DE2305758B2 - 5- (omega- halogenalkyl) - picolinsaeuren, verfahren zu deren herstellung und daraus hergestellte arzneimittel - Google Patents

5- (omega- halogenalkyl) - picolinsaeuren, verfahren zu deren herstellung und daraus hergestellte arzneimittel

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DE2305758B2
DE2305758B2 DE19732305758 DE2305758A DE2305758B2 DE 2305758 B2 DE2305758 B2 DE 2305758B2 DE 19732305758 DE19732305758 DE 19732305758 DE 2305758 A DE2305758 A DE 2305758A DE 2305758 B2 DE2305758 B2 DE 2305758B2
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Description

HOOC
;CH2)„—Halogen
(I)
H3C
CH2Jn-Halogen
(Π)
Die Erfindung betrifft 5-{o-Halogenalkyl)-picolinsäuren der allgemeinen Formel I
CH2),,- Halogen
(D
HOOC
CH2),- Halogen
in der π die Zahl 3 bis 6 und Halogen ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeutet
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Methyl-5-(a>-halogenalkyl)-pyridin der allgemeinen Formel II
in der η und Halogen die obengenannten Bedeutungen aufweisen, in an sich bekannter Weise
(a) mit einem Peroxid unter Bildung von einem
2-MethyI-5-((a-halogenalkyl)-pyridin-N-oxid umsetzt das resultierende N-Oxid durch Reaktion mit einem Carbonsäureanhydrid in einen Ester des 2-Hydroxymethyl-5-(w-halogenalkyl)-pyridins überführt, den resultierenden Ester zu
2-Hydroxymethyl-5-(ü)-halogenalkyl)-pyridin hydrolysiert und die resultierende Verbindung mit einem Oxidationsmittel umsetzt oder
(b) mit Benzaldehyd in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels unter Bildung von 2-Styryl-5-(co-halogenalkyl)-pyridin umsetzt ucd das resultierende Styrylderivat mit einem Oxidationsmittel umsetzt oder
(c) mit Selendioxid
umsetzt
3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und den üblichen pharmazeutisehen Hilfsstoffen.
in der π und Halogen die obengenannten Bedeutungen aufweisen, in an sich bekannter Weise
(a) mit einem Peroxid unter Bildung von einem 2-Methyl-5-(ö-halogenalkyl)-pyridin-N-oxid umsetzt das resultierende N-Oxid durch Reaktion mit einem Carbonsäureanhydrid in einen Ester des
2-Hydroxymethyl-5-(w-halogenalkyl)-pyridins
überführt, den resultierenden Ester zu 2-Hydroxymethyl-5^ö)-halogenalkyi)-pyridin hydrolysiert und die resultierende Verbindung mit einem Oxidationsmittel umsetzt oder
(b) mit Benzaldehyd in Gegenwart eines Dehydratirierungsmittels unter Bildung von 2-Styryl-5-((B-halogenalkyl)-pyridin umsetzt und das resultierende Styrylderivat mit einem Oxidationsmittel umsetzt oder
(c) mit Selendioxid
umsetzt
Die erfindungsgemaßen Arzneimittel bestehen aus der erfindungsgemäßen Verbindung und den üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen.
Die Verfahrensvarianten (a) und (b) können durch die nachstehenden Schemata dargestellt werden, in denen η und Halogen die vorstehend angeführten Bedeutungen aufweisen.
(CH2),- Halogen
(H)
H3C
(CHA-Halogen
H3C
in der π die Zahl 3 bis 6 und Halogen ein Fluor-, Chloroder Bromatom bedeutet sowie Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, die aus Verbindungen der allgemeinen Formel I und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen bestehen.
Durch die Erfindung werden so 5-(to-Halogenalkyl)-picolinsäuren geschaffen, die in der Pharmazie als Wirkstoffe hypotensiver Mittel verwendbar sind.
55
60 R-COH2C
Il ο
A-(CH2)„-Halogen
65 HOH2C
(CH2Jn-Halogen
(H)
(CH2),,-Halogen
(IV)
QH5CH=HC
(D
Das erfindungsgemäße Verfahren wird nachstehend ausführlicher erläutert:
Bei dem Verfahren (a) wird zunächst ein 2-Methyl-5-(ü)-halogenalkyl)-pyridin (II) in beispielsweise Eisessig aufgelöst, anschließend mit Wasserstoffperoxid, Peressigsäure, Perbenzoesäure oder Perphthalsäure vermischt und bei einer Temperatur, beispielsweise von 50 bis 1000C, während etwa 2 bis 10 Stunden unter Erhalt eines öligen 2-Methyl-5-(&>-halogenalkyl)-pyridin-N-oxids (II!) in guter Ausbeute reagieren gelassen. Zu dem resultierenden N-Oxid (III) wird ein Säureanhydrid, wie Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid, Benzoesäureanhydrid oder Monochloressigsäureanhydrid im geringen Überschuß der theoretischen Menge zugefügt. Das Gemisch wird unter Rückfluß während etwa 30 Minuten reagieren gelassen, anschließend von dem überschüssigen Säureanhydrid und der als Nebenprodukt entstehenden Säure befreit und der Rückstand unter vermindertem Druck unter Erhalt eines Esters des 2-Hydroxy-methyl-5-(o)-halogenalkyl)-pyridins (IV) destilliert. Der Ester (IV) kann bequem nach einem bekannten Verseifungsverfahren, d. h. durch Erhitzen mit einer Säure oder durch Reaktion mit einer Base bei Raumtemperatur oder bei Erhitzen unter Erhalt von 2-Hydroxymethyl-5-(co-halogenalkyl)-pyridin (V) hydrolysiert werden.
Das hierdurch erhaltene 2-Hydroxymethyl-5-((u-halogenalkyl)-pyridin (V) wird in einem organischen Lösungsmittel, wie t.-Butanol, Aceton oder Dioxan, gelöst. Der Lösung wird tropfenweise beispielsweise eine wäßrige Kaliumpermanganatlösung, Dichromsäure oder Kaliumdichromat bzw. Natriumdichromat unter Kühlung, z. B. bei etwa 0° bis 100C, zugefügt und diese bei einer Temperatur innerhalb dieses Bereiches oder bei Raumtemperatur während 30 Minuten bis 2 Stunden reagieren gelassen. Das Hi.uptreaktionsprodukt wird mit einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, 1,2-Dichloräthan, Äther oder Benzol, extrahiert, der Extrakt getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation vertrieben. Der Rückstand wird aus einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Hexan oder 1,2-Dichloräthan, unter Erhalt der gewünschten 5-(ω-Halogenalkyl)-picolinsäure umkristallisiert. Wird ein Oxidationsmittel, wie Bleitetraacetat, Manganoxid oder ein Chromsäureanhydrid-Pyridin-Komplex verwendet, so wird als Zwischenprodukt ein 2-Formyl-5-(co-halogenalkyl)-pyridin gebildet, welches weiter mit Silberoxid oder dergleichen unter Erhalt der gewünschten 5-(cu-Halogenalkyl)-picolinsäure oxidiert werden kann.
Bei dem Verfahren (b) wird ein 2-Methyl-5-(ö)-halogenalkyl)-pyridin (II) mit Benzaldehyd in Gegenwart eines Carbonsäureanhydrids, wie Essigsäureanhydnd oder Propionsäureanhydrid odpr einer Kombination eines Carbonsäureanhydrids niit einem Carbonsäurealkalimetallsalz, wie Kaliumacetat oder Natriumacetat, oder in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, wie Polyphosphorsäure, bei 100 bis 2000C während 20 bis 50 Stunden umgesetzt Nach der Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch von dem unumgesetzten Benzaldehyd durch Wasserdampfdestillation befreit und der Rückstand mit Äther extrahiert Der Extrakt wird konzentriert und unter reduziertem Druck weiter destilliert, wobei ein gereinigtes 2-Styryl-5-(ü)-halogenalkyl)-pyridin (VI) erhalten wird, welches in gleicher Weise wie in Verfahren (a) beschrieben unter Erhalt der gewünschten 5-(ω· Haiogenalkyl)-picolinsäure oxidiert werden kann.
