DE2509634A1 - 4-oxazolalkancarbonsaeure-verbindungen - Google Patents

4-oxazolalkancarbonsaeure-verbindungen

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DE2509634A1
DE2509634A1 DE19752509634 DE2509634A DE2509634A1 DE 2509634 A1 DE2509634 A1 DE 2509634A1 DE 19752509634 DE19752509634 DE 19752509634 DE 2509634 A DE2509634 A DE 2509634A DE 2509634 A1 DE2509634 A1 DE 2509634A1
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ethyl
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oxazole
compound
methyl
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Withdrawn
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DE19752509634
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English (en)
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Kuniki Ikeda
Toshihiro Kobayakawa
Mitsuhiro Konishi
Tsutomu Yamanaka
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Welfide Corp
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/36—One oxygen atom
    • C07D263/42—One oxygen atom attached in position 5

Description

YOSHITOMI PHARMACEUTICAL INDUSTRIES, LTD. Osaka, Japan
" 4-Oxazolalkancarbonsäure-Verbindungen "
Priorität: 13. März 1974, Japan, Nr. 29 548/74, 29 549/74
und Kr. 29 550/74
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die Dehydratisierung gemäß Anspruch 7 (a) wird mit einem Dehydratisierungsraittel, wie Phosphorpentoxid, Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid oder Tosylchlorid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Ligroin, Chloroform, 1,2-Dichloräthan, Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, vorzugsweise mit Phosphorpentoxid, in siedendem 1,2-Dichloräthan und in Gegenwart von Diatomeenerde oder Glasperlen als Rührhilfe durchgeführt.
Als funktionelle Derivate der Verbindungen der allgemeinen Formel III v/erden beispielsweise die Säurehalogenide, Säure-εη-
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hydride oder gemischten Säureanhydride eingesetzt. Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel III mit der Verbindung der allgemeinen Formel IV wird gewöhnlich in einem aprotischen polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxid, in Gegenwart einer organischen Base, wie Triäthylamin oder Pyridin,oder in Wasser oder einem Gemisch von Wasser und einem wassermischbaren organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer anorganischen Base, wie Natriumhydroxid, Natriumcarbonat oder Natrlumbicarbonat, oder unter Erhitzen in einem der Verbindung der allgemeinen Formel IV entsprechendem Alkohol und in Gegenwart eines Katalysators, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, durchgeführt. Gewöhnlich wirddie Umsetzung in einem der Verbindung der allgemeinen Formel IV entsprechenden Alkohol und in Gegenwart einer organischen Base, wie Triäthylamin oder Pyridin, bei Temperaturen entsprechend der Reaktionsfähigkeit der Ausgangsverbindungen durchgeführt.
Die Hydrolyse gemäß Anspruch 7 (b) kann mit einer Säure oder einer Base, vorzugsweise einem Alkalimetallhydroxid, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol, beispielsweise Methanol oder Äthanol, einem Keton, wie Aceton oder Methyläthylketon oder einem Äther, wie Dioxan . oder Tetrahydrofuran, oder in Wasser oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel bei Raumtemperatur durchgeführt werden.
Die Umsetzung gemäß Anspruch 7 (c) wird in gleicher Weise durchgeführt, wie die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen
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Formel III mit der Verbindung der allgemeinen Formel IV.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneistoffe, die zur Senkung des Serumlipidspiegels und als Antlkoagulantien eingesetzt werden können und daher zur Behandlung von Arteriosklerose, Thrombose und Hochdruck mit Störungen des Lipidstoffwechsels verwendet werden können.
Nachstehend sind die Ergebnisse pharmakologischer Versuche mit folgenden Verbindungen angegeben.
Verbindung A : Z-p-Chlorphenyl-S-äthoxy^-oxazolessigsäure-
äthylester
Verbindung B : Z-p-Chlorphenyl-S-äthoxy^-oxazolessigsäure^-
pyridylmethylester
Verbindung C : 2-(3,4-Dichlorphenyl)-5-äthoxy-4-oxazolessig-
säureäthylester
Verbindung D : 3-/2-(4-Pyridyl)-5-äthoxy-4-oxazol7-propion-
säure.
Bei den Versuchen wurden folgende Bestimmungen durchgeführt:
Senkung des Serumlipidspiegels bei männlichen Ratten mit normalem Serumlipidwert (vgl. Tabelle I) In Tabelle I ist die Änderung des Serumlipidspiegels angegeben, die nach Verabfolgung der zu untersuchenden Verbindung an männliche ./istar-Ratten mit einem Gewicht von 150 bis 200 g während 5 aufeinanderfolgender Tage gemessen wurde. Jede Versuchsgruppe besteht aus mindestens 5 Ratten. Die zu unter-
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suchende Verbindung wird oral durch eine Magensonde gegeben. Der Serum-Cholesterinspiegel und Serum-Triglycerid-Spiegel wird nach Standard-Methoden mit einem Autoanalysegerät (Technicon Inc.) gemessen. Die Werte bei' der Kontrollgruppe (Placebo-Gruppe) werden zu 100 % angenommen, und die prozentuale Verminderung der Werte in der Versuchsgruppe wird berechnet .
Senkung des Serumcholesterinspiegels bei männlichen Mäusen (vgl. Tabelle II)
PUr die Versuche werden männliche Mäuse des dd-Stammes mit einem Gewicht von 20 bis 25 g verwendet. Jede Gruppe besteht aus 8 Mäusen. Die Tiere werden mit einer NMF-Diät gefüttert, die 1 % Cholesterin, 0,2 % Cholsäure und 5 % Olivenöl enthält. Der Serum-Cholesterinspiegel wird mit einem Autoanalysegerät nach 5-tägiger Verabfolgung der zu untersuchenden Verbindung gemessen. Die Werte in der Versuchsgruppe werden mit den Werten einer Kontrollgruppe verglichen, die mit der gleichen Diät gefüttert wurde.
Senkung des Serumcholesterinspiegels bei männlichen Mäusen (vgl. Tabelle III)
Für jede Versuchsgruppe werden 8 männliche Mäuse des dd-Stammes mit einem Gewicht von 20 bis 25 g verwendet. Unmittelbar nach intraperitonealer Verabfolgimg der zu untersuchenden Verbindung wird den Tieren Triton WR-1339 intravenös injiziert. 18 Stunden danach wird der Serumcholesterinspiegel gemessen und mit dem einer Kontrollgruppe verglichen, die in gleicher Weise behandelt wurde.
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BlutKerinnungshemmende Wirkung bei männlichen Mäusen 1 Stunde nach oraler Verabreichung der zu untersuchenden Verbindung an männliche Mäuse vom dd-Stamm mit einem Gewicht von 20 bis 25 g wird die Schwanzvene punktiert und das Ende der Blutungszeit in Ringer-Lösung bei 370C nach der Methode von Karl Döttl, Medizin und Chemie, Bd. 3 (1936), S. 276, gemessen. Die durch die Thrombozyten induzierte Blutungszeit wird mit der einer Kontrollgruppe verglichen. Die Verlängerung der Blutungszeit wird als Index der antithrombotisehen Aktivität berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle IV zusammengestellt.
Akute Toxizität
Die zu untersuchende Verbindung wird oral an Gruppