: DE19722243444
Authority: DE
Inventors: Andre Dr. Les Lilas; Meier Jean Dr. Coeuilly-Champigny; Dube Jacques Eau bonne; Allais (Frankreich)
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1971-09-03
Filing date: 1972-09-04
Publication date: 1977-04-28

Description

3°

Die Erfindung betrifft 4-(3'-Benzoylpheny))-butterodcr -butensäuren und deren Est„'r der alls>pmcinen Formel 1

CO₁R

(I)

in welcher X, und X₂, die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Chlor- oder Fluoratome, Methyl- oder Methoxygruppen, R ein Wasserstoffatom, die Äthylgruppe, die 2,3-Dihydroxypropylgruppe oder die Gruppe der Formel

-CH₁-CH CH,

45

55

CH, CH₁

X und Z, die gleichartig oder verschieden sein können. Wasser stoffatomc oder Methylgruppen. Y ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet und die gestrichelte Linie 2:wischen X und Y oder Y und 7. wenn Y ein Wasserstolifatom bedeutet, eine gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung darstellt, und deren Salze mit anorganischen oder organischen Basen, wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet.

Auf Grund des Vorhandenseins einer Doppelbindung an der Buttersäurekette umfaßt die allgemeine Formel I sowohl die cis-Isomeren als auch die transisomeren.

Beispiele für Salze sind insbesondere die Salze mit Alkalimetallen (Natrium, Kalium oder Lithium), Calciumsalze, Ammoniumsalze oder Aminsalze, wie Triäthylaminsalze.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sowie die Salze dieser Verbindungen entwickeln interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie besitzen insbesondere eine analgetische und eine anti-inflammatorische Wirkung und sind praktisch frei von ulcerigener Wirkung. Ihre Überlegenheit gegenüber Acetylsalicy'säure und Phenylbutazon wurde anhand von Vergleichsversuchen nachgewieser..

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und die Salze dieser Verbindungen können somit als antiinflammatorische und analgetische Mittel in der Therapie Verwendung finden. Sie sind 7. B. /ur Behandlung von rheumatischen Beschwerden, von Arthrosen. Lumbalgien, Ischias. Neuralgien. Muskelschmer7en oder Zahnschmerzen geeignet.

Sie können auf parenteralem. buccalem, rektalem Wege oder durch topisches Aufbringen auf die Haut oder die Schleimhäute auch auf lokalem Wege verabreicht werden.

Sie können insbesondere in Form von in Ampullen oder Mehrfachdosenfläschen vorliegenden injizierbaren Lösungen oder Suspensionen oder in Form von Tabletten, umhüllten Tabletten. Kapseln, Sirupen. Si'ppositorien oder Salben vorliegen. Diese pharmazeutischen Formen werden nach an sich bekannten Verfahrensweisen zubereitet.

Die Erfindung betrifft daher auch pharmazeutische Zusammensetzungen o/w. Arzneimittel, die als therapeutischen Wirkstoff mindestens eine therapeutisch wirksame Verbindung der allgemeinen Formel 1 oder, falls die Gruppe R ein Wasserstoffatom bedeutet, ein pharmazeutisch verträgliches Salz, das von einer Säure der allgemeinen Formel 1 abgeleitet ist, enthalten.

Die nützliche Dosierung kann sich beim Erwachsenen in Abhängigkeit von dem Verabreichungsweg und dem angestrebten therapeutischen Ziel zwischen 100 mg und 1 g des Wirkstoffs täglich erstrecken.

Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind:

4-(3'-p-Chlorben7oyl-2'-methylphenyl)-butter-

säure und
4-(3'-p-Chlorbenzoyl-2'-methylphenyD-

2-butensäure.

Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salzen. Das Verfahren hängt natürlich von der Art der Substituenten ab, wozu auf das nachstehende Reaktionsschema hingewiesen wird.

So behandelt man zur Herstcllungdcr Verbindungen der allgemeinen Formel 1_A in an sich bekannter Weise eine m-Bcnzinlphenylpropionsaure der allgemeinen Formelll dadurch, daß man sie mit einem Chlorierungsmittel umsetzt, das erhaltene entsprechende Säurechlorid der allgemeinen Formel 111 mit einem Diazoalkan der allgemeinen Formel X—CHN₂. worin X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, das erhaltene entsprechende Diazokcton der allgemeinen Formel IV durch Umsetzen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R₁OH, worin R₁

Ls.

ein Wasserstoffatom, die Äthylgruppe oder eine Gruppe der Formel

-CH₂-CH CH,

O O

CH₃ CH₃

bedeutet, umlagert und das erhaltene entsprechende Buttersäurederivat der allgemeinen Formel V. gegebenenfalls (zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I_A) entweder durch Verseifung in die freie Säure oder dirch Veresterung oder Umesterung in den Ester oder in das SaI/ überführt oder, wenn R₁ eine Gruppe der Formel

— CH-,-CH-

CH,

CH₃ CIl₁

darstellt, durch saure Hydrolyse in den entsprechenden 2,3-Dihydroxypropylester umwandelt.

Vor7ugsweise verwendet man als Chlorierungsmittel Thionylchlorid, Oxalylchlorid. Phosphortrichlorid oder Phosphorpentachlorid und bewirkt die Umlagerung des Dia7oketons im allgemeinen in Gegenwart eines metallischen Katalysators, der vorzugsweise ein Silberkatalysator ist. wie Silberoxyd oder Silberben7oat, oder durch einfaches Erhit7en.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II. die als Ausgangsproduklc bei dem oben beschriebenen Verfahren verwendet werden, können in analoger Weise 7u den in der FR-PS 8 440M beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel II. worin Z ein Wasserstoffatom bedeutet, sct7t man einen Malonsäurealkylesler mit einem entsprechenden 3-Brommethylben7ophenon um und unterzieht das gebildete Malonsäurederivat einer sauren Hydrolyse und einer Decarboxylierung. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel II. worin Z eine Methylgruppe bedeutet, setzt man ein entsprechendes m-Bcnzoylphcnylacetonitril mit einem Mcthylierungsmittel um. so daß man ein m-Ben7oyl-i<-methylphenylacctonitril erhält, das man sauer hydrolysiert, so daß man die m-Benzoyl-o-methylphcnylessigsäure erhält, die man durch Homologicrung. insbesondere nach dem Verfahren von Arndt E i s t e r t. in das entsprechende Propionsüurederivat überfuhrt

M■·.!! kanu die m-Benzovlphenylessigsäuren. tue gegebenenfalls in -/-Stellung mcthvliert sind, auch nach den in der FR-PS 15 U-. 775 und in der BF.-PS Ί I S 4Wi beschriebenen Verfahren herstellen. Die I stei de;-ni-Benzo\lphen\ !essigsauren können durch Finvsiikimi: cmc¹' alkalischen Mittels und eines Mellnljudids in .i-N'dlunji metlulicri werden. Die m> erhaltenen m-Benzov Iphein !essigsauren werden dann., B. gemäß der.! Verfahren um Λ r η d ι Y i s 1 e r 1. homologieri. so <Ι.ιΠ mau die entsprechenden m-Ben/o\ Iphein I-propionsäurederivate der allgemeinen Formel 11 erhält.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II, insbesondere zur Herstellung der Verbindungen der allgemeiner. Formelll, die an den Benzolkernen Methylsubstituenten tragen, ist weittr unten in den Beispielen (vgl. insbesondere Beispiel 4) beschrieben.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1_B besteht nun darin, daß man in an sich bekannter Weise eine m-Ben7oylphenylessigsäure der allgemeinen Formel Vl mit einem Chlorierungsmittel umsetzt, das erhaltene entsprechende Säurechlorid der allgemeinen Formel VlI mit einem Dia7oalkan der allgemeinen Formel X — CHN₂ umsetzt, das erhaltene entsprechende Dia7oketon der allgemeinen Formel VIII mit einer wasserfreien HaJocenwasserstoffsäure zersetzt, das erhaltene entsprechende Halogenmethylketon der allgemeinen Formel IX mit einem Reduktionsmittel umsetzt, das erhaltene entsprechende Diol der allgemeinen FormelX mit einem Alkalicyanid umsetzt, das erhaltene entsprechende Nitril der allgemeinen Formel XI mit einem für die Benzylhydroxygruppen selektiven Oxydationsmittel umsetzt, das erhaltene entsprechende Derivat der allgemeinen Formel XII mit einer Verbindung der Formel R₂OH. worin R, ein Wasserstoffatom oder eine Äthylgruppe bedeutet, umsetzt, das erhaltene entsprechende Buttersäurederhat der allgemeinen Formel I_B1 gewünschtenfalls. wenn R₂ eine Äthylgruppe bedeutet, der Einwirkung eines Dehydralisierungsmittels unterzieht, so daß man das entsprechende Butenderivat der allgemeinen Formel I_B2 erhält, gewünschtenfalls die ungesättigten u.fi- oder /i.y-lsomeren trennt und gegebenenfalls (zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I_B) das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel 1_B! oder der allgemeinen Formel I_B, entweder, wenn R₂ die Äthylgruppe bedeutet, verseift oder umestert oder, wenn R₂ ein Wasserstoffatom bedeutet, in das SaL· überfuhrt oder verestert oder, wenn das erhaltene Produkt ein 2,3-Isopropylidendioxypropylester ist. man diese Verbindung gewünschtenfalls sauer hydrolysiert, so daß man den entsprechenden 2,3-Dihydroxypropylester erhält.

Es ist fest7ustellen, daß die Formel I_R sowohl die eis- als auch die trans-Isomeren umfaßt.

Bei der Durchführung dieses Verfahrens bevor-7Ugte Verfahrensweisen sind die folgenden:

Als Chlorierungsmittel verwendet man Thionylchlorid, Oxalylchlorid. Phosphortrichlorid oder Phosphorpentachlorid.

Als Reduktionsmittel verwendet man ein Aluminiumalkoholat. insbesondere Aluminiumisopropylat oder Aluminium-tert.-butylat.

Als selektives Oxydationsmittel verwendet man Mangandioxyd, Silibersilicat. oder vorzugsweise Chromsäureanhydrid.

Als Dehydratisicrungsinittcl verwendet mar p-Toluolsulfonsäure oder vorzugsweise wassorfreii Phosphorsäure. Man verfährt z. B. in der Weise, dal: mar. das Material in Xylol erhitzt.

Die Dchydratisierungsrcaktion ergibt im allgemei nen eine Mischung der <i,(i- und /i.j-Isomeren. Diesi IMimeren können gewünschtenfalls durch üblichi physikalische Verfahren getrennt werden.

Die als Ausgangsprodukte verwendeten m-Bcnzoyl phein !essigsauren können in der Weise, wie es bereit

in bezug auf die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II beschrieben wurde, hergestellt werden.

Das weitere erfindur.gsgemäße Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I_c ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen FormelXIII mit einem Alkylacetylacetat der allgemeinen Formel

CH₃COCH₂CO₂R₃

worin R₃ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel XIV in saurem Medium hydrolysiert und decarboxyliert, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel XV mit Schwefel und einem primären oder sekundären Amin umsetzt, so daß man (zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I_c) nach der Hydrolyse des Reaktionsprodukts die Verbindungen der allgemeinen Formel I_c mit R = H erhält, die man gewünschtenfalls in ein Salz überführt, verestert oder umestert und, wenn das erhaltene Produkt ein 2,3-Isopropylidendioxypropylester ist, man diese Verbindung gewünschtenfalls sauer zum entsprechenden 2,3-Dihydroxypropy'.ester hydrolysiert.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform werden die Hydrolyse und die Decarboxylierung durch Erhitzen in Gegenwart einer wäßrigen Säure, wie z. B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure, oder einer Mischung dieser Säuren durchgeführt, während man als Amin, das man zusammen mit Schwefel mit dem Produkt der allgemeiner. Formel XV umsetzt, Morpholin verwendet.

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Brommethylderivate der allgemeinen Formel XIII können in analoger Weise zu den in der FR-PS 15 46 478 und der BE-PS 7 18 466 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Ein weiteres erfindungsgemäßes Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I_D in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel XVI mit Natriumnitrit in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure umsetzt, das erhaltene entsprechende Diazoniumsalz mit 1,3-Butadien umsetzt, das erhaltene l-Chlor-2-buten der allgemeinen Formel XVII in Gegenwart von Essigsäure mit einem Alkalimetallacetat umsetzt, das erhaltene entsprechende l-Acetoxy-2-buten-Derivat mit einem Alkalimetallhydroxyd verseift, so daß man das entsprechende 1-Hydroxybuten-Derivat erhält, das man (zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I_D) entweder in Gegenwart eines Metallkatalysators mit Wasserstoff umsetzt und das erhaltene entsprechende 1-Hydroxybutan-Derivat mit einem Oxydationsmittel 7um gewünschten Buttersäure-Derivat umsetzt, das man gewünschtenfalls in ein Salz überführt, oder mit einem Oxydationsmittel zum gewünschten 2-Butensäure-Derivat umsetzt, das man gewünschtenfalls in ein Salz überführt.

In dieser Weise kann man die folgenden Verbindungen herstellen:

a) 4-(3'-p-Fluorben7oyl-2'-methy!phenyl)-buttersäure und

b) 4-(3'-p-Chlorbenzoyl-2'-methy]phenyl)-2-butensäure.

Man kann aber auch die 4-(m-Benzoylphenyl)-2-methylbuttersäure nacheinander mit Brom in Anwesenheit von Phosphorbromid und dann mit Methanol umsetzen, so daß man den 4-(m-Benzoylphenyl)-2-methyl-2-brombuUersäuremethylester erhält, den man mit einem DehydrobromierungsmiUe] umsetzt, so daß man den 4-(m-Benzoylphenyl)-2-methyl-2-butensäuremethylester erhält, den man zu der 4-(m-Benzoylphenyl)-2-methyl-2-butensäure hydrolysiert.

Ferner ist es möglich, die 4-(m-Benzoylphenyl)-4-methyl-3-butensäure mit Wasserstoff in Gegenwart eines Melallkatalysators zu behandeln, so daß man die 4-(m-Benzoylphenyl)-4-methylbuttersäure erhält.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

4-(m-Benzoylphenyl)-buttersäure
Stufe A

3-(m-Benzoylphenyl)-propionsäurechlorid

Man erhitzt eine Mischung aus 18,15 g 3-(m-Benzoylphenyl)-propionsäure und 25 ecm Thionylchlorid während 1 Stunde und 30 Minuten zum Sieden unter Rückflußbedingungen, vertreibt dann das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum und erhält das 3-(m-Benzoylphenyl)-propionsäurechlorid. das man so, wie es ist, verwendet.

Stufe B
3-(4'-Diazo-3'-oxobutyl)-benzophenon

Man löst das in der Stufe A erhaltene Säurechlorid in 200ecm Methylenchlorid, kühlt auf O'C ab und gibt 400 ecm einer Lösung von Diazomethan in Methylenchlorid, die 29,5 g Diazomethan/1 enthält, ohne daß die Temperatur +3⁰C übersteigt, hinzu.

läßt die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen und rührt über Nacht. Man destilliert dann das Methylenchlorid ab und dampft das Material im Vakuum zur Trockne ein, wobei man das gewünschte Diazoketon erhält.

Stufe C-

4-(m-Benzoylphenyl)-buttersäure

Man bringt 24,43 g Silberoxyd, 59,37 g Natriumcarbonat und 39,01 g Natriumthiosulfat in 270 ecm Wasser in Suspension, erhitzt auf 60° C und gibt das in der Stufe B erhaltene Diazoketon, gelöst in 126 ecm Dioxan, hinzu. Man bringt die Reaktionsmischung während 1 Stunde und 30 Minuten zum Sieden unter Rückflußbedingungen, kühlt dann ab, filtriert, trennt die wäßrige Schicht, die man durch Zugabe von 60 ecm Salpetersäure auf einen pH-Wert von 1 gebracht hat. ab, extrahiert mit Äther, trocknet übei Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird durch Umkristallisatior aus Isopropyläther gereinigt, und man erhält 6,7 £ 4-(m-Benzoylphenyl)-buttersäure, die in Chloroform Methylenchlorid, Methanol und verdünntem Alkal löslich und in Wasser unlöslich ist. F. = 71 C.

Analyse: C₁₇H,„O₃ = 268,31:

Berechnet ... C 76,10, H 6.01%:
gefunden .... C 75.9. H 5.9%.

709 617/23

•■irr/

NMR-Spektrum (in CCl₄):

Aromatische Protonen bei 435 bis 470 Hz.
Carbonsäurehydroxylgruppen bei 599 Hz.
Wasserstoffatome der aliphatischen Kette:
Ca 127, 129 und 139H?.
Qi 108. 115, 123 und 129 H?,
Cy 154, 161 und 163 H?.

Die als Ausgangsprodukt verwendete 3-(m-Benzoylphenyl)-propionsäure erhält man wie folgt:

Stufe A
m-Benzoylbenzylmalonsäureäthylcster

1. 3-Brommethylben7ophenon

Man erhitzt 32 g 3-Methyiben7ophenon (erhalten gemäß dem von A d ο r und R i 11 i e t in »Berichte«, Bd. 12. S. 2299 beschriebenen Verfahren), 96 ecm Tetrachlorkohlenstoff, 26 g N-Bromsuccinimid und 100 mg Benzoylperoxyd während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß, gibt erneut 100 mg Benzoylperoxyd hin?u, hält während 1 Stunde unter Rückflußbedingungen und gibt weitere 100 mg Benzoylperoxyd hinzu, hält während 1 Stunde und 30 Minuten unter Rückflußbedingungen, gibt schließlich weitere 100 mg Benzoylperoxyd hin7u und hält während 1 Stunde und 30 Minuten unter Rühren unter Rückflußbedingungen. Man kühlt dann ab, filtriert und destilliert das Material im Vakuum zur Trockne. Man erhält 46 g 3-BrommethyIbenzophenon, das man so, wie es ist, in der nächsten Stufe einset7t.

2. Kondensation mit Malonsäureäthylester

Man löst 3,84 g Natrium unter Rühren in 100 ecm Äthanol, gibt 25 ecm Malonsäureäthylester zu. erhitzt bis 7um Sieden unter Rückflußbedingungen und gibt dann nach und nach 46 g 3-Brommethylben7ophenon, gelöst in 46 ecm Äthanol, hinzu. Man hält während 3 Stunden unter Rückfiußbedingungen, engt im Vakuum ein, gibt 100 ecm Wasser hin7u, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organische Schicht mit Wasser und dampft im Vakuum ein. Der flüssige Rückstand wird durch Destillation gereinigt, und man erhält 16,5 g m-Benzoylbenzyimalonsäureäthylester in Form eines flüssigen farblosen Produkts, das in Alkoholen, chlonerten Lösungsmitteln und Benzol löslich und in Wasse r unlöslich ist. Siedepunkt (0,7 mm Hg) = 216bis218°C.

Analyse: C₂₁H₂₂O₅ = 354,41:

ab. Man nimmt den Rückstand mit Wasser aul extrahiert die wäßrige Schicht mit Äthylacetat, wasch die organische Schicht mit einer wäßrigen Natrium chloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat unc destilliert im Vakuum zur Trockne. Man löst der Rückstand in der minimalen Menge Äther, filtrier die Lösung über einer Magnesiumsilicatsäule, eluier mit Äther und destilliert im Vakuum zur Trockne Man löst das rohe Produkt erneut in 200 ecm Äther

ίο filtriert, gibt 4,5 ecm Cyclohexylamin hinzu, kühli während 30 Minuten mit Eis, saugt ab, wäscht der Niederschlag mit Wasser und trocknet ihn. Mar erhält 13 g des Cyclohexylaminsalzes der 3-(m-Ben 7oylphenyl)-propionsäure, das bei 140⁰C schmilzt Zur Reinigung dieses Salzes löst man es in der Hitze in 5 Volumen Methanol, gibt 10 Volumen Äthylacetal hinzu, filtriert und engt zur Vertreibung des Methanols unter Zugabe von Äthylacetat auf 5 Volumen ein Man kühlt während 1 Stunde mit Eis, saugt ab wäscht den Niederschlag mit Wasser und trockne! ihn. Man erhält 11 g des reinen Cyclohexylaminsalzes Der Schmelzpunkt bleibt dabei unverändert. Mar bringt das Cyclohexylaminsalz in Äthylacetat in Suspension, säuert durch Zugabe von 20 ecm 2 n-Chlorwasserstoffsäure an, dekantiert, wäscht die organische Schicht mit Wasser, extrahiert erneut mil Äthylacetat, trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man nimmt den Rückstand mit der minimalen Äthermenge auf, führt das Material über Magnesiumsilicat, filtriert, engt aul 2 Volumen ein, gibt 4 Volumen Pentan hinzu und engt unttr Zugabe von Pentan ein, bis man 30 ecm Destillat erhält. Man bringt die Kristallisation in Gang, kühlt während 1 Stunde mit Eis, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Pentan und trocknet ihn. Man erhält 5,8 g 3-(m-Benzoy!phenyl)-propionsäure in Form eines festen farblosen Produktes, das in chlonerten Lösungsmitteln, Alkoholen, Äthylacetat, Benzol und Äther löslich und in Wasser unlöslich ist und bei 70 C schmilzt.

Analyse: C₁₆H₁₄O₃ = 254,27:

Berechnet
gefunden .

C 71,17, H 6,26%;
C 71,5, H 6,2%.

IR-Spektrum (Chloroform):

Anwesenheit von C = O-Banden bei 1730 und 1745 cm-¹.

Anwesenheit von konjugierten Keton-Banden bei 1661 cm"¹.

Stufe B
3-(m-Benzoylphenyl)-propionsäure

Man erhitzt eine Lösung von 16 g m-Benzoylbenzylmalonsäureäthylester, 160 ecm 57%igo Jodwasserstoffsäure und 320 ecm «I:.bigsäure währe::d 2 Stunden zum Sieden unter Rückflußbedingungen und destilliert dann die Essigsäure und die Jodwasserstoffsäure Berechnet .
gefunden ..

C 75,57, H 5,55%:
C 75.7. H 5,8%.

IR-Spektrum:

Anwesenheit von Säure-C=O-Banden bei 1712cm-¹.

Anwesenheit von konjugierten Keton-Banden bei 1660 cm-¹.

Beispiel 2

4-(m-Ben7oylpheny])-buttersäure-2,3-isopropylidendioxypropylester

Stufe A
3-(m-Ben7oylphenyl)-propionsäurechlorid

ho Man vermischt 10 g 3-(m-BenzoyIphenyl)-propionsäure und 50 ecm Oxalylchlorid, rührt während 4 Stunden bei Raumtemperatur, entfernt das überschüssige Oxalylchlorid unter vermindertem Druck, nimmt das erhaltene öl mit zweimal 50 ecm wasserfreiem Benzol auf, dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein und erhält 10,7 g des 3-(m-Benzoylphenyl)-propionsäurechlorids, das mit dem in Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.

Stufe B
3-(4'-Dia7O-3'-oxobutylVbeii7üphenon

Zu 550 ecm einer Lösung von Diazomethan in Methylenchlorid, die 8,2 g Diazomethan 1 enthält. gibt man unter Rühren im Verlauf von I Stunde bei Ö C eine Lösung von 10,7 g 3-(m-Benzoylphenyl)-propionsäurechlorid, gelöst in 50 ecm wasserfreiem Methylenchlorid. Man läßt die Reaktionsmischung über Nacht stehen, wobei man die Temperatur von 0 auf 20' C ansteigen läßt. Man verdampft dann unter vermindertem Druck zur Trockne und erhält 11,25 g 3-(4'-Dia7o-3'-oxobutyl)-ben7ophenon, das mit dem in Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.

15 Stufe C

4-(m-Benzoylphenyl)-buttersäure-2.3-isopropylidendioxypropylester

Zu einer Lösung von 11,25 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Diazoketons in 80 ecm wasserfreiem, frisch destilliertem 2,2-Dimethyl-4-hydroxymethyl-l,3-dioxolan gibt man unter Rühren einige Tropfen einer Lösung von 1 g Silberben7oat in 12,5 ecm Triethylamin und rührt bis zur Beendigung der Stickstoffentwicklung. Dann gibt man erneut einige Tropfen dieser Lösung hin7u, bis kein Stickstoff mehr freigeset7t wird. Man gibt eine geringe Menge Silberben7oat hin7u, um festzustellen, daß die Reaktion beendigt ist, gießt anschließend das Reaklionsmedium unter Rühren in 300 ecm Wasser, filtriert die Silbersalze ab, wäscht die unlöslichen Materialien \iermal mit 100 ecm Isopropyläther, den man auch zum Extrahieren der wäßrigen Schicht verwendet, wäscht die so erhaltene organische Schicht viermal mit 100 ecm Wasser, trocknet über Natriumsulfat, entfärbt mit Aktivkohle, filtriert, dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein und erhält 13,05 g eines gelben Öls, das man durch Chromatographie über kieselgel reinigt, wobei man mit Methylenchlorid, das I⁰/,,,, Triäthylamin enthält, eluiert, so daß man 8,18 g 4-{m-Benzoylphenyl)-buttersäure-2,3-isopropylidendioxypropylester in Form eines gelben Öls erhält.

Mikroanalyse (des bei 150⁰C getrockneten Produkts): C₂₃H₂₆O₅ = 38?„44:

Berechnet ... C 72^3, H 6,85%;

gefunden C 72,0, H 6,9%.

IR-Spektrum

Das im Einklang mit der Struktur stehende IR-Spektrum zeigt eine der Estergruppe entsprechende Bande bei 1739 cm"¹.

55 Beispiel 3

4-(m-Ben7oylpheny])-buUersäure-2,3-dihydroxypropylester

Man vermischt unier Rühren 8,18 g 4-im-Benzoyl phenyl) - buttersäure - 23 - isopropylidendioxypropylester, den man gemäß Beispiel 2 erhalten hat, 41 ecm Methoxyäthanol und 13 g kristallisierte Borsäure. Man bringt die Reaktionsmischung auf 100'C und rührt während 3 Stunden bei dieser Temperatur, kühlt dann mit Eis, entfernt den gebildeten weißen Niederschlag, saugt ab, gießt das Filtrat unter Rühren in 400 ecm Wasser und extrahiert mit Äther. Man

wäscht die organische Schicht mit 400 ecm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösi'ng. verdünnt sie mit 400 ecm Methylenchlorid, trocknet über Natriumsulfat, entfärbt mit A.ktivkohle, filtriert und dampft unter vermindertem Druck ?ur Trockne ein. Man erhält 7.5 μ eines gelben Öls. das man durch Chromatographie über Kieselgel reinigt, wobei man mit Äthvlacetat eluiert. Man erhält so 5,56 g 4-(m-Bcn7oylphenyl) - buttersäure - 2,3 - dihydroxypropylester in Form eines farblosen Öls.

Analyse: C₂₁₁H₂₂O₅ 342,38:
Berechnet ... C 70,16, H 6,48%:
gefunden .... C 70,1, H 6,7%

IR-Spektrum

Das IR-Spektrum stand im Einklang mit der Struktur. Es waren Banden vorhanden, die folgendem entsprachen: freie Hydroxygruppen bei 3601 cm '. Carbonyigruppen von konjugierten Ketogruppen bei 1660 und 1651 cm"¹, Estercarbonylgruppen bei 1733 cm"¹ und aromatische Gruppen bei 1601 — 1584— 14Sl cm"¹.

Beispiel 4

4-(3'-p-Chlorbeii7oyl-2'-methylphenyl)-buttersäure-2.3-isopropylidendioxypropvlester

Stufe A

3-(3'-p-Chlorbcn/oyl-2'-methylphenylipropionsäureehlorid

Man erhuzt 830 mg 3-(3'-p-Chlorbenzoyl-2'-methylphenyll-propionsäure und 4.2 ecm Thionylchlorid während 3 Stunden 7um Sieden unter Rückflußbedingungen, vertreibt dann im Vakuum das überschüssige Thionylchlorid und beseitigt die Iet7ten Spuren dieses Materials durch Mitreißen mit Ben7ol. Man erhält 876 mg 3 - (3' - ρ - Chlorben7oyl - 2' - methylphenyl)-propionsä.urechlorid, das man so, wie es ist. in der nächsten Stufe einsetzt.

IR-Spektrum (Chloroform)

Anwesenheit von C=O-Banden bei
1663 cm"¹ und von Aromaten-Banden.

Stufe B

1795 und

4-(3'-p-Chlorbenzoyl-2'-methylphenyl)-buttersäure-2,3-isopropylidendioxypropylester

Man gibt eine Lösung von 876 mg 3-(3'-p-Chlor benzoyl - 2' - methylphenyl) - propionsäurechlorid ir 5 ecm Methylenchlorid bei +5⁰C zu 33 ecm einei Lösung von Diazomethan in Methylenchlorid. di< 11g Diazomethan/! enthält, läßt 18 Stunden be Raumtemperatur stehen und dampft im Vakuum 7ui Trockne ein. Man erhält 975 mg 3-(4"-Diazo-3"-oxo butyl)-2-methyl-4'-chlorben7ophenon.

IR-Spektrum (Chloroform) + -

Anwesenheit von CH = N = N-Banden be 2105ecm"¹, von CO-Banden bei 1666 und 1661 cm"¹ von konjugierten Keton-Banden bei 1643 cm"¹ un< von aromatischen Banden bei 1587 cm"¹.

Man löst 920 mg des Diazoketons in 13 ecm 2,2-Di methyl^-hydroxymethyl-I^-dioxoian. gibt langsan eine Lösung von 0,60 g Silberbenzoat in 7,5 ecm Tri äthylamin hinzu und rührt während 15 Minuten be

Raumtemperatur. Nach der Entwicklung von 50ecm Stickstoff gießt man die Reaktionsmischung in Wasser, extrahiert mit Isopropyläthcr, wäscht die organischen Schichten mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft im Vakuum /ur Trockne. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel, wobei man mit einer Methylenchiorid/Äther-Mischung(95/5) eluiert. Nach dem Verdampfen des Elutionsmittels erhält man 525 mg 4-(3'-p-Ch!orben7oyl-2'-methylphcnyl) - buttersäure - 2,3 - isopropylidendioxypropylester in Form eines amorphen braunen Produktes, das in Chloroform löslich und in Wasser unlöslich ist.

Analyse: C₂₄H₂₇ClO₅ = 430,93:

Berechnet ... C 66,88, H 6,32, Cl 8.23%:
gefunden .... C 66,8, H 6,3, Cl 7.9%.

IR-Spektrum (Chloroform)

Anwesenheit von Eslercarbonylgruppen bei

1736 cm"¹, von konjugierten Ketogruppen bei

1669 cm ' und von aromatischen Gruppen bei 1590 cm ' und von

-Banden.

CH₁

Die als Ausgangsprodukt verwendete 3-(3 -Chlorben7oyl-2'-mcthylpheny])-propionsäurc erhält man wie folgt:

Stufe A
2-Meth\l-3-nitro-4 -chlorbenzophenon

1. 2-Meth vl-3-nitroben7oesäurechlorid

Man erhitzt 100 g 2-MethyI-3-nitroben7oesäure und 500 ecm Thionylchlorid während 15 Stunden 7um Sieden unter Rückflußbedingungen. Man verdampft dann im Vakuum zur Trockne und erhält 110 g 2-Methyl-3-nitroben7oesäurechlorid. das man so. wie es ist. in der nächsten Stufe einsetzt.

2. Kondensation

Man erhitzt 30 g Magnesium und 450 ecm Äther 7um Sieden unter Rückflußbedingungen, gibt langsam eine Lösung von 191g p-Chlorbrombenzol in 600 ecm Äther hin7u und hält nach Beendigung der Zugabe während 1 Stunde und 30 Minuten unter Rückflußbedingungen. Man bringt dann auf 20⁰C und erhält eine 0.7 η-Lösung von p-Chlorphcnylmagnesiumbromid in Äther. Man gibt 55,7 g Cadmiumchlorid zu 800 ecm der auf +10"C abgekühlten Lösung der Magnesiumverbindung, destilliert den Äther ab, indem man ihn mit Benzol ersetzt, und kühlt, nachdem man 1 I Destillat erhalten hat, auf +8' C ab. Man gibt eine Lösung von 110 g des (oben erhaltenen) 2-Methyl-3-nitroben7oesäurechlorids in 550 ecm Benzol hinzu und läßt während 18 Stunden stehen. Man gießt in eine Mischung aus 3650 ecm eisgekühltem Wasser und 134 ecm Chlorwasserstoffsäure, filtriert, dekantiert die Benzolschicht ab, extrahiert die wäßrige Schicht erneut mit Benzol und wäscht die vereinigten Benzolschichten mit 1 n-Chlorwasserstoffsäure. mit Wasser, mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser. Man trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum /ur Trockne ein. Man erhält 147,3 g2-Mcthyl-3-nitro-4'-chiorbeii7ophenon. das man so, wie es ist. in der nächsten Stufe einset7t.

*■ Zur Analyse Chromatographien man 13 g des Produktes über Kieselgel, wobei man mit Methylenchlorid eluiert. Nach dem Verdampfen des Elutionsmittels erhält man 8,13 g des reinen Produktes in Form eines maronenfarbenen Öls, das in Methylenchlorid

ίο und Äther löslich und in Wasser unlöslich ist.

Analyse: C₁₄H₁₀ClNO₃ = 275,69:

Berechnet: ... C 60,99, H 3,65, Cl 12,86, N 5.08%: gefunden C 60,0, H 4,0, Cl 11,4, N 5.2%.

IR-Spektrum (Chloroform)

Anwesenheit von konjugiertem Keton, Aromaten und von ΝΟ,-Gruppen.

Stufe B

2-Methyl-3-amino-4'-chlorbcn7ophenon

Man erhitzt eine Mischung aus 3750 ecm Chlorwasserstoffsäure. 134g 2-Methyl-3-nitro-4'-chlorben7ophenon und 536 g Zinn(II)-ch!orid während 6Stunden auf 62 C, kühlt dann auf +5 C ab. hält während 1 Stunde bei dieser Temperatur, saugt ab. wäscht den Niederschlag mit Chlorwasserstoffsäure und trocknet ihn im Vakuum. Man rührt den Rückstand während 2 Stunden bei Raumtemperatur mit 1300 ecm Wasser, 1000 ecm 2 n-Natriumhydroxydlösung und 230 ecm Äther, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Schichten mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man erhält 68,7 g 2-Methyl-3-amino-4'-ch!orben?ophenon vom F. = 65°C, das man so. wie es ist. in der nächsten Stufe einsetzt.

Zur Analyse chromatographieit man 4.4 g des rohen Produktes über Kieselgel und eluiert mit einer Methylenchlorid/Äther-Mischung (90/10). Nach dem Verdampfen des Elutionsmittels erhält man 4 g des reinen Produktes in Form von beigefarbenen Kristallen, die in Methylenchlorid und Methanol löslich und in Wasser unlöslich sind. F. = 68⁰C.

Analyse: C₁₄H₁₂CINO = 245,70:

Berechnet ... C 68,44, H 4,91, Cl 14,43%: gefunden .... C 68,4, H 5,0, Cl 14,7%.

IR-Spektrum (Chloroform)

Anwesenheit von konjugierten Ketongruppen bei 1660 cm"¹, von aromatischen + NH₂-Gruppen bei 1617 und 1582 cm"¹ und von NH₂-Gruppen.

Stufe C

3-(3'-p-ChlorbenzoyI-2'-methylphenyl)-2-chlorpropionsäure

Man bringt 67,5 g 2-Methyl-3-amino-4'-chlorben7ophenon in 250 ecm Wasser in Suspension, gibt 88 ecm

Chlorwasserstoffsäure hinzu und rührt 30 Minuten bei 25 bis 28°C. Man kühlt dann auf +5⁰C ab, gibt

eine Lösung von 20,4 g Nalriumnitrit in 40 ecm Wasser hinzu, rührt während 30 Minuten bei + 5 C und saugt ab. Man erhält so eine Lösung des 2-Methyl-

4'-chlorbenzophenon-3-diazoniumchlorids.

Man erhitzt eine Mischung aus 340 ecm Aceton. 5.4 g Kupferdl-chlorid und 54 ecm Acrylsäure auf

46 C, gibt die oben hergestellte Diazoniumsalzlösung hinzu und rührt wahret 30 Minuten. Nach der Freisetzung von 51 Stickstoff bringt man auf 20"C, gibt 3000 ecm Methylenchlorid hinzu, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man löst den Rückstand in 800 ecm einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung, rührt während 10 Minuten, behandelt mit Aktivkohle, rührt erneut während 10 Minuten und saugt ab. Man bringt die Lösung durch Zugabe von 80 ecm Chlorwasserstoffsäure unter Rühren und bei Raumtemperatur auf einen pH-Wert von 1 bis 2, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Schichten mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und bringt im Vakuum zur Trockne. Man erhält 69 g 3-(3'-p-Chlorbenzoyl-2'-methylphenyl)-2-chlorpropionsäure, die man so. wie sie ist, in der nächsten Stufe verwendet.

Zur Analyse Chromatographien man 6,7 g des rohen Produktes über Kieselgel, wobei man mit einf Benzol/Äthylacetat/Methanol - Mischung (49/49/2) eluiert. Nach dem Verdampfen des Elulionsmittels erhält man 2,17 g der reinen Verbindung in Form eines maronenfarbenen amorphen Produktes, das in Methylenchlorid löslich ist.

Analyse: C₁₇H₁₄Cl₂O₃ = 337,21:
Berechnet:

C 60.55. H 4,18. Cl 21,03%;

i<efunden:

" 60,6 60.5, H 4,4—4,3. Cl 21,3-20.8%.

IR-Spektrum (Chloroform)

Anwesenheit von Säure-Banden bei 1725cm"¹. von konjugierten Keto-Banden bei 1662 cm"¹ und von aromatischen Banden.

Stufe D
3-(3'-p-Chlorbenzoyl-2'-methylphenyl)-propionsäurc

Man erhitzt eine Mischung aus 59 g 3-(3'-p-Chlorbenzoyl - 2' - melhylphenyl) - 2 - chlorpropionsäure. 472 ecm Essigsäure und 118 ecm Wasser auf 75 C, gibt 23,6 g Zink hinzu und hält während 2 Stunden und 30 Minuten bei 75°C. Man kühlt dann auf 20'C ab, saugt ab, gießt die Reaklionsmischung in Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet die organischen Schichten über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man Chromatographien den Rückstand über Keiselgel, wobei man mit einer Methylenchlorid/Äther-Miscrring (75/25) eluiert. Nach dem Verdampfen des Elutionsmittels teigt man 3 g des Rückstandes in 6 ecm Isopropyläther an, saugt ab, wäscht mit Isopropyläther und trocknet im Vakuum. Man erhält Ig 3 - (3' - ρ - Chlorbenzoyl -Z'-methylphenyH-propionsäure vom F. = 144 bis 148 C. die man so. wie sie ist, in der nächsten Stufe einsetzt.

Zur Analyse kristallisiert man das Produkt aus Isopropyläther um und erhält 570mg des reinen Produktes in Form von farblosen Kristallen, die in Chloroform löslich und in Wasser unlöslich sind. F. = 148 C.

Analyse: C_nH₁₅CIO₃ = 302.77:

Berechnet ... C 67.44. H 4.99. Cl ' 1,71%;
gefunden .... C 67.7. H 4.9. Cl I 1.4%.

IR-Spektrum (Chloroform)

Anwesenheit von konjugierten Keto-Gruppen bei 1666 cm "', von Aromaten bei 1587 cm ~ \ von Carbonylgruppen bei 1703 cm"¹ und von Säure-OH-Gruppen bei 3494 cm"¹.

Beispiel 5 4-(3'-p-Chlorbenzoyl-2'-methylphenyl)-buttersäure

Man bringt 6 g des gemäß Beispiel 4 erhaltenen 4-(3'-p-Chlorbenzoyl-2'-methylphenyl)-buttersäure-2,3-isopropylidendioxypropylester, 60 ecm Äthanol, 6 ecm Wasser und 2,3 ecm 12,5n-Kaliumhydroxyd lösung während 2 Stunden zum Sieden unter Riickflußbedingungen, vertreibt das Methanol bei 50° C bei einem Vakuum von 20 mm Hg, Jöst den Rückstand in 60 ecm Wasser, behandelt mit Aktivkohle und filtriert. Man bringt das Filtrat durch Zugabe von 25 ecm 2 n-Chlorwasserstoflsäure auf einen pH-Wert von 1 bis 2, rühr während 1 Stunde bei 15^C, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser und trocknet im Vakuum. Man erhält 3,7 g 4-(3'-p-Chlorbenzoyl-2'-methylphenyl)-buttersäure in Form von farblosen Kristallen, die in Äthanol löslich, in Isopropyläther wenig löslich und in Wasser unlöslich sind. F. = !24 C.

Analyse: C₁₈H₁₇ClO₃ = 316,79: Berechnet ... C 68,25, H 5,41, Cl H,19%; gefunden .... C 67,9, H 5,4. Cl 11,3%.

IR-Spektrum (Chloroform)

Anwesenheit von Säuregruppen, von Carbonylgruppen des Dimeren bei 1711 cm"¹, von konjugierten Ketogruppen bei 1668 cm"¹ und von aromatischen Gruppen bei 1588 cm"¹.

Beispiel 6

4-(3'-p-Chlorbenzoyl-2'-melhylphenyl)-bultersäure-2,3-dihydroxypropylester

Man erhitzt 320 mg 4-(3'-p-Chlorbenzoyl-2'-methylphenyl) - buttersäure - 2,3 - isopropylidendioxypropylester (erhalten gemäß Beispiel 4), 1,5 ecm Methoxyäthanol und 450 mg Borsäure während 1 Stunde und 15 Minuten auf 100 C. Man bringt auf 20' C, saugt ab, wäscht den Filter mit Isopropyläther, gibt 10 ecm Isopropyläther zum Filtrat, wäscht die organischen Schichten mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung und dann bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man löst den Rückstand in 10 ecm Methylenchlorid, filtriert und dampft zur Trockne ein. Man erhält 150 mg 4-(3'-p-Chlorbenzoyl-2'-methylphenyl)-buttersäure-2,3-dihydroxypropylester in Form eines hellgelben amorphen Produktes, das in Chloroform löslich und in Wasser unlöslich ist.

Analyse: C₂₁H₂₁CIO₅ = 390,87: Berechnet ... C 64,53. H 5.93. Cl 9.07%: gefunden .... C 64,5. H 6.2. Cl 9.3%.

IR-Spektrum (Chloroform)

Anwesenheit von C - O-Banden bei 1733 cm ' und !669cm ',von Aromaten bei I 590 und 14X6 cm '. von OH-Banden bei 3580 cm ' und von assoziierten OH-Bandcn hei 3450 cm '.

/O

B e i s ρ i e! 7

15

20

4-(3'-p-Methoxybenzoy]-2'-methy]phenyl)-bultersäure

Zu einer Suspension von 7,5 g 4-(3'-p-Chlorbenzoyl-2'-methylphenyl)-buttersäure (erhalten gemäß dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren) in 75 ecm Methanol gibt man unter inerter Atmosphäre 17,5 g einer 89%igen Kaliummetbylatlösung und erhitzt unter Druck während 17Stunden auf 120 bis 130'C. Man bringt dann auf Raumtemperatur, spült mit Wasser, entfernt das Methanol unter vermindertem Druck, löst den Rückstand in Wasser, behandelt in der Wärme mit Aktivkohle, kühlt mit Eis und filtriert. Man säuert das Filtrat mit Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 1 an, saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser und trocknet ihn. Man kristallisiert den Rückstand aus Isopropyläther um und erhält 5,35 g 4 - (3' - ρ - Methoxybenzoyl - 2' - methylpheny!) - buttersäure in Form von farblosen Kristallen. F. = 100"C und dann 115'"C.

Analyse: C₁₉H₂₀O₄ = 312,35:

Berechnet ... C 73,06, H 6,45, OCH 9,93%;
gefunden .... C 73,1, H 6,4, OCH 10,0%.

Beispiel 8

4-(m-Benzoylphenyl)-2-methylbuttersäure-2.3-isopropyiidendioxypropylester

Stufe A
3-(4'-Diazo-3'-oxopentyl)-benzophenon

1. Herstellung des
3-(m-Benzoylphenyl)-propionsäurechlorids

Man arbeitet in gleicher Weise wie in Stufe A des Beispiels 2 beschrieben, wobei man von 22,98 g 3-(m-BenzoylphenyI)-propionsäure und 115 ecm Oxalylchlorid ausgeht. Man erhält in dieser Weise 24,59 g 3-(m-BeniOylphenyl)-propionsäurechlorid.

2. 3-(4'-Diazo-3'-oxopentyl)-benzophenon

Zu 1460 ecm einer Lösung von Diazoäthan in Äther, die 10,5 g Diazoäthan/I enthält, gibt man unter Rühren im Verlauf von 55 Minuten bei einer Temperatur von 25 C eine Lösung von 24,59 g 3-(m-Benzoylphenyl)-propionsäurechlorid in 50 ecm wasserfreiem Äther. Man läßt unter Rühren während 16 Stunden bei 25 C stehen, dampft dann unter vermindertem Druck zur Trockne ein und erhält 29 g des rohen Produktes, das man durch Chromatographie über Siliciumdioxyd reinigt, wobei man als Elutionsmittel eine Methylenchlorid/Äthylacetat-Mischung (95/5) verwendet und wobei man nach dem Verdampfen zur Trockne 19 g 3-(4'-Diazo-.V-oxopentyl)-benzophenon erhält.

unter Rühren zu 1 1 Wasser und extrahiert dreimal mit 250 ecm Isopropyläthei". Man wäscht die organische Schicht dreimal mit 150 ecm Wasser, trocknet über Natriumsulfat, entfärbt mit Aktivkohle, filtriert, dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein und erhält 25,4 g eines orangefarbenen Öls, das man durch Chromatographie über Siliciumdioxyd reinigt, wobei man als Elutionsmittel Methylenchlorid verwendet. Nach dem Eindampfen zur Trockne erhält man 9,07g 4-(m-BenzoylphenyI)-2-methylbuttersäure-2,3-isopropylidendioxypropylester in Form eines gelben Öls.

Analyse: C₄H₁₈O₅ = 396,46:

Berechnet ... C 72,7. H 7,12%;

gefunden .... C 72,9, H 6,8%.

IR-Spektrum

Das IR-Spcktrum stand im Einklang mit der angegebenen Struktur. Anwesenheit von Aromaten-Banden bei 1591 und 1582 cm"¹, von konjugierten Carbonyl-Banden bei 1650cm"¹, von Estercarbonyl-Banden bei 1733 cm"¹ und von Ketal-Banden.

NMR-Spektrum

Signale, die den aromatischen Protonen entsprechen, zwischen 430 und 470 Hz. Methylen-Protonen in fi-Stellung zum aromatischen Kern: Signale oei 154, 161 und 169Hz. CH-Protonen in α-Stellungen der CO-Gruppe: Signale zwischen 130 und 170Hz. Methyl-Protonen in u-Stellung /ur Carboxylgruppe: Signale bei 69 und 75,5 Hz.

35

Stufe B

4-(m-Bcnzoyl phenyl )-2-met hylbuttersäurc-2,3-isopropylidendioxypropyleMer

60

Man erhitzt eine Lösung von 19 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Diazoketons unter Rühren in 190 ecm irisch destilliertem 2,2-Dimethyl-4-hydroxymethyl-l,3-dioxolan in einem Metallbad auf 170⁰C. Nach der Beendigung der Gasentwicklung bringt man auf 20 C, gießt die Reaktionsmischung C-Signale

CH₃
CH₂-CH-CH₂-Signale bei 210 bis 260 Hz.

Beispiel 9

4-(m-Benzoy!pheny])-2-methylbuttersäurc-2,3-dihydroxypropylester

Man vermischt unter Rühren 3,22 g 4-(m-Benzyiphenyl)-2-methylbultersäure-2,3-isopropylidendioxypropylester, den man in der Stufe B des Beispiels 8 erhalten hat, mit 16 ecm Methoxyäthanol und 4,95 g kristallisierter Borsäure, bringt die Mischung auf 100⁰C und rührt während 2 Stunden bei dieser Temperatur. Dann bringt man die Temperatur auf 5"C, filtriert die unlöslichen Materialien ab, wäscht mit Äther, gießt das Filtrat unter Rühren in 160 ecm Wasser mit einer Temperatur von 20⁰C und extrahiert das gebildete öl dreimal mit 30 ecm Äther. Dann wäscht man die Ätherlösung mit 30 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung, verdünnt die organische Schicht mit KM) ecm Methylenchlorid, trocknet über Natriumsulfat, entfärbt mit Aktivkohle, filtriert, dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein und erhält 2,79 g 4-!m-Benzoylphenyl)-2-melhylbuttersäurc-2,3-dihydroxypropylcstci" in Form eines orangefarbenen Öls

Analyse: C₂₁H₂₄O₅ = 356,40:
Berechnet ... C 70,76, H 6.79%;
gefunden .... C 70.5, H 6.7%.

IR-Spektrum

Das IR-Spektrum stand im Einklang mit der ingegebenen Struktur.

Ester-Banden: bei 1733 cm"¹.

Konjugierte Keton-Banden bei 1661 bis 1653 cm"¹.

Aromaten-Banden bei 1601 und 1584cm"¹ und Hydroxy-Banden bei 3601 und 3494 cm"¹.

Beispiel 10

4-(m-Benzoylphenyl)-2-methylbuUersäure Man vermischt unter Ruinen 4,39 g 4-(m-Benzoylphenyl)-2-methylbuttersäure-2,3-isopropylidendioxypropylester, den man in der Stufe B des Beispiels 8 erhalten hat, mit 44 ecm Äthanol, 4,4 ecm Wasser und 1,75 ecm einer wäßrigen konzentrierten Kaliumhydroxydlösung. Man erhitzt die Mischung während

1 Stunde zum Sieden unter Rückflußbedingungen und dampft dann unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man löst den erhaltenen Rückstand in 50 ecm Wasser, entfärbt mit Aktivkohle, filtriert ab, säuert unter Rühren bei 20⁰C durch Zugabe von 18 ecm

2 n-Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 1 an, extrahiert das gebildete öl dreimal mit 20 ecm Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridschicht zweimal mit 20 ecm Wasser bis zur Neutralität, trocknet über Natriumsulfat, entfärbt mit Aktivkohle, filtriert und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man erhält 3,02 g eines orangefarbenen Öls, das man durch Chromatographie über Siliciumdioxyd reinigt, wobei man als Elutionsmittel eine Methylenchlorid/Aceton/Essigsäure-MischungieO^O/ 0,3) verwendet. Nach der Dehandlung mit Aktivkohle, dem Filtrieren und dem Eindampfen zur Trockne erhält man 2,37 g 4-(m - Benzoylphenyl) 2-methylbuttersäure in Form eines orangefarbenen Öls.

Analyse: C₁₈H₂₈O₃ = 282,32:
Berechnet ... C 76,57, H 6,43%; gefunden .... C 76,3, H 6,4%.

IR-Spektrum

Anwesenheit von Säure-Banden bei 1743 und 1710 cm "', von freien Hydroxy-Banden bei 3488 cm" · und von assoziierten Hydroxy-Banden. Konjugierte Keto-Banden bei 1660 cm"¹ und Aromaten-Banden bei 1600 und 1582 cm"¹.

NMR-Spektrum

CH₃-CH-Signale bei 70 und 76,5 Hz.

Protonen der zentralen Methylengruppe der Kette: Signale bei 90 bis 130Hz.

Methylen-Protonen in α-Stellung zu dem Phenylkem und der CH-Gruppe: Signale bei 130 bis 185 Hz.

Aromatische Protonen: Signale bei 440 bis 475 Hz.

Bewegliche Wasserstoffatome bei 570 Hz.

Beispiel 11

4-(m-Bcnzoylphenyl)-2-methyl-2-butensäure Stufe A

4-(m-Benzoylphenyl)-2-methyl-2-brombuttcrsäuremethylester

Zu einer Suspension von 500 mg 4-(m-Benzoylphcnyl)-2-mcthylbuttersäure (erhalten gemäß dem im Reisniel 10 beschriebenen Verfahren) und 0,17 ecm Phosphorbromid gibt man im Verlauf von 10 Minuten bei Raumtemperatur 0,2 ecm Brom. Man erhitzt die erhaltene Mischung 18 Stunden auf 52°C, bringt auf 20° C und gibt im Verlauf von 15 Minuten 0,8 ecm Methanol hinzu. Man bringt während 10 Minuten zum Sieden unter Rückflußbedingungen, bringt auf Raumtemperatur, gibt eine Lösung von 32 mg Natriumsulfit in 2,4 ecm Wasser hinzu, extrahiert mit Methylenchlorid und wäscht bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser. Man trocknet über Natriumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man chromatographiert den erhaltenen Rückstand über Kieselgel, wobei man mit einer Methylen-

•5 chlorid/Hexan-Mischung (50/50) eluiert und erhält 326 mg 4 - (m - Benzoylphenyl) - 2 - methyl - 2 - brombuttersäuremethylester in Form eines Öls.

Analyse: C₁₉H₁₉BrO₃ = 375,27:

Berechnet ... C 60,81, H 5,10, Br 21.30%:
gefunden .... C 60,6, H 5.1, Br 21,6%.

Stufe B

4-(rr.-B:_nzoylphenyl)-2-methyl-2-butensäuremethylester

Man erhitzt eine Mischung aus 1,46 g 4-(m-Benzoylphenyl)-2-methyl-2-brombuttersäuremethylester und 7,3 ecm Chinolin während 3 Stunden auf 160 C, bringt auf Raumtemperatur und gießt in 73 ecm 2 n-Chlorwasserstoffsäure. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridschicht mit 2 n-Chlorwasserstoffsäure, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser. Man trocknet über Natriumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man chromatographiert den erhaltenen Rückstand über Magnesiumsilicat, wobei man mit Methylenchlorid eluiert, und erhält 615 mg 4 - (m - Benzoylphenyl) - 2 - methyl-2-butensäure in Form eines Öls.

Analyse: C₁₉H₁₈O₃ = 294,33:
Berechnet ... C 77,53. H 6,16%;

gefunden

C 77,6, H 6,2%.
Stufe C

4-(m-Benzcylphenyl)-2-methyl-2-butensäure

Man bringt eine Mischung aus 615 mg4-(m-Benzoylphcnyl) - 2 - methyl - 2 - butensäuremethylester, 6.2 ecm Äthanol, 0,6 ecm Wasser und 0,4 ecm einer wäßrigen konzentrierten Kaliumhydroxydlösung während 1 Stunde zum Sieden unter Rückflußbedingungen. Man dampft die erhaltene Mischung unter vermindertem Druck zur Trockne ein, nimmt den erhaltenen Rückstand mit Wasser auf, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und säuert das Filtrat mit 2n-C'hlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 1 an. Man extrahiert mit Methylcnchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man Chromatographien den Rückstand über Kicselgcl, wobei man mit einer Äther/Methylenchlorid-Mischung (90 10) eluiert, und erhält 287 mg 4-(m-Benzoy!phenyl)-2-methyl-2-butensäure in Form eines Öls.

Analyse: C₁₃H₁₆O₃ = 280,31:
Berechnet ... C 77,12. H 5,75%:
gefunden .... C 77,2, H 5,7%.

Stufe A

Beispiel 12

4-(3'-p-ChIorbenzoylphenyl)-buttersäure-2,3-isopropylidendioxypropylester

Stufe A
3-(3'-p-Chlorbenzoylphenyl)-propionsäurechlorid

Man erhitzt 6,96 g 3-(3'-p-Chlorbenzoylphenyl)-propionsäure und 70 ecm Thionylchlorid während 3 Stunden zum Sieden unter Rückflußbedingungen. Dann verdampft man zur Trockne, nimmt den Rückstand mit 100 ecm Benzol auf und dampft erneul zur Trockne ein. Man erhält 8,7 g des Säurechlorids, das man so, wie es ist, in der nächsten Stufe einsetzt.

Stufe B
3-(4"-Diazo-3"-oxobutyl)-4'-chlorbenzophenon

Man löst die in der vorhergehenden Stufe erhaltenen 8.7 g des Säurechlorids in 50 ecm Methylenchlorid, kühlt die Lösung auf + 1OX ab, gibt dann 190 ecm einer Lösung von Diazomethan in Methylenchlorid, die 13,25 g Diazomethan/l enthält, hinzu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man dampft zur Trockne ein und erhält 8 g 3-(4"-Diazo-3 "-oxobutyl)-4'-chlorbenzophenon, das man so. wie es ist. in der nächsten Stufe einsetzt.

Stufe C

4-(3'-p-Ch!orbenzoylphenyl)-buttersäurc-2,3-isopropylidendioxypropylester

Man löst die oben erhaltenen 8 g des Diazoketons in 50ccm 2,2-Dimethyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan und gibt tropfenweise 7 ecm einer Lösung von Ig Silberbenzoat in 12,6 ecm Triäthylamin unter Rühren und bei Raumtemperatur hinzu. Nach der Freisetzung von 460 ecm Stickstoff gießt man die Lösung in Wasser, filtriert, extrahiert die wäßrige Schicht mit Isopropyläther, wäscht die organischen Schichten mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert, dampft im Vakuum zur Trockne ein, Chromatographien den Rückstand über Magnesiumsilicat und eluiert mit einer Äther/ Pctroläther-Mischung (50/50). Nach dem Verdampfen des Elutionsmittels erhält man 5 g 4-(3'-p-Chlorbenzoylphenyl) - buttersäure - 2,3 - isopropylidendioxypropylester.

Zur Analyse löst man den Rückstand in 40 ecm Isopropyläther, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und dampft zur Trockne ein. Man erhält 3,78 g des reinen Produkts in Form eines gelben Öls. das in Chloroform und Mcthylenchlorid löslieh unu in Wasser unlöslich ist.

Analyse: C₂₁H₂₅CKJ, = 416,90:

Berechnet . . C 66.26. Il 6,05. Cl X.50%;
gefunden C 66,1. H 5.9. C! 9.1 9,1%.

Die als Ausgangsmaterial verwendete 3-(3'-p-C'hlorben/i'vlphenyl!-propionsäure erhält man wie folgt:

3-(p-Chlorbenzoyl)-benzylmaIonsäureäthy !ester

Man bringt 8,4 g Natriumhydrid in 260 ecm Dimethylformamid in Suspension, bringt die Suspension auf eine Temperatur zwischen +10 und +15° C und gibt eine Lösung von 28 g Malonsäureäthylester in 28 ecm Dimethylformamid hinzu. Man läßt die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen, und nach der Freisetzung von 3,91 Wasserstoff erhält man eine Lösung, die man in eine Suspension von 52,5 g 3-Brommethyl-4'-chlorbenzophenon (erhalten gemäß dem in der FR-PS 8 440 M beschriebenen Verfahren) in 400 ecm Dimethylformamid, die bei 24° C gehalten wird, gießt. Man rührt während 2 Stunden und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand mit 500 ecm Wasser und 75 ecm Isopropyläther auf, dekantiert die organische Schicht ab, extrahiert die wäßrige Schicht erneut mit Isopropyläther, trocknet die vereinigten organischen Schichten über Natriumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man löst den Rückstand in 63 ecm Isopropyläther unter Rühren, kühlt mit Eis, bringt die Kristallisation in Gang und läßt über Nacht im Eisschrank stehen. Man saugt ab. wäscht den Niederschlag mit Isopropyläther, dampft die Mutterlaugen zur Trockne ein und erhält 48,7 g 3-(p-Chlorbenzoyl)-benzylmalonsäureäthylester, den man so, wie er ist, in der nächsten Stufe verwendet.

Zur Analyse Chromatographien man 795 mg des rohen Produktes über Kieselgel, wobei man mit einer Benzol/Äthylacetat-Mischung (96/4) eluiert. Nach dem Verdampfen des Elutionsmittels erhält man 450 mg des reinen Produktes.

Analyse: C₂₁H₂₁ClO₅ = 388,85:
Berechnet:

C 64,87. H 5,44. Cl 9.12%;

gefunden:

C 65.1—65,1, H 5,3—5,2, Cl 10,1—10.2%.