Bei dem Verfahren (c) wird Selendioxid portionsweise zu einem 2-MethyI-5-(a>-halogenalkyl)-pyridin (II) in einem Lösungsmittel, wie Dioxan oder Xylol, oder ohne Verwendung eines Lösungsmittels zugefügt Nach Beendigung des Zusatzes wird das Gemisch auf 100 bis 2000C während 3 bis 10 Stunden bis zum vollständigen Ablauf der Reaktion erhitzt. Um unlösliche Stoffe zu entfernen, wird das Reaktionsgemisch als solches, wenn ein Lösungsmittel für die Reaktion verwendet wurde oder nach Verdünnung mit einem Lösungsmittel, wie Dioxan oder Äthylacetat, wenn kein Lösungsmittel verwendet wurde, filtriert. Das Filtrat wird unter reduziertem Druck unter Ausfällung der gewünschten S-iw-HalogenalkylVpicolinsäure in der Form von Kristallen konzentriert, welche durch Filtration gesammelt und aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie η-Hexan, unter Erhalt eines gereinigten Produktes umkristallisiert werden.
Die 5-(co-Halogenalkyl)-picolinsäuren gemäß der Erfindung stellen Verbindungen mit einer ausgezeichneten hypotensiven Wirkung dar.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wird nachstehend unter Bezugnahme auf den Versuchsbericht veranschaulicht
Versuchsbericht
Hypotensive Wirkung auf spontan hypertensive Ratten
Erfindungsgemäße 5-(<o-HaIogenalkyl)-picolinsäuren und Fusarsäure als Kontrolle wurden oral spontan hypertensiven Ratten (die durch den Council für the spontaneously hypertensive rat zur Verfügung gestellt wurden) verabreicht, die mit einer konischen Kanüle versehen waren und der Blutdruck wurde zu festgelegten Zeitabschnitten gemessen. Der Durchschnitt der minimalen Blutdrücke dividiert durch die Ausgangsblutdrücke bei mehreren Ratten, ausgedrückt als Prozentsatz, wurde als Maß der hypotensivv/i Wirkung angenommen. Weiter wurde die vom Beginn der Verabreichung erforderliche Zeit bis der Blutdruck seinen Ausgangswert wieder erreichte (Wirkungsdauer) gemessen. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefaßt. Die LD»-Werte der Verbindungen gemäß der Erfindung wurde für die normale Maus in Tabelle 1 angegeben. Die Messungen wurden entsprechend dem Verfahren von I. Nagatsu, T. Nagatsu, K. Mizutani, H. Umezawa, M. Matsuzaki und T. Taniguchi (Nature, 230, 381, 1971) durchgeführt.
Tabelle 1
Hypotensive Wirkung von 5-(<u-HalogeEalkyl)-picolinsäuren auf hypertensive Ratten, Wirkungsdauer (verabreichte Dosis 25mg/kgj und LD50 bei der normalen Maus.
Beispiel Substituent Ausmaß der Wirkungs Zahl der LD50 4V
Nr. in Stellung S von hypotensiven dauer2) Fälle
5-(<u-IIalogenikJlcyl)-
T)icol in *»M u re 		Wirkung1)
yiWi 11 loci m w (%) (Stunde) (mg/kg)
1 73,0 48 6 500 ± 50
2 -(CH2^Cl 72,0 72 5 470 ± 85
3 82,5 72 5 530 ± 95
4 -(CH^a 93,0 72 4 650 ± 50
5 -(CH2]^Br 70,0 72 4 500 ± 50
6 -(CH2^Br 83,0 72 4 600 ± 50
7 -(CHAF 68,0 72 6 350 ± 50
8 -(CHJbF 73,5 24 6 400 ± 50
Fusarsäure
9 -(CH2I5CH3 82,5 72 4 360 ± 30
(Kontrolle)
itensiven .„. . _ Durchschnittlicher minimaler Blutdruck 0
Ausgangsblutdruck 2) Erforderliche Zeit von dem Beginn der Verabreichung, bis der Blutdruck seinen Ausgangswert wieder erreicht.
Die im Versuchsbericht aufgeführten Ergebnisse veranschaulichen die ausgezeichnete hypotensive Wirkung der 5-{co-Halogenalkyl)-picolinsäuren.
Die Erfindung ist nachstehend ausführlich unter Bezugnahme auf die Beispiele erläutert.
Beispiel 1
5-(3'-Chlor-n-propyl)-picolinsäure
2,73 g 2-Methyl-5-(3'-chlor-n-propyl)-pyridin in 10 ml Essigsäure werden mit 1,6 ml 3O°/oigem Wasserstoffperoxid bei 70 bis 800C während 3 Stunden erhitzt Weitere 1,2 ml 30%igen Wasserstoffperoxids werden dem Reaktionsgemisch zugefügt und dieses auf 70 bis 80° C für weitere 9 Stunden erhitzt Nach der Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck auf ein Drittel des ursprünglichen Volumens konzentriert, mit Wasser verdünnt, um das Ausgangsvolumen wieder herzustellen, erneut auf ein Drittel des Ausgangsvolumens konzentriert und 5mal mit jeweils 10 ml Äther extrahiert Die Ätherschicht wurde mit wasserfreiem Kaliumcarbonat zur Entfernung der Essigsäure versetzt und anschließend der Äther destillativ unter quantitativem Erhalt von 2-MethyI-5-(3'-chlor-n-propyl)-pyridin-N-oxid in Form eines schwachgelblichen Öls (eine starke Absorptionsbande infolge der N-Oxidgruppierung erscheint bei ν 1270 cm-' im IR-Spektrum) vertrieben. Das N-Oxid wird in 1 ml Essigsäureanhydrid aufgelöst und tropfenweise zu 4 g Essigsäureanhydrid hinzugefügt, welches unter Erhitzen und Rührung unter Rückfluß gehalten wird. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch weitere 20 Minuten unter Rührung unter Rückfluß gehalten und das Essigsäureanhydrid unter vermindertem Druck vertrieben. Es wird rohes 2-Acetoxymethyl-5-(3'-chlor-n-propyl)-pyridin als braunschwarzes öl (starke Absorptionsbanden der Estergruppierung erscheinen bei ν 1735 cm-' und ν 1220 cm-' im IR-Spektrum) erhalten. Dem öligen Rückstand werden 20 ml konzentrierter Salzsäure zugesetzt und dieser während 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt Das Reaktionsgemisch wird unter reduziertem Druck auf die Hälfte des Volumens konzentriert, mit wäßriger Ammoniaklösung unter Eiskühlung alkalisch gemacht und dreimal mit 50 ml Äther extrahiert. Die ätherische Schicht wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und vom Äther durch Destillation befreit wobei 2,26 g eines dunklen öligen Rückstandes erhalten werden. Diesem ungereinigten 5-(3'-Chlor-n-propyl)-2-hydroxy-methylpyridin werden 5 ml Wasser und anschließend allmäh-Hch tropfenweise eine Lösung von 2,8 g Kaliumpermanganat in 90 ml Wasser zugefügt während gleichzeitig heftig gerührt und mit Eis gekühlt wird. Nach Beendigung des tropfenweisen Zusatzes wird die Rührung während einer Stunde bei 0°C fortgesetzt.
Dem Gemisch wird 1 ml Methanol zur Zersetzung des überschüssigen Kaliumpermanganats zugesetzt, und es wird bei 50° C während 20 Minuten gerührt.
Das ausgefällte Mangandioxid wird durch Filtration gesammelt und gründlich mit 100 ml kochendem Wasser nachgewaschen. Das Filtrat und die Waschfraktionen werden vereinigt, mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 5 gebracht unter vermindertem Druck auf 20 ml eingeengt und viermal mit 40 ml Äther extrahiert. Die ätherische Schicht wird vom Äther unter Erhalt von 5-(3'-Chlor-n-propyl)-picolinsäure-Kristallen befreit, die aus dem gemischten Lösungsmittel n-Hexan zu Ligroin = 2:l unter Erhalt von 0,82 g faruiosen Kristallen eines Schmelzpunktes von 127 bis 1280C umkristallisiert werden.