IR-Spektrum (Chloroform)

Anwesenheit von konjugierten Keton-Banden bei 1661 cm~\ von Carbonyl-Banden bei 1729 cm"¹ und 45.1745 cm "'. und Aromaten-Banden.

Stufe B
3-(3'-p-Chlorbenzoylphenyl)-propionfäure

Zu einer Lösung von 50 ecm Schwefelsäure und 50 ecm Wasser gibt man eine Lösung von 15,2 g 3 - (p - Chlorbenzoyl) - benzylmalonsäureäthyiester in 50 ecm Essigsäure und bringt unter Stickstoff während 20 Stunden zum Sieden unter Rückflußbedingungen.

ss Man bringt dann auf Raumtemperatur, gießt die Reaktionsmischung in Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Man extrahiert die organischen Schichten mit 1 n-Natriumhydroxydlösung, behandelt die alkalische Schicht mit Aktivkohle, filtriert und

(κι säuert bei 10 C unter Rühren durch Zugabe von 270 ecm 1 n-Chlorwasserstoffsäurc an. Man saugt ab. wäscht den Niederschlag mit Wasser und trocknet im Vakuum. Man erhält 3,11 g 3-(3'-p-Chlorbenzoylphenyl)-propionsäurc. die man so. wie sie ist. in der

fis nächsten Stufe einsetzt.

Zur Analyse löst man 5 g des rohen Produktes in 15 ecm Aceton unter Rückflußbedingungen. filtrier! in der Hitze, kühlt während 30 Minuten mit Eis.

saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser und trocknet im Vakuum. Man erhält 3,2 g des reinen Produktes in Form eines festen farblosen Produktes, das in Chloroform und Methylenchlorid löslich und in Wasser unlöslich ist. F. = 140⁰C.

Analyse: C₁₆H₁₃ClO₃ = 288,74:

Berechnet ... C 66,56, H 4,54, Cl 12,28%;
gefunden .... C 66,4, H 4,6, Cl 12,5%.

IO

IR-Spektrum (Chloroform)

Anwesenheit von C = O-Banden der dimeren Säure bei 1712cm"¹., von Keton-Banden bei 1661 cm"¹, und von Aromaten-Banden bei 1601, 1586 und 1484 cm"¹.

Beispiel 13

4-(3'-p-Chlorbenzoylphenyl)-buttersäure-2,3-dihydroxypropylester

Man erhitzt 2,4 g 4-(3'-p-Chlorbenzoylphenyl)-buttersäure-2,3-isopropylidendioxypropylester (erhalten gemäß Beispiel 13), 12 ecm Methoxyäthanol und 3,5 g Borsäure während 23 Stunden auf 100" C, kühlt mit Eis, filtriert, gießt das Filtrat unter Rühren in Wasser und extrahiert mit Äther. Man wäscht die Ätherschichten mit einer wäßrigen gesättigten Natriumchloridlösung, gibt 40 ecm Methylenchlorid hinzu, trocknet die organischen Schichten über Natriumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man chromatographiert den Rückstand über Magnesiumsilicat. eluiert mit Äther und verdampft zur Trockne. Man löst den Rückstand in 20 ecm Methylenchlorid, filtriert und dampft zur Trockne ein. Man erhält 1,1 g 4 - (3' - ρ - Chlorbenzoylphenyl) - buttersäure - 2,3 - dihydroxypropylester in Form eines gelben Öls, das in Chloroform, Äther und Aceton löslich und in Wasser unlöslich ist.

Analyse: C₂₀H₂₁ClO₅ = 376,84:

Berechnet ...' C 63,74, H 5.62. Cl 9,41%:
gefunden .... C 63,9, H 5.8. Cl 9,8%.

40

IR-Spektrum (Chloroform)

Anwesenheit von Estercarbonyl-Banden bei 1729 cm"¹.. von konjugierten Keton-Banden bei 1658 cm"¹.. von Aromaten-Banden bei 1582 cm"¹ und von OH-Banden.

Bei spiel 14 _s0

4-(3'-p-Chlorbenzoylphenyl)-buttersäure

Man erhitzt 3,9 g 4-(3'-p-Chlorbenzoylphenyl)-buttersäure - 2,3 - isopropylidendioxypropylester. 39 ecm Äthanol, 3,9 ecm Wasser und 1,5 ecm 12,5 η-Kaliumhydroxydlösung während 1 Stunde und 30 Minuten zum Sieden unter Rückflußbedingungen, dampft zur Trockne ein, löst den Rückstand in 30 ecm Wasser, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und säuert das Filtrat durch Zugabe von 12 ecm 2 n-Chlorwasserstoffsäure unter Rühren an. Man saugt ab, wäscht den Niederschlag bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser und trocknet im Vakuum. Man lös·, den Rückstand in 30 ecm einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und säuert durch Zugabe von 20 ecm 2 n-Chlorwasserstoffsäure an. Man saugt ab. wäscht den Niederschlag bis zur Neutralität der Wasch wasser mit Wasser und trocknet im Vakuum. Man teigt den Rückstand mit 10 ecm Isopropyläthcr unter Rühren während 1 Stunde an, wäscht den Rückstand mit Isopropyläthcr und trocknet im Vakuum. Man Chromatographien den Rückstand über Siliciumdioxyd, wobei man mit einer Chloroform Aceton-Mischung (50/50) eluiert und dampft das Eluat im Vakuum ein. Man erhält 1,3 g 4-(3'-p-Chlorbenzoylphenyl)-buttersäure in Form eines festen farblosen Produktes, das in Benzol, Chloroform und Aceton löslich und in Wasser unlöslich ist. F. = 94° C.

Analyse: C₁₇H₅ClO₃ = 302,77:

Berechnet ... C 67,44, H 4,99, Cl 11,71%; gefunden .... C 67,6, H 5,1, Cl 11,8%.

IR-Spektrum (Chloroform)

Anwesenheit von Carbonyl-Banden der dimeren Säure bei 1709 cm"¹, von konjugierten Keton-Banden bei 1659 cm"¹ und von Aromaten-Banden bei 1600, 1586, 1568 und 1479 cm"¹.

Beispiel 15 4-(m-Benzoylphenyl)-3-hydroxybuttersäureäthylester

Stufe A
3-(3'-Chlor-2'-oxopropyl)-benzophenon

Man erhitzt 20 g m-Benzoylphenylessigsäure (erhalten gemäß dem in der FR-PS 15 46 478 beschriebenen Verfahren) und 100 ecm Thionylchlorid während 2 Stunden zum Sieden unter Rückflußbedingungen, dampft zur Trockne ein, entfernt das überschüssige Thionylchlorid durch Behandeln mit Benzol und erhält 21,74 g m-Benzoylphenylessigsäurechlorid.

Man kühlt 570 ecm einer Lösung von Diazomethan in Methylenchlorid, die 18.7 g Diazomethan/1 enthält, auf +5° C ab, gibt die 21,74 g des Säurechlorids, gelöst in 40 ecm Methylenchlorid, hinzu und rührt über Nacht. Man erhält eine Lösung von 3-(3'-Diazo-2'-oxopropyl)-benzophenon in Methylenchlorid. Man leitet während 2 Stunden bei Raumtemperatur einen Lhlorwasserstoffsäurestrom in die Diazoketonlösung ein. wäscht die Methylenchloridlösung mit Wasser und dann mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser. Man trocknet über Natriumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und dampft zur Trockne ein. Man löst den Rückstand in 50 ecm Methylenchlorid, führt die Lösung über eine Magnesiumsilicat-Säule, wäscht mit Methylenchlorid und dampft zur Trockne ein Man teigt den Rückstand während 10 Minuten mil 20 ecm Isopropyläther an, saugt ab, wäscht mii Isopropyläther und trocknet im Vakuum. Man erhäl' 17,31g 3-(3'-Chlor-2'-oxopropyl)-benzophenon, da! man so, wie es ist, in der nächsten Stufe verwendet.

Zur Analyse Chromatographien man 840 mg de: Rückstandes über Kieselgel, eluiert mit einer Äthyl äther/Petroläther-Mischung (25/75). bringt zu Trockne, teigt mit Isopropyläther an und trockne im Vakuum. Man erhält 630 mg der reinen Verbin dung in Form eines festen farblosen Produktes, das ii Chloroform löslich und in Wasser unlöslich isi F. = 64 C.

Analyse: C_I(,H_UC1O_; = 272.74:

Berechnet ... C 70.46, H 4.81. Cl 13.00%; gefunden .... C 70.3. H 4.8. (Ί 13.0"...

709 617/2:

IR-Spektrum (Chloroform)

Anwesenheit von C=^ O-Banden bei 1733 cm"¹, von C = O-Banden und von Aromaten-Banden bei 1661, 1601, 1588 und 1582 cm"'.

Stufe B
3-(3'-Chlor-2'-hydroxypropyl)-benzhydrol

Man erhitzt 50 ecm Isopropanol und 17 g AIuminiumisopropylat auf 50^cC, gibt eine Lösung von 11,23 g 3-(3'-Chlor-2'-oxopropyl)-benzophcnon in 112 ecm Isopropanol hinzu, bringt während 2 Stunden zum Sieden unter Rückflußbedingungen, wobei man langsam Isopropanol und gebildetes Aceton abdestilliert und hält das Niveau durch Zugabe von 30 ecm Isopropanol konstant. Man engt auf 50 ecm ein, bringt auf Raumtemperatur und gießt unter Rühren in eine Mischung aus Wasser/Eis/Chlorwasserstoffsäure. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Schichten mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und dampft zur Trockne ein. Man erhält 11,97 g 3-(3'-Chlor-2'-hydroxypropyl)-benzhydroI, das man so, wie es ist, in der nächsten Stufe verwendet.

Zur Analyse chromatographiert man 1 g des Rückstandes über Magnesiumsilicat, wobei man mit Methylenchlorid eluiert. Nach dem Verdampfen des Elutionsmittels erhält man 242 g der reinen Verbindung in Form eines festen farblosen Produktes, das in Chloroform löslich ist. F. = 65° C.

Analyse: C₁₆H₁₇ClO₂ = 276,77:

Berechnet ... C 69,44, H 6.19. Cl 12.81%;
gefunden .... C 69,3. H 6,3, Cl 13,0%.

35

IR-Spektrum (Chloroform)
Anwesenheit von OH-Banden bei 3588 cm"¹ und

von Aromaten-Banden.

Stufe C

40

3-(3'-Cyano-2'-hydroxypropyl)-benzhydrol

Man erhitzt 11,97 g 3-(3'-Chlor-2'-hydrox>propyl)-benzhydrol, 120 ecm Äthanol, 2,4 ecm Wasser und 2,66 g Kaliumcyanid 3 Stunden zum Sieden unter Rückflußbedingungen, dampft dann zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit 200 ecm Methylenchlorid auf, wäscht die organische Schicht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und dampft zur Trockne ein. Man chromatographiert den Rückstand über Siliciumdioxyd. wobei man mit einer Methylenchlorid/Äthylacetat-Mischung (75/25) eluiert. Nach dem Verdampfen des Elutionsmittels erhält man 7,8 g 3-(3'-Cyano-2'-hydroxypropyO-benzhydrol in Form eines amorphen orangefarbenen Produktes, das in Chloroform löslich und in Wasser unlöslich ist.

Analyse: C₁₇H₁₇NO₂ = 267,31:

Berechnet ... C 76,38. H 6.41, N 5,24%:
gefunden .... C 76,2, H 6,3, N 4,9%.

IR-Spektrum (Chloroform) ^

Anwesenheit von C=N-bar:den, von freien OH-Banden, von assoziierten OH-Bjnden und von Aromaten-Banden.

6o

Stufe D

3-(3'-C'yano-2'-hydroxypropyl)-benzophenon

Man löst 7.8 g 3-(3'-Cyano-2'-hydroxypropyl)-benz hydro! in 78 ecm Aceton, kühlt auf 0⁰C ab, gibt unte Rühren 7.35 ecm einer Chromschwefelsäure-Mischunj (die 2(i,5 g Chromsäureanhydrid/100 ecm enthält) hin zu und läßt während 5 Minuten bei 0⁰C stehen Dann gießt man unter Rühren in Wasser, extrahier mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Schich ten mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, behan delt mit Aktivkohle, filtriert und dampft zur Trockm ein. Man erhält 7,4 g 3-(3'-Cyano-2'-hydroxypropyl) benzophenon, das man so, wie es ist, in der nächster Stufe verwendet.

IR-Spektrum (Chloroform)

Anwesenheit von C=N-Banden bei 2252 cm"¹ von OH-Banden bei 3601cm""¹, von C=O-Bander bei 1660 cm ' und von Aromaten-Banden bei 1600 1584 und 1482 cm"¹.

Stufe E
4-(m-Benzoylphenyl)-3-hydroxybuttersäureäthyIester

Man löst 7,4 g 3-(3'-Cyano-2'-hydroxypropyl_r benzophenon in 74 ecm Äthanol und leitet während 1 Stunde bei Raumtemperatur gasförmigen Chlorwasserstoff ein. Man erhitzt während 1 Stunde zum Sieden unter Rückflußbedingungen, vertreibt das Äthanol bei 50" C und nimmt den Rückstand mi< 200 ecm Methylenchlorid auf. Man wäscht die organische Schicht mit Wasser, dann mit einer wäßrigen Natnumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und dampft zur Trockne ein. Man erhait 7,62 g 4-(m-Benzoylphenyl)-3-hydroxybuttersaureäthylester.

Zur Analyse chromatographiert man den Rückstand über Siliciumdioxid, wobei man mit einer Methylenchlorid/Aceton-Mischung (95/5) eluiert. Nach dem Verdampfen des Elut^nsmitteis erhält man 5,5 g der reinen Verbindung. Diese Verbindung liegt vor in t^orm eines amorphen gelben Produktes das in Chloroform und Äthanol löslich und in Wasser unlöslich ist.

Analyse: C₁₉H₂₀O, = 312,35:
Berechnet ... C 73,06, H 6,45%·
gefunden C 72,8, H 6.3%.

IR-Spektrum (Chloroform)

Anwesenheit von Aromaten-Banden bei 1600, 1582 und 1477 cm-', von Ester-C=O-banden bei 1°«-, ' ^VO? ^konJ^ug'^erien Keton-Banden bei 1660 1652 cm und von komplexen OH-Banden bei . Abwesenheit von C=N-Banden.

cm

Beispiel 16

4-(m-BenzoyIphenyl)-3-hydroxybuttersäure
Man löst 2.7 g 4-(m-Benzoylphenyl)-3-hydroxybuttersaureathylester in 27 ecm Äthanol, gibt 27 ecm Wasser und 1,4 ecm 12,5 n-Kaliumhydroxydlösung

SÄ

^U"^d

ΪΑ

ecm Wasser auf, behandelt mit Aktivkohle, filtriert,

säuert unter Rühren und bei 10 C durch Zugabe von H) ecm einer 2 n-Chloi wasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 1 an, extrahiert mit Mcthylenchlorid, wäscht die organischen Schichten mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und dampft zur Trockne ein. Man erhält 2,36 g 4-(m-Ben/oylphenyl)-3-hydroxybuttersäure in Form eines amorphen farblosen Produktes, das in Chloroform löslich und in Wasser unlöslich ist.

Analyse: C₁₇H₁₆O₄ = 284,30:
Berechnet ... C 71,82, H 5,67%;
gefunden .... C 71,6, H 5,8%.