Elementaranalyse (CgHiONO2Cl):
. Berechnet C 54,15, H 5,05, N 7,02%;
gefunden: C 54,00, H 5,01, N 7.27%.
In der vorstehend beschriebenen Weise wurden die in Tabelle 2 zusammengefaßten Verbindungen synthetisiert.
Tabelle 2
Ausgangsmaterial Endprodukt
2-Methyl-5-(.'i-halogen- 5-(m-Halogenalkyl)-alkylj-pyridin picolinsäure
Aus- Schmelz- Formel beute punkt (°C)
Analyse (%) gefunden (berechnet)
(CH2I3Br
(CH2J4Cl
(CH2J4Br
(CH2J4F
(CHj)5Cl
(CH2J5F
(CH2J6Cl
HOOC
HOOC
HOOC
HOOC
HOOC
HOOC
CH2J3Br
OV(CH2)4C1
(CH2J4Br
(CH2J4F
(CH2J5Cl
(CH2J5F 122—123 C9H10NO2Br
HOOC
^-(CH2J6Cl 110—111
44,12 4,11 6,02
(44,29) (4,13) (5,94)
104—105 C10H12NO2Cl 56,44 5,71 6,69
(56,21) (5,66) (6,56)
106—107 C10H12NO2Br 46,29 4,67 5,65
(46,53) (4,69) (5,43)
100—101 C10H12NO2F 60,67 6,11 7,34
(60,90) (6,13) (7,10)
113—114 C11H14NOjCl
C11H14NO2F
58,21
(58,03)
62,66
(62,54)
6,23 (6,02)
6,59 (6,68)
6,19 (6,15)
6,58 (6,63)
103—104 C12H16NO2Cl 59,55 5,80 6,02
(59,63) (6,67) (6,59)
Beispiel 2
5-(4'-Chlor-n-butyl)-picolinsäure
Zu 123 g 2-Methyl-5-(4'-chlor-n-butyl)-pyridin, das in 60 ml Essigsäure aufgelöst ist werden tropfenweise 18 ml 30%iger Wasserstoffperoxidlösung zugefügt und das Gemisch auf 70 bis 800C während 10 Stunden erhitzt
Nach Beendigung der Reaktion wird das überschüssige Wasserstoffperoxid mit Natriumbisulfit zersetzt und das Reaktionsgemisch mit Äther extrahiert Die ätherische Schicht wird mit einer wäßrigen Lösung von Natriumcarbonat anschließend mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und der Äther durch Destillation vertrieben, wobei öliges 2-Methyl-5-(4'-chlor-n-butyl)-pyridin-N-oxid erhalten wird. Das resultierende N-Oxid wird zu 60 ml Essigsäureanhydrid hinzugefügt und während einer Stunde unter Rückfluß erhitzt Nach Beendigung der Reaktion wird das Essigsäureanhydrid destillativ von dem Reaktionsgemisch bei reduziertem Druck unter Erhalt von2-Acetoxymeihyl-5-(4'-cMor-n-butyf)-pyridm entfernt Diese Base wird in 50 ml konzentrierter Salzsäure aufgelöst während 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt abgekühlt, mit wäßrigem Ammoniak schwach alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert Die ätherische Schicht wird über Kaliumcarbonat getrocknet und der Äther destillativ vertrieben. Es wird öliges 2-Hydroxymethyl-5-(4'-chlor-n-butyl)-pyridin erhalten.
Zu 25 ml Benzol, das 236 g Bleitetraacetat enthält werden unter Rückfluß und Rührung tropfenweise 1,06 g des vorstehend erhaltenen 2-Hydroxymethyl-5-(4'-chlor-n-butyl)-pyridins hinzugefügt Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch unter Rührung während 45 Minuten und Rückfluß erhitzt anschließend stehengelassen und das ausgeschiedene Bleiacetat durch Filtration abgetrennt. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen, von der Essigsäure mit Kaliumcarbonat
befreit und anschließend wird das Benzol destillativ bei vermindertem Druck unter Erhalt von 0,62 g von 2-Formyl-5-(4'-chlor-n-butyl)-pyridin vertrieben.
Dieser Aldehyd, aufgelöst in Äthylalkohol (6 ml), wird tropfenweise unter Rührung bei Raumtemperatui einem Gemisch aus Silberoxid, das aus 1,02 g Silbernitrat in üblicher Weise erzeugt wurde, und 0,6 § Natriumhydroxid, aufgelöst in 12 ml Wasser, zugefügt Nach Beendigung des tropfenweisen Zusatzes wire die Rührung während 40 Minuten fortgesetzt und da: ausgeschiedene Silber durch Filtration abgetrennt Die wäßrige Schicht wird mit Äther zur Entfernung de; unumgesetzten Materials extrahiert, auf einen pH-Wer von 5,2 mit verdünnter Salzsäure eingestellt und mi
Äther extrahiert Nach Vertreiben des Äthers resultie ren farblose Kristalle, die aus Ligroin-Hexan (1:2)untei Erhalt von 5-(4'-Chlor-n43Uty^picounsaureTmTkrisiaUi siert werden. AusbeuterO58 g|^%|. \
#»553/41
UÖ /Öö
Beispiel 3
5-(5'-Chlor-n-pentyI)-picolinsäure
Ein Gemisch von 1,97 g 2-Methyl-5-(5'-chIorpentyl)-pyridin, 3,18 g Benzaldehyd und 3,16 g Essigsäureanhydrid werden auf 1600C während 24 Stunden erhitzt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch durch Zusatz von verdünnter Salzsäure angesäuert, und in das angesäuerte Gemisch wird Wasserdampf zur ι ο Entfernung des unumgesetzten Benzaldehyds durch Destillation eingeführt. Der Rückstand wird alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die ätherische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum destilliert, wobei 1,1 g an öliger Substanz, die bei 160 bis 165° C (0,5 mm Hg) kocht, erhalten werden. Das Molekulargewicht wurde durch das Massenspektrum als 285 ermittelt und die ölige Substanz als 2-Styrylderivat bestätigt. 1,1 g des Styrylderivats werden in 20 ml Aceton aufgelöst, und der Lösung werden 2,15 g Kaliumpermanganat portionsweise bei einer Temperatur von 5 bis 100C zugefügt. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch bei 10 bis 15° C während 3 Stunden gerührt. Das ausgefallene Mangandioxid wird durch Filtration abgetrennt und mit Aceton nachgewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt und in der gleichen Weise, wie in Beispiel 1, unter Erhalt von roher 5-(5'-Chlor-n-pentyl)-picolinsäure behandelt Ausbeute: 440 mg (50%). Nach Umkristallisation aus Ligroin wird ein gereinigtes Produkt erhalten, das bei 113 bis 114° C schmilzt
wird mit Aktivkohle entfärbt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Ligroin unter Erhalt von 5-(5'-Chlor-n-pentyl)-picolinsäure mit einem Schmelzpunkt von 113 bis 114°C umkristallisiert. Ausbeute: 1,85 g (41%)
Die als Ausgangsmaterial erfindungsgemäß zu verwendenden 2-Methyl-5-(w-halogenalkyl)-pyridine wurden folgendermaßen erhalten:
Beispiel 5
2-Methyl-5-(3'-chlor-n-propyl)-pyridin
Ein Gemisch aus 4.08 g 2-Methyl-5-(3'-hydroxyn-propyl)-pyridin, 5,15 g p-Toluolsulfonylchlorid und 15 ml wasserfreies Pyridin wird bei 400C während 10 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 50 ml Eiswasser gegossen und viermal mit 30 ml Äther extrahiert. Die ätherischen Schichten werden vereinigt, dreimal mit 30 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und der Äther destillativ vertrieben. Der Rückstand wird im Vakuum unter Erhalt von 3,1 g 2-Methyl-5-(3'-chlor-n-propyl)-pyridin destillat Kochpunkt 84°C/0,6 mm Hg.