IR-Spektrum (Chloroform)

Anwesenheit von OH-Bandcn bei 3589 cm"¹, von Säure-Banden bei 1710 cm "'. von konjugierten Keton-Banden bei 1658 cm¹ und von Aromaten-Bandcn bei 1601 und 1582 cm"¹.

Beispiel 17
4-(m-Benzoylphenyl)-3-butensäure

Man löst 1,12 g 4-(m-Benzoylphenyl)-3-hydiroxybuttersäureäthylester in 20ccm Xylol, gibt 315mg Phosphorsäureanhydrid hinzu und bringt während 2 Stunden zum Sieden unter Rückflußbedingungen. Man bringt auf Raumtemperatur, wäscht die organische Schicht mit Wasser, dann mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, behandelt mit Aktivkohle und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man Chromatographien den Rückstand über Kieselgel und eluiert mit Mcthylenchlorid. Nach dem Verdampfen des Elutionsmittels erhält man 4-(m-Benzoylphenyl)-3-butensäurcäthylcster.

Das erhaltene UV-Spektrum steht im Hinklang mit der angegebenen Struktur.

Man erhitzt 275 mg 4-(m-Bcnzoylphenyl)-3-butensäureäthylester, 2,75 ecm Äthanol. 0.275 ecm Wasser und 0,08 ecm 12,5n-Kaliumhydroxydlösung während 30 Minuten zum Sieden unter Rückflußbedingungen, dampft dann im Vakuum zur Trockne ein. löst den Rückstand in 10 ecm Wasser, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und gibt 3 ecm 1 n-Chlorwasseirstoffsäure hinzu. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Schichten mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man erhält 166 mg 4-(m-Benzoylphenyl)-3-butensäure in Form eines gelben Öls, das in Chloroform und Äthanol löslich und in Wasser unlöslich ist.

Analyse: C₁₇H_nO₃ = 266,28:
Berechnet ... C 76,67, H 5,30%;
gefunden C 76,4, H 5,6%.

Beispiel 18

4-(m-Benzoylphenyl)-3-hydroxy-4-methylbuttersäureäthylester

Stufe A
3-( 1 '-Methyi^'-oxo^'-chlorpropylhbcnzophenon

Arbeitet man in gleicher Weise wie in Beispiel 15. Stufe A beschrieben, so erhält man nacheinander, ausgehend von der 2-<m-Benzoylphcnyl)-propionsäure:

2-(m-Benzoylphcnyl)-propionsäurechlorid, 3 - (1' - Methyl · 2' - oxo - 3' - diazipropyl) - benzophenon und

3 - (1' - Methyl - 2' - oxo- 3 -chlorpropyl)- benzophenon.

das man durch Chromatographie über Kieselgel reinigt, wobei man mit Methylenchlorid eluiert. Das Produkt schmilzt bei 60 C.

Mikroanalyse: C_nH₁₅CIO₂ = 286,76:

Berechnet ... C 71,20, Il 5,27, Cl 12,36%: gefunden .... C 71,5, H 5,6, Cl 12.4%.

Stufe B

3-( 1 '-Methyl^'-hydroxy-S'-chlorpropyl)-benzin 111 öl

Arbeitet man in gleicher Weise, wie in Beispiel 15. Stufe B, so erhält man, ausgehend von 3-(l'-Methyl-2' - oxo - 3' - chlorpropyl) - bcnzophenon, rohes 3 - (1' - Methyl - 2' - hydroxy - 3' - chlorpropyl) - benzhydrol, das man so, wie es ist, in der nächsten Stufe einsetzt.

Zur Analyse wird ein Teil des Produktes über Kieselgel chromatographiert. Man erhält ein öl, das in Methylenchlorid, Chloroform und Alkoholen löslich ist.

Analyse: C_nH₁₉ClO₂ = 290,78:

Berechnet ... C 70,22, H 6,58. Cl 12.19%; gefunden .... C 70,1, H 6,6, Cl 121%.

Stufe C

3-(r-Metby!-2'-hydroxy-3'-cyanopropyl)-benzhydrol

Verfährt man in gleicher Weise wie in Beispiel 15, Stufe C, so erhält man, ausgehend von 3-(l'-Meth\i-2' - hydroxy - 3' - chlor) - benzhydrol. 3 - (1' - Melhyl-2-hydroxy-3'-cyanopropyl)-benzhydrol.

Analyse: C₁₈H₁₉NO₂ = 281,35:

Berechnet ... C 76,84, H 6,81, N 4,98%: gefunden .... C 76.7, H 6,8. N 4.6%.

Stufe D

3-(l '-MethyW-hydroxy-S'-cyanopropyD-

benzophenon

Wenn man in analoger Weise zu der in Beispiel 1S

Stufe D, beschriebenen verfährt, so erhält man, aus gehend von 3-(Γ- Methyl- 2'-hydroxy- 3' -cyano propyl) - benzhydrol, 3 - (Γ - Methyl - 2' - hydroxy 3'-cyanopropyl)-benzophenon. F. = 130 C.

Analyse: C₁₈H₁₇NO₂ = 279,34:

Berechnet ... C 77,39, H 6,13, N 5.01%; gefunden .... t 77,5, H 6,3. N 5.2%.

Stufe E

4-(m-Benzoylphenyl)-3-l:ydroxy-4-methylbuttersäun äthylester

Wenn man in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 Stufe E beschrieben, verfährt, so erhält man. au

gellend von 3 - (1' - Methyl - 2' - hydroxy - 3' - cyanopropyl) - benzophenon, 4 - (πι - Benzoylphenyl) - 3 - In · droxy-4-meih¹ Ibuttcrsäureäthylesler in Form eines gelben Öls. das in Chloroform. Methylcnchlorid und Alkoholen löslieh ist. s

Analyse: C₂₁₁II₂₂O₄ = 326.39:
Berechnet ... C 73,60. Il 6.79%:
gefunden .... C 73.8, H 7.0%..

IO

IR-Spektrum (Chloroform)

Estercarbonyl-Banden bei 1725 cm '. konjugierte Kcton-Banden bei 1661 cm"¹, von Aromalen-Banden bei 1601. 1573 und 1473cm'¹. Abwesenheit \on is C = N-Banden.

Die als Ausgangsprodukt verwendete 2-(m-Bcnzoylphcnyl(-propionsäure erhält man wie folgt:

Man löst 50 g m-Benzoylphenylessigsäure in 500 ecm Methylenchlorid. Man gibt nach und nach bei einer Temperatur zwischen 10 und 15 C 1300 ecm einer Lösung von Diazomethan in Methylenchlorid hinzu, die 12.5 g Diazomethan/! enthält. Nach 15minütigem Rühren zerstört man das überschüssige Diazomethan durch Zugabe von Essigsäure, wäscht die organische Phase mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösunu und dann mit Wasser. Man dampft im Vakuum /ur Trockne ein und erhält 52.5 g m-Bcnzoylphen\lessigsäuremelhylester.

Dieser Ester wird direkt bei der folgenden </-Alk\- licrungsreaktion eingesetzt.

Man vermischt 775 ecm Tetrahydrofuran. 775 ecm Hexamethylphosphortriamid und 21.5 ecm Diäthylamin. kühlt auf —40'C ab und gibt im Verlauf von 20 Minuten bei dieser Temperatur 138 ecm einer is 1.55 n-Butyllithiumlösung in Hexan hinzu. Man rührt während 20 Minuten und gibt dann im Verlauf von 20 Minuten eine Lösung von 52,5 g des oben erhaltenen Esters in 470 c^m Tetrahydrofuran hinzu.

Man setzt 38 ecm Methyljodid zu. rührt während 30 Minuten bei etwa —40 C und läßt dann die Temperatur nach und nach auf 20 C ansteigen. Man gießt die Reaktionsmischung in 3 1 einer Eis Wasser-Mischung, rührt, extrahiert mit Isopropyläther. wäschi die Extrakte mit Wasser und dampft im Vakuum zur 4s Trockne ein. Man erhält 2 - (m - Benzoylphenyl)-propionsäurcmethylester, den man direkt in der folgenden Verseifungsreaktion einsetzt. Man vermischt 57 g dieses Propionsäureesters, 570 ecm Äthanol, 57 ecm Wasser und 29,5 ecm 14n-Kaliumhydroxyd- so lösung.

Man bringt während 1 Stunde zum Sieden zum Rückfluß, vertreibt das Äthanol unter vermindertem Druck, löst den Rückstand in 600 ecm Wasser und säuert durch Zugabe einer konzentrierten Chlorwasserstoffsäurelösung auf einen pH-Wert von 1 an. Man extrahiert mit Methylcnchlorid, wäscht die Extrakte mit Wasser und dampft sie unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man erhält durch Umkristallisalion aus Isopropyläthcr 31.2 g 2-(m-Bcnzoylphenyl)-propionsäure. F. = 82 bis 83 C.

Analyse: (",,,H₁₄O., = 254.27:
Berechnet ... C 75.57. H 5,55%;
gefunden .... C 75.3, H 5.7%.

Beispiel 19
4-(m-lk'n/o\lphenyl)-3-hydroxy-4-met hy I buttersäure

Man \ermischt 8IS mg 4-(m-Ben/o\lphenyll-3-hydro\\-4-melhylbuttersäurcäthylester. X ecm Älhanol. 0.S ecm Wasser und 0.2 ecm 14 n-Kaliumhydroxydlösunu. Man bringt während 1 Stunde und 30 Minuten zum Sieden unter RückfiuUbedingungen und bringt dann unter vermindertem Druck zur Trockne. Man nimmt den Rückstand mit 20ecm Wasser auf, säuert nach und nach durch Zugabe einer 1 n-ChlorwasserstoffsäurelösungaufeinenpH-Wertvon 1 an, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organische Schicht mit Wasser und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man erhält 4 - (m - Benzoylphenyl) - 3 - hydroxy-4-methylbuttersäure in Form eines Produktes, das in Alkoholen, Methylenchlorid und Chloroform löslich ist.

Analyse: C_1nH₁₁₄O₄ = 298.34:

Berechnet ... C 72,46, H 6,08%:
gefunden .... C 72.3. H 6.0%.

IR-Spektrum (Chloroform)

Säurecarbonyl-Banden bei 1718 cm¹. Säure-OH-Banden bei 3494 cm"¹, OH-Banden bei 3575 cm"¹. Aromaten-Banden bei 1601. 1582 und 1482 cm"¹ und

C-Banden

bei 1658 cm

Beispiel 20

Die IR- und NMR-Spektrcn stehen im Einklang mit der angegebenen Struktur.

4-(m-Bcnzoylphenyl)-buttersäure

Stufe A
3-(2'-Äthoxycarbonyl-3'-oxobutyl)-benzophenon

Man gibt zu trockenem Natriumäthylat. das man aus 2,51 g Natrium erhalten hat. 125 ecm wasserfreies Benzol und 13,5 ecm Acetylessigsäureäthylester, wobei man die Temperatur bei 20^c C hält. Dann bringt man auf 100⁰C und erhitzt während 15 Minuten zum Sieden unter Rückflußbedingungen. Dann gibt man in einer Zugabe 27,5 g 3-Brommethylbenzophenon hinzu, erhitzt die Reaktionsmischung während 3 Stunden zum Sieden unter Rückflußbedingungen, bringt auf 2O⁰C und wäscht die erhaltene Benzollösung zweimal mit 25 ecm 2 n-Chlorwasserstoffsäure und dann bis zur Neutralität mit Wasser. Man trocknet über Natriumsulfat, dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein und erhält 33,8 g des rohen Produktes, das man über Kieselgel Chromatographien, wobei man mit einer Äther/Petroläther-Mischung (Siedepunkt 40 bis 6O⁰C) (50/50) eluiert. Man erhält 15,3 £ 3-(2'-Oxo-3'-äthoxycarbonylbutyl)-benzophenon ir Form eines maronenfarbenen Harzes. Das Produki wird so, wie es ist, in der nächsten Stufe eingesetzt.

Stufe B 3-(3'-Oxobutyl)-benzophenon

Man vermischt unter Rühren 14,2 g 3-(2'-Oxo 3'-äthoxycarbonylbutyl)-benzophenon und 142ccn 6 n-Chlerwasserstoffsäure, erhitzt während 17 Stund«

um Sieden unter Rückflußbedingungen und bringt lann auf 20' C. Man verdünnt mit. 140 ecm Wasser,

xtrahiert dreimal mit 50 ecm Methylenchlorid, wäscht lie organische .Schicht mit 50 ecm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit 50 ecm Wasser. Man trocknet über Natriumsulfat, dampft jnter vermindertem Druck zur Trockne ein und :rhält 10,76 g 3-(3'-Oxobutyl)-benzophenon, das man ;o, wie es ist, in der nächsten Stufe einsetzt.

IO

Stufe C
4-(m-Benzoylphenyl)-buttersäure

3,15 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produktes werden zusammen mit 400 mg Schwefel. 15 ecm Morpholin und 50 mg p-Toluolsulfonsäure während 3 Stunden zum Sieden unter Rückflußbedingungen erhitzt. Man kühlt auf Raumtemperatur ab, gibt eine Mischung von 75 ecm Essigsäure, 25 ecm Schwefelsäure und 15 ecm Wasser hinzu. Man erhitzt während 15 Stunden zum Sieden unter Rückflußbedingungen, kühlt auf 20°C ab und gießt die Reaktionsmischung in Wasser. Man extrahiert mit Methylenchlorid, dampft die Extrakte zur Trockne ein und reinigt den Rückstand durch Umkristallisation aus lsopropyläther, wobei man 4-(m-Benzoylphenyl)-buttersäure erhält, die mit dem in Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.

Beispiel 21 _J0

4-(m-Benzoylphenyl)-4-methyl-3-butensäure

Man erhitzt eine Lösung von 6,2 g 4-(m-Bcnzoylphenyl) - 4 - methyl - 3 - hydroxybuttersäureäthylester (erhalten gemäß dem in Stufe E des Beispiels 18 beschriebenen Verfahren) in 60 ecm Pyridin in Anwesenheit von 5 ecm Phosphoroxychlorid während 3 Stunden auf 100⁰C. Man gießt dann in eine Mischung aus 200 g Eis und 65 ecm konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, extrahiert mit Äther, wäscht mit Wasser, dann mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung und schließlich bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser. Man trocknet über Natriumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein, wobei man 5,35 g 4-(m-Benzoylphenyl)-4-methyl-3-butensäureäthyiester erhält.

Man erhitzt die 5,35 g des 4-(m-Benzoylphenyl)-4-methyl-3-butensäureäthylesters in 50 ecm Methanol und 20 ecm 2 n-Natriumhydroxydlösung während 2 Stunden zum Sieden, vertreibt das Methanol durch Destillieren, gibt Wasser hinzu, behandelt mit Aktivkohle und filtriert. Man säuert das Filtrat mit 3 ecm konzentrierter Chlorwasserstoffsäure an, extrahiert mit Äther, wäscht bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein, wobei man 4.31 g 4-(m-Benzoylphenyl)-4-methyl-3-butensäurc erhalt.

f>O

B e i s ρ : e 1 22
4-(m-Benzoylpheny!)-4-methy !buttersäure

Man leitel in Anwesenheil von 2.2 g Raney-Nickel Wasserstoff in eine Mischung aus 2.2 g 4-(m-Benzoyl- ^s phenyl)-4-methyi-3-butensäure (erhalten gemäß dem in Beispiel 22 beschriebenen Verfahren) und 22 ecm Äthnnnl ein. Man filtriert, dampft unter .ermindertem

Druck zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit Äther auf, extrahiert mit verdünnter Natriumhydroxydlösung und behandelt die wäßrige Schicht mit Chlorwasserstoffsäurelösung. Man extrahiert mit Äther, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, behandelt mit Aktivkohle und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man erhält 1,96 g 4-(m-Ben7oylphenyl)-4-methylbuttersäure in Form eines amorphen Produktes.