Beispiel 4
5-(5'-Chlor-n-pentyl)-picolinsäure
In 50 ml Pyridin werden 4 g 2-Methyl-5-(5'-chlorn-pentyl)-pyridin und 3,3 g Selendioxid suspendiert und während 3 Stunden unter Rückfluß gerührt Das ausgefallene metallische Selen wird durch Filtration abgetrennt und mit Wasser nachgewaschen. In das Reaktionsgemisch wird Wasserdampf zur destillativen Entfernung des Pyridins eingeführt Die wäßrige Lösung
40
NMR: r 1,67 (1 Hd, 0,4 ppm)
(1 H dd, 0,4 ppm, 1,3 ppm)
(1 Hd, 1,3 ppm)
(2 Ht, 1,1 ppm)
(2 H t, 1,1 ppm)
(3Hs)
(2Hm)
MS:
r 1,67
r 2,64
τ· 2,96
τ 6,51
r 7,27
ir 7,50
τ 7,93
M+ 169
Hauptfragmentierungspeaks 77 106
(was die Existenz eines Chloratoms anzeigt)
Schmelzpunkt des Pikrats: 137—138"C.
Elementaranalyse des Pikrats (C15H13N4O7CI):
Berechnet: N 45,18, H 3,79, C 14,05%;
gefunden: N 44,92, H 3,69, C 14,33%.
In der vorstehend beschriebenen Weise wurden die in Tabelle 3 zusammengefaßten Verbindungen synthetisiert
Tabelle 3
Ausgangsmaterial
2-Methyl-5-hydroxy-
alkylpyridin
Endprodukt
2-Methyl-5-halogen-
alkylpyridin
Kochpunkt Aus- Formel**) Anaiyse (%)**)
("C) beute (Schmelzpunkt) gefunden (berechnet)
(mm Hg) (%)·) CHN
51 C16H17N4O7F 48,22 4,28 143
(0,85) (122—123°C) (48,49) (4,32) (14,14)
/N-f
HiC
«0 (0,15) 87
oi7 (114—415° C)
46,40 4,18 (405)
«3,74
62 Q6H17N4O7Br ,42,00 ,3,95
(0,10) (132-133°Q (42,03.) . (3,75) (1225)
*) Eroberte des "Endproduktes.'
**) ab Kkrat '**'■* s
UO / SO
Beispiel 6
2-Methyl-5-(3'-chlor-n-propyl)-pyridin
Zu einer gemischten Lösung, die 4,08 g 2-Methyl-5-(3'-hydroxy-n-propyl)-pyridin und 2,35 g wasserfreies pyridin enthält, wird unter Eiskühlung tropfenweise 3,38 g Thionylchlorid bei einer 4O0C nicht übersteigenden Temperatur hinzugefügt. Die Lösung verfärbt sich dunkelbraun. Nach Beendigung des Zusatzes wird die Lösung bei Raumtemperatur während 3 Stunden gerührt und das Reaktionsgemisch in 30 ml Eiswasser gegossen. Nach Zugabe von 2 ml konzentriertem wäßrigen Ammoniak wird das Gemisch dreimal mit 20 ml Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit 20 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und durch Destillation von dem Äther befreit. Der Rückstand wird im Vakuum unter Erhalt von 2,73 g 2-Methyl-5-(3'-chlor-n-propyl)-pyridin destilliert. Es wurde ermittelt, daß das Produkt die gleiche Substanz 2-Methyl-5-(3'-chlor-n-propyl)-pyridin darstellte, die im Beispiel 5 erhalten wurde.