Beispiel 23

4-(3'-p-Fluorbenzoyl-2'-methylphenyl)-buUersäure Stufe A

l-Chlor-4-(3'-p-Fluorbenzoyl-2'-methylphenyl)-2-buten

Man bringt 26,57 g 2-Methyl-3-amino-4'-fluorbenzophenon-hydrochlorid in 250 ecm Wasser in Suspension, gibt 30 ecm Chlorwasserstoffsäure hinzu, kühlt auf + 5 C ab, #ibt unier Rühren 7,5 g Natriumnitrit hinzu und erhält eine Lösung von 2-Methyl-4'-fluorbenzophenon-3-diazoniumchlorid.

Man kühlt eine Lösung von 60 g Natriumacetat und 5 g Kupfer(II)-chlorid in 25 ecm Wasser und 150 ecm Aceton auf -10 C und führt dann 140 ecm 1,3-Butadien und dann die wie oben beschrieben hergestellte Diazoniumchloridlösung ein. Man läßt die Temperatur der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur ansteigen, bringt durch Zugabe von Natriumacetat auf einen pH-Wert von 4, extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherschicht mit Wasser, dann mit 1 η-Natriumhydroxydlösung und schließlich bis zur Neutralität der Waschwässe^r mit Wasser. Man trocknet über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, nitriert und dampft durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man chromatographiert über Kieselgel, wobei man mit Methylenchlorid eluiert. Nach dem Verdampfen des Elutionsmittels erhält man 13,7Og l-Chlor-4-(3'-p-fluorbcnzoyl-2'-methylphenyl)-2-buten.

Zur Analyse kristallisiert man eine Probe des Produktes aus Pentan am Rückfluß um. F. = 67° C.

Analyse: C₁₈H₁₆ClFO = 302,78: Berechnet ... C 71,40, H 5,33, Cl 11,71, F 6,28%; gefunden .... C 71,2, H 5,3, Cl 11,8, F 6,3%.

Stufe B

l-Acetoxy-4-(3'-p-fluorbenzoyl-2'-methylphenyl)-2-buten

Man hält eine Lösung von 6 g l-Chlor-4-(3'-p-fluorbenzoyl-2'-methylphenyl)-2-buten und 6 g Kaliumacetat in 60 ecm Essigsäure während 23 Stunden unter Rückflußbedingungen. Man bringt auf Raumtemperatur, gießt in Wasser, extrahiert mit Äther wäscht mit Wasser, dann mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung und schließlich bis zui Neutralität der Waschwässer mit Wasser. Man trock net über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle filtriert und dampft durch Destillation bei verminder tem Druck /ur Trockne ein. Man chromatographicr den Rückstand über Kiesclgel, wobei man mit Methy lenchlorid eluiert. Nach dem Verdampfen des Elution? mittels erhält man 5.96 g 1-Acetoxy-4-(3'-p-fluoi bcnzoyl-2'-mcthylphenyl)-2-buten in Form eines ge' ben Öls.

Analyse: C₂₀H₁₉FO₃ = 326,37:

Berechnet ... C 7\60, H 5,87, F 5,82%;
gefunden .... C 73,6, H 5,9, F 5,9° _u.

Stufe C

l-Hydroxy-3-(3'-p-fluorbenzoyl-2-methylphenyl)-2-buten

Man erhitzt eine Lösung von 6,01 g 1-Acetoxy-4 - (3' - ρ - fluorbenzoyl - 2' - methylphenyl) - 2 - buten in 30 ecm Methanol und 30 ecm 2 n-Natriumhydroxydlösung während 1 Stunde auf 60° C. Dann vertreibt man das Methanol durch Abdestillieren, extrahiert mit Äther, wäscht bis zur Neutralität der Waschwasser mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man erhält so 5,15 g l-Hydroxy-4-(3'-p-fluorbenzoyl-2'-methylphenyl)-2-buten in Form eines gelben Öls.

Analyse: C₁₈H₁₇FO₂ = 284,33:

Berechnet ... C 76,04, H 6,03, F 6.68%;
gefunden .... C 76.2, H 6,3, F 6.5%.

Stufe D
4-(3'-p-Fluorbenzoyl-2'-methylphenyl)-butanol

Man leitet während 2 Stunden einen Wasserstoffstrom in eine Lösung von 4,97 g 1-Hydroxy-4 - (3' - ρ - fiuorbenzoyl - 2' - methylphenyl) - 2- buten in 50 ecm Methanol, die mit 5 g Raney-Nickel versetzt ist, ein. Man filtriert, dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein, nimmt mit Methylenchlorid auf, trocknet über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle und engt durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel, wobei man mit einer Methylenchlorid/Aceton-Mischung (8/2) eluiert, und erhält 4,2 g 4-(3'-p-Fluorbenzoyl-2'-methylphenyD-butanol in Form eines farblosen Öls.

Analyse: C₁₈H₁₉FO₂ = 286,35:

Berechnet ... C 75,50. H 6.69. F 6,63%:

gefunden .... C 75.3. H 6,8, F 5.7%. ⁴^

Af

Stufe E
4-(3'-p-Fluorbenzoyl-2'-methylphcnyl)-buuersäure

Man kühlt eine Lösung von 3,47 g 4-(3'-p-Fluorbenzoyl-2'-methylphenyl)-butanol in 35 ecm Aceton auf + 10⁰C ab und gibt bei + 10⁰C im Verlauf von 25 Minuten 14 ecm einer Chromschwefelsäurc-Mischung (die 26,5 g Chromsäureanhydrid/lOOccm enthält) hinzu. Man bringt auf Raumtemperatur, rührt über Nacht, gießt in eisgekühltes Wasser, saugt den gebildeten Niederschlag ab. wäscht bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser und trocknet im Vakuum über Phosphorpentoxyd. Man kristallisiert den Rück- he stand aus Cyclohexan um und erhält 3.02 g 4 - (3' - ρ - Fluorbenzoyl - 2' - methylphenyl) - buttersäure in Form von farblosen Kristallen, die bei 94 C schmelzen.

Analyse: C₁₈H_nFO, = 300.33:

Berechnet ... C 71.99. H 5.70. F 6.33%:
stunden C 72.1. H 5.9. F 6.0%.

Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-Methyl-3 - amino - 4' - fluorbenzophenon - hydrochlorid erhält man wie folgt:

Stufe A'
2-Methyl-3-nitro-4'-fluorbenzophenon

Zu einer Suspension von 107,8 g 2-Methyl-3-nitrobenzoesäurechlorid (erhalten gemäß Stufe A des Beispiels 4) in 450 ecm Fluorbenzol gibt man untei Argon im Verlauf von 30 Minuten bu 4O⁰C 150 g Aluminiumchlorid und hält diese Temperatur während 41 Stunden. Dann kühlt man mit Eis, gießt in eine Mischung aus 11 eisgekühltem Wasser und 250 ecm konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, rührt während 30 Minuten, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridschichten mit Wasser dann mit 1 n-Natriumhydroxydlösung und schließlich bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser. Man trocknet über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein und erhält 115,7 g 2-Methyl-3-nitro-4'-fluorbenzophenon in Form von weißen Kristallen. Zur Analyse kristallisiert man eine Probe des Produktes aus n-Pentan um. F. = 64° C.

Analyse: C₁₄H₁₀FNO₃ = 259,64:

Berechnet ... C 64,86, H 3,89, F 7,33. N 5,40%: gefunden .... C 65,0, H 3,8, F 7,4, N 5.6%.

Stufe B
2-Methyl-3-amino-4'-nuorbenzophenon-hyJrochlorid

Zu einer Lösung von 114,7 g 2-Methyi-3-nitro-4'-fluorbenzophenon in 1 1 Äthanol gibt man untei Rühren 38 ecm Chlorwasserstoffsäure, 23 g Aktivkohle und 12 ecm einer 20%igen Palladiumchloridlösung in Wasser. Man leitet während 3 Stunder einen Wasserstoffstrom in das Reaktionsmedium ein filtriert, spült den Filter mit Äthanol, engt bis zui Kristallisation ein, kühlt mit Eis, saugt ab, tcigt mi Äthanol an, trocknet unter vermindertem Druck unc erhält 59,5 g 2 - Methyl - 3 - amino - 4' - fluorbenzo phenon-hydrochlorid in Form von weißen Kristallen F. = 17O³'C.

Durch Eindampfen der Mutterlaugen urd Behan dein mit Isopropyläther erhält man weitere 50,5; des Produktes, so daß man insgesamt 110 g erhält Zur Analyse kristallisiert man eine Probe des Produk tes in 5%iger wäßrieer Chlonvasserstoffsäurc un F. = 170'C.

Analyse: C₁₄H₁₃ClFNO = 265,72: Berechnet:

C 63,28. H 4.93, Cl 13,34, F 7.15, N 5,27%: üefunden:
" C 63.3. H 5.1. Cl 13,3, F 7,0. N 5.3%.

Beispiel 24 4-1 V-p-('h lorben/oy 1-2'-methylphenyl I-2-hutcnsüun

Stufe Λ

l-Chlor-4-(3'-p-Ch.orben/oyl-2'-methylphenyM-2-buten

Arbeitet man in gleicher Weise, wie in Stufe A d< Beispiels 2? beschrieben, so erhält man. ausgehen

on 2-Methyl-3-amino-4'-chlorbenzophenon (erhalten -ernäß Stufe B des Beispiels 4), nacheinander:

2 - Methyl - 4' - chlorbenzophenon - 3 - diazoniumchlorid und

1 -Chlor^-O'-p-chlorbenzoyl-l'-methylphenyl)-2-buten.

Stufe B

l-Acetoxy-4-{3'-p-chlorbenzoyl-2-methylphenvH-

2-buten '

Verfährt man in gleicher Weise, wie in Beispiel 23, Stufe B beschrieben, so erhält man, ausgehend von 1 - Chlor - 4 - (3' - ρ - chlorbenzoyl - 2' - methyiphenyl)-

2-buten, l-Acetoxy^-P'-p-chlorbenzoyl^-methylphenyl)-2-huten.

Stufe C

l-Hydroxy-4-(3'-p-chlorbenzoyl-2'-methylphenyl)-2-buten

Verfährt man in gleicher Weise, wie in Beispiel 23, Stufe C beschrieben, so erhält man, ausgehend von 1-Acetoxy -4- (3'- ρ -chlorbenzoyl -2'- methylphenyl)-2-buten, 1 -Hydroxy-4-(3'-p-chlorbenzoyl-2'-methylphenyl)-2-buten.

Stufe D
4-(3'-p-Chlorbenzoyl-2'-methy!phenyl)-2-butcnsäure

Durch Oxydation von l-Hydroxy-4-(3'-p-chlorbenzoyl-2'-methylphenyl)-2-buten mit Hilfe von Chromsäureanhydrid erhält man 4 - (3^: - ρ - Chlorbenzoyl-2' -methylphenyl)-1 -butensäure in Form von farblosen Kristallen vom F. = 136 C.

Analyse: C₁₈H₁₅ClO₃ = 314,77: Berechnet ... C 68.69, H 4,80. Cl 11.2(V₁₁; gefunden .... C 68.7. H 4.9. Cl 11.5%.

20 azo-3"-oxobutyl)-4'-chlorbenzophenon, das man so, wie es ist, in der nächsten Stufe verwendet.

Stuie C

4-(3'-p-Chlorbenzoyl-2'-methoxyphcnyi)-buUersäure-2.3-isopropylidendioxypropylester

Man löst die oben erhaltenen 6,1 g des Diazoketons in 35ecm 2,2-Dimethyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan und gibt tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur 2,5 ecm einer Lösung von 1 g Silberbenzoat in 12,5 ecm Triäthylamin hinzu. Nach Beendigung der Stickstoff-Freisetzung gießt man die Reaktionsmischung in Wasser, extrahiert mit Äther, wäscht die vereinigten organischen Schichten mit Wasser und dampft zur Vertreibung des Äthers zur Trockne ein. Man Chromatographien den Rückstand über Kieselgel, wobei man mit einer Benzol/Äthylacctat-Mischung (7/3) eluiert, und erhält 4,25 g 4-(3'-p-Chlorbenzoyl - 2' - methoxyphenyl) - bullersäure - 2,3 - isopropyiidendioxypropylester in Form eines farblosen Öls.

Analyse: C₂₄H₂₇ClO₆ = 446,905:

Berechne ... C 64,49, H 6,09. Cl 7,93%:
gefunden .... C 64,7. H 5,9, Cl 8,2%.

Die als Ausgangsprodukt verwendete 3-(3'-p-Chlorbcnzoyl-2'-methoxyphenyl)-propionsäurc erhält man wie folpt ■

30 wie folgt: Stufe A^f

Beispiel 25

4-(3'-p-Chlorbenzoyl-2'-methoxyphenyl)-buuersäure-2,3-isopropylidendioxypropylester

Stufe A

3-(3'-p-Chlorbenzoyl-2 -methoxyphcnyl)-propionsäurechlorid

Man löst 5,1 g 3-(3'-p-Chlorbenzoyl-2'-metho\ypbenyl)-propionsäure in 25 ecm Thionylchlorid, bringt die Rcaklionsmischung während 2 Stunden und 30 Minuten zum Sieden unter Rückflußbedingungen. entfernt das Thionylchlorid, nimmt den Rückstand mit Benzol auf und dampft zur Trockne ein. Man erhält 5.6 g des Säurcchlorids, das man so. wie es ist. in der nächsten Stufe einsetzt.

Stufe B

2-Mcthow-3-(4"-dia/.o-3"-oxobutyl)-4 -chlorbcnzophenon

Man löst 5,6 g des oben erhaltenen Säurechlorids in 40 ecm Methylenchlorid, kühlt auf 0 C ab. gibt 112 ecm einer Lösung von Diazomethan in Methylenchlorid. die 15.1 g Diazomethan 1 enthält, zu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man dampft ...ι- Triv-knc ein und erhält 6.1 ti 2-Methoxv-3-(4"-di-2-Methoxy-3-methyl-4'-chlorbenzophenon

3.5 Zu einer Suspension von 40,8 g Natriumhydrid in 200 ecm Dimethylformamid gibt man unter Rühren eine Lösung von 195,9 g 2-Hydroxy-3-methyl-4'-chlorbenzophenon (beschrieben von R. C. H u s ι ο η el coll. in »JACS«. 73, 2483 [1951]) in 1 i Dimethylformamid.