Beispiel 7
2-Methyl-5-(5'-chlor-n-pentyl)-pyridin
Zu 600 ml flüssigem Ammoniak werden 150 mg Eisen(III)-nitrat und anschließend unter Rührung allmählich 12,7 g in kleine Stücke geschnittenes metallisches Natrium hinzugefügt. Nach Beendigung der Zugabe fällt graues Natriumamid in etwa 30 Minuten aus. Dem Gemisch werden 58,6 g 2-Methyl-5-vinyl-pyridin in Kleinen Portionen zugefügt. Nach dem Zusatz wird die Rührung während 3 Stunden fortgesetzt Dem Reaktionsgemisch werden tropfenweise 158 g l-Brom-3-chlorpropan hinzugefügt. Nach Beendigung des Zusatzes wird die Rührung während 4 Stunden fortgesetzt und anschließend wird der flüssige Ammoniak unter verringertem Druck entfernt Dem Rückstand werden 500 ml Wasser hinzugefügt und dieser viermal mit 200 ml Äther extrahiert Die ätherische Schicht wird mit verdünnter Salzsäure extrahiert Die Salzsäureschicht wird mit 200 ml Äther gewaschen, mit wäßrigem Ammoniak bei gleichzeitiger Kühlung mit Eis ammoniakalisch gemacht und dreimal mit 200 ml Äther extrahiert Die ätherische Schicht wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und der Äther durch Destillation vertrieben. Der ölige Rückstand svird in 300 ml Methylalkohol aufgelöst und in einem Autoklav in Gegenwart von Raney-Nickel unter einem Wasserstoffdruck von 50 kg/cm2 bei 30 bis 500C während 2 Stunden hydriert. Nach Abtrennung des Raney-Nickels durch Filtration wird der Methylalkohol aus dem Reaktionsgemisch destillativ entfernt. Der Rückstand wird im Vakuum unter Erhalt von 63 g (65% Ausbeute) 2-Methyl-5-(5'-chlor-n-pentyl)-pyridin als farbloses öl, das bei 97 bis 98° C/0,15 mm Hg kocht, erhalten,
ίο Schmelzpunkt des Pikrats: 107 bis 108°C.
Elementaranalyse des Pikrats (C17H19N4O7CI):
Berechnet: C 47,84, H 4,49, N 13,13%;
gefunden: C 47,99, H 4,46, N 13,18%.
Beispiel 8
2-Methyl-5-(6'-chlor-n-hexyl)-pyridin
Zu 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird 1,15 g metallisches Natrium in Drahtform und anschließend 5,85 g 2-Methyl-5-vinylpyridin, aufgelöst in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, tropfenweise zugefügt. Nach Beendigung des Zusatzes wird die Rührung 5 Stunden unter Rückfluß fortgesetzt Dann werden dem Gemisch 13 g 4-Chlorbutyl-p-toluolsulfonat-hinzugegeben. Das Gemisch wird während 2 Stunden unter Rückfluß gerührt, in 50 ml Eiswasser übergeführt und mit Äther extrahiert Die ätherische Schicht wird in gleicher Weise wie in Beispiel 5 unter Erhalt von 2-Methyl-5-(6'-chlor-n-hexyl)-pyridin in einer Ausbeute von 57% behandelt. Kochpunkt: 101°C/0,09 mm Hg.
Beispiel 9
2-Methyl-5-(5'-fluor-n-pentyl)-pyridin
Ein Gemisch aus 6,65 g 2-Methyl-5-(5'-chlor-n-pentyl)-pyridin, 20 g Diäthylenglykol und 3,0 g Kaliumfluorid wird unter Rührung bei 135° C während 25 Stunden reagieren gelassen. Nach erfolgter Abkühlung durch Stehenlassen, wird das Reaktionsgemisch mit 30 ml Wasser versetzt und viermal mit 20 ml Äther extrahiert Die ätherische Schicht wird mit 50 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und destillativ von dem Äther befreit Der Rückstand wird unter vermindertem Druck unter Erhalt von 2,38 g (39% Ausbeute) farblosem 2-Methyl-5-(5'-fluor-n-pentyl)-pyridin, das bei 68°C/0,2 mm Hg kocht, destilliert.
35
40
648*

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    23
    1, 5-(ß)-Halogenalkyl)-picolinsäuren der allgemeinen Formel I
    758
    Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in an sich bekannter Weise dargestellt, indem man ein 2-Methyl-5-(ü)-halogenalkyl)-pyridin der allgemeinen Formel Il
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