Man kühlt in einem Eis/Wasser-Bad, rührt während 1 Stunde und gibt dann im Verlaul von 40 Minuten 170.4 g Methyljodid. gelöst in 800 ecm Dimethylformamid, hinzu. Man rührt während weiterer 16 Stunden, wobei man die Reaktionsmischung in einem eis-

4S gekühlten Wasserbad hält. Man filtriert die unlöslichen Materialien ab. behandelt das Filtrat mit Aktivkohle, dampft unter verminderten Druck zur Trockne eir. nimmt den Rückstand mit 1 '. Äther und 200 ecm Wasser auf. extrahiert die wäßrige Schicht erneut mit Äther, wäscht die vereinigten Ätherschichten mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man Chromatographien den Rückstand über Siliciumdioxyd. wobei man mii Methylenchlorid eluiert, und erhält 171 g 2-Methoxy-3-methyl-4'-chlorbenzophenon in Form von farbiosen Kristallen vom F. = 43 C.

Analyse: ( ,Λ

Berechnet .
gefunden . .

,.,CK)₂

. . C 69.10.
. . C 69.1.

260.72:
5.03.

Cl 13.61)" η
Cl I 3.SV

Stufe B'
2-Methoxy-3-brommeth\l-4'-chlorbenzophenon

Zu einer Suspension von 2.6 g 2-Mcthoxy-3-meihyl 4'-chlorbenzophenon in 15 ecm Tetrachlorkohlenstol

gibt man eine Mischung aus 1,78 g N-Bromsuccinimid und 10 mg Benzoylperoxyd und bringt die Lösung während 4 Stunden zum Sieden unter Rückf.ußbedingungen. Man filtriert dann die unlöslichen Materialien ab. dampft das Filtrat zur Trockne ein und erhält 3,32 g 2-Methoxy-3-brommethyl-4'-chlorbenzophenon in Form eines hellgelben Öls.

Analyse: C₁₅H₁₂BeClO₂ = 339,62:

Berechnet ... C 53,05. H 3.56, Br 23.53. Cl 10.44%: «efunden .... C 52,9, H 3,6, Br 23,7. Cl 10.2%.

Stufe C

2-Methoxy-3-(p-chlorbcnzoyl)-benzylmaIonsäurcäthyles'er

Man bringt 32,6 g Natriumhydrid in 300ecm Dimethylformamid in Suspension, bringt die Suspension auf + 10 C und gibt eine Lösung von 108.4 g Malonsäureäthylester in 450 ecm Dimethylformamid hinzu. Man hält die Temperatur bis zur Beendigung der Gas-Entwicklung auf + 10 C und gibi langsam eine Lösung von 202,1 g 2-Methoxy-3-brommethyl-4'-chlorbenzophcnon in 800 ecm Dimethylformamid hinzu. Dann läßt man über Nacht bei Raumtemperatur stehen, gibt Aktivkohle zu der erhaltenen Lösung, dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein und nimmt den Rückstand mit Äther und dann mit Wasser auf. Man extrahiert die wäßrige Schicht mit Äther und wäscht die vereinigten organischen Schichten mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein und erhält 237.6 g 2-Methoxy-3 - (p - chlorbcnzoyl) - benzylmalonsäureäthylester in Form eines Öls.

Analyse: C₂₂H₂₁CIO₆ = 418,88:

Berechnet ... C 63.08. H 5,53. C! 8.46%:
gefunden .... C 62.9. H 5.5. Cl 8.7%.

Stufe D'
2-Melhoxy-3-(p-ehlorbenzoyl)-benzylmalonsäure

Zu einer Suspension von 226.6 g 2-Methoxy-3 - (p - chlorbcnzoyl) - benzylmalonsäureäthylester in 2.8 I Methanol gibt man unter Rühren eine Losung von 86.4 g Natriumhydroxyd in 180 ecm Wasser. Man biingt die Lösung während 3 Stunden zum Sieden unter Rückflußbedingungen, läßt auf Raumtemperatur abkühlen, filtriert, wäscht den Niederschlag mit Methanol und dann mit Äther und trocknet ihn. Man bringt den erhaltenen Rückstand in 800ecm Wasser in Lösung, wäscht die erhaltene Lösung mit Äther und säuert mit 0.5 n-Chlorwassersioffviure auf '¹HIfIi pH-Wert von I an. Man extrahiert den gebildeten Niederschlag mit Äther, wäscht die vereinigten organischen Schichten mit Wasser, irocknet über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle und dampft unter vcimindertem Druck zur I roekne ein. Man kristallisiert ilen Rückstand aus Benzol um und erhält Vd.2 g 2- Methoxy -3-|p-ehlorbenzo\ll-henz\lmalonsiiure in Form \on farblosen Kristallen, /v.x Aiii'.lw winde eine Probe des rohen Produktes aus Benzol umkiisiallisiert. F. 142 C.

Analyse: C_1SH₁₅C1O,

= 362.77:

Berechnet
siefundcn .

C 59 60.
C 59,7.

H 4.16.
H 4.2.

Cl 9.77%
Cl 9.8%.

Stufe E'

3-(3'-p-Chlorbenzoyl-2'-methoxyphenyl)-propionsäure

Man erhitzt 96.2 g 2-Methoxy-3-(p-chlorbenzoyl)-benzylmalonsäure unter einem Argonstrom während 45 Minuten auf eine Temperatur zwischen 170 und 195 C. Nach der Beendigung der Gasentwicklung kühlt man ab. bringt das erhaltene Produkt in i i Äther in Lösung, extrahiert mit Säure, mit 600 ecm einer 10%igen KaliumairbonalJösung und in mehrfachen Ansätzen mit 150 ecm Wasser. Man säuert die vereinigten wäßrigen Schichten mit konzentrierter Chlorwasscrstoffsäure an. extrahiert den gebildeten Niederschlag mit Äther, wäscht die vereinigten Ätherschichten mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man reinigt den Rückstand durch Umkristaiiisation aus Cyclohexan und erhält 56.8 g 3-(3'-p-Chlorbenzoyl - 2' - methoxy phenyl I - propionsäure in Form von farblosen Krislallen.

Analyse: C₁-H₁₅CK)₄ - 318.77:

Berechnet ... C 64.06. H 4.74. Cl 11.12".,:
nefunden .... C 64.0. H 4.7. Cl 11.1".,.

_15 Beispiel 26

4-(3'-p-Chlorbcnzoyl-2'-meihoxyphenyl)-buttersäure-2.3-dihvdiOxypropy lcster

Man erhitzt 4.46 g 4-(3'-p-Chlorbenzoyl-2'-methoxyphenyl) - buttersäure - 2,3 - isopropyiidcndioxypropylcstcr (erhalten gemäß Beispiel 25), 6,18 g Borsäure und 25 ecm Methoxyäthanol während 2 Stimden auf 100 C. Dann kühlt man ab, gießt in Wasser. extrahiert mit Äther, wäscht die vereinigten Ätherphasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man chromatographicrt den Rückstand über Kieselgcl, wobei

so man mit einer Methylenchlorid Aceton-Mischungl I I) eluicrt. und erhält 3.65 g4-(3'-p-ChlorbcnzoyI-2'-inelhoxyphenyl)-buttersäure-2.3-dihydroxypropylestcr in Form eines gelben Öls.

Analyse: C₂₁H₂₁CIO₁, ----- 406.87:

Berechnet ... C 61.99. H 5.70. Cl 8.71%;
gefunden.... C 61.8. H d.O. Cl 8.5%.

Beispiel 27
4-(3 -p-Chloi benzoy 1-2 -meihoxyphenyli-buttersäure

Ausgehend von 4-i3'-p-Chlorbenzoy1-2'-meiho.\yphenyll - buttersäure - 2.3 - isopropyiidendioxypropylester !erhalten gemäß Beispiel 251 kann man durch Verseifen die 4-( 3'-p-Chlor benzoy 1-2 -methoxypheny Iibuttersäure erhalten.

39

ο ζ

Reaktionsschema

CO₁H

COCl

X₁

(H)

X-CHN,

Z

1 Ii

x, X₂

X/'

CN₂ X

(IV)

R₁OH

O ZX

A /\ A a

y ν ν D (

X₁ X₂'

I Il CO₂R₁

x/ y. /

(V)

j!

co, η

X₁

(Vi)

ι!

X -CHN,

CN,

X₁

X₂

(VHIi

OH

(111)

CH — Hal

X/ oh

X₁ X,

(X)

Z X

J

l Ϊ

Il Ϊ >' / OH

χ, χ.

(XIIl

/ν
X₁ X₂

Z X

Λ Λ

C0,R

(Ά»

X,

(VIII

COCl

CH — Hai

x, x,

(IXl

OH Z X

CN

OH

(XI)

709 6171

41

il

R, OH

χ, χ, ζ χ

COOR₁
OH

42

ο ζ χ

T" COI H

X₁ X₂

ο ζ χ

χ, χ,

Jj i CO₁R

C)

CH₁Br

X₂

9 ο

CH,

X₁ X,

(XV)

CO₁R —

(R = H) (Ic)

NH₁, HCI

(XIV)

X₁ χ

νν

IJ CO₁R

H)

dc)

NaNO₂

X₂

χ.

N⁺ ξξξ NiC!

(XVI)

H₂C=CH-CH=CH₂

X.

CH₁-CH = CH-CH₁-

Cl

(XVII)

43

•A. ,C-♦ ' Γ

χ.

χ,

Ii

/C

CH₁ CH ^- CH CH₂ O — C CH₃

CH₁ CH=CH -CH₁-OH

X₁

-ex/V/

CH₂ — CH₂ — CH, — CH₂ — OH

X₂ Z X

Il CO₁R'

X₁ X₂

Claims

Patentansprüche:

1. 4 - (3' - Benzoylphenyl) - butter- oder -butensäuren und deren Ester der allgemeinen Formel I

Z X

CO₂R (I)

in welcher Xj und X₂, die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Chloroder Fluoratome, Methyl· oder Methoxygruppen, R ein Wasserstoffatom, die Äthylgruppe, die 2,3-Dihydroxypropylgruppe oder die Gruppe der Formel

-CH₇-CH CH₁

" I j '

O O

CH₃ CH₃

X und Z, die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Methylgruppen, Y ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet und die gestrichelte Linie zwischen X und Y oder Y und Z, wenn Y ein Wasserstoffatom bedeutet, eine gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung darstellt, und deren Salze mit anorganischen oder organischen Basen, wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet.

2. 4 - (3' - ρ - Chlorben7oyl - 2' - methylphenyl)-buttersäure.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) eine m-Benzoylphenylpropionsäure der allgemeinen Formel II mit einem Chlorierungsmittel umsetzt, das erhaltene entsprechende Säurechlorid der allgemeinen Formel III mit einem Diazoalkan der allgemeinen Formel X—CHN₂, worin X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, das erhaltene entsprechende Diazoketon der allgemeinen Formel IV durch Umsetzen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R₁OH, worin R₁ ein Wasserstoffatom, die Äthylgruppe oder eine Gruppe der Formel

-CH₁-CH CH₁

I !

O O

CH₃ CH₃

bedeutet, umlagert, und das erhaltene entsprechende Butlersäurederivat der allgemeinen Formel V. gegebenenfalls (zur Herstellung von Ver-

35

40

45

55 bindungen der allgemeinen Formel I_A) entweder durch Verseifung in die freie Säure oder durch Veresterung oder Umesterung in den Ester oder in da:> Salz überführt oder, wenn R₁ eine Gruppe der Formel

-CH₁-CH CH,

ο ο

CH₃ CH₃

darstellt, durch saure Hydrolyse in den entsprechenden 2,3-Dihydroxypropylester umwandelt, oder

b) eine m-Benzoylphenylessigsäure der allgemeinen Formel VI mit einem Chlorierungsmittel umsetzt, das erhaltene entsprechende Säurechlorid der allgemeinen Formel VII mit einem Diazoalkan der allgemeinen Formel X—CHN₂ umsetzt, das erhaltene entsprechende Diazoketon der allgemeinen Formel VIII mit einer wasserfreien Halogenwasserstoffsäure zersetzt, das erhaltene entsprechende Halogenmethylketon der allgemeinen Formel IX mit einem Reduktionsmittel umsetzt, das erhaltene entsprechende Diol der allgemeinen Formel X mit einem Alkalicyanid umsetzt, das erhaltene entsprechende Nitril der allgemeinen Formel XI mit einem für die Ben/ylhydroxygruppen selektiven Oxydationsmittel umsetzt, das erhaltene entsprechende Derivat der allgemeinen Formel XII mit einer Verbindung der Formel R₂OH, worin R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Äthylgruppe bedeutet, umsetzt, das erhaltene entsprechende Buttersäurederivat der allgemeinen Formel I_Bl gewünschtenfalls, wenn R₂ eine Äthylgruppe bedeutet, der Einwirkung eines Dehydratisierungsmittels unterzieht, so daß man das entsprechende Butenderivat der allgemeinen Formel I_B2 erhält, gewünschtenfalls die ungesättigten u,ß- oder /3,y-Isomeren trennt und gegebenenfalls (zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I_B) das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel I_B1 oder der allgemeinen Formel I_B2 entweder, wenn R₂ die Äthylgruppe bedeutet, verseift oder umestert oder, wenn R₂ ein Wasserstoffatom bedeutet, in das Salz überführt odei verestert oder, wenn das erhaltene Produkt ein 2,3-Isopropylidendioxypropylester ist, man diese Verbindung gewünschtenfalls sauer hydrolysiert, so daß man den entsprechenden 2,3-Dihydroxypropylester erhält, oder

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII mit einem Alkylacetylacetat der allgemeinen Formel CH₃COCH₂CO₂R₃, worin R₃ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel XlV in saurem Medium hydrolysiert und decarboxyliert, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel XV mit Schwefel und einem primären oder sekundären Amin umsetzt, so daß man (zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I_c) nach der Hydrolyse des Reaktionsproduktes die Verbindung der allgemeinen Formel I₁ mit R = H erhält, die man gewünschten-

falls in ein Salz überfuhrt, verestert oder umestert und, wenn das erhaltene Produkt ein 2,3-1 sopropylidendioxypropylester ist, man diese Verbindung gewünschtenfalls sauer zum entsprechenden 2,3-Dihydroxypropylester hydrolysiert, oder

d) eine Verbindung der allgemeinen Formel XVl mit Natriumnitrit in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure umsetzt, das erhaltene entsprechende Diazoniumsab mit 1,3-Butadien umsetzt, das erhaltene l-Chlor-2-buten der allgemeinen For- ι ο mel XVII in Gegenwart von Essigsäure mit einem Alkalimetallacetat umsetzt, das erhaltene entsprechende l-Aceloxy-2-buten-Derivat mit einem Alkalimetallhydroxyd verseift, so daß man das entsprechende I-Hydroxybuten-Derivat erhält, das man (zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I_D) entweder in Gegenwart eines Metallkatalysators mit Wasserstoff umsetzt und das erhaltene entsprechende 1-Hydroxybutan-Derivat mit einem Oxydationsmittel zum gewünschten Buttersäure-Derivat umsetzt, das man gewünschtenfalls in ein Salz überführi, oder mit einem Oxydationsmittel zum gewünschten 2-Butensäure-Derivat umsetzt, das man gewünschtenfalls in ein Salz überführt.

4. Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehali an mindestens einer Verbindung des Anspruchs 1 als therapeutischem Wirkstoff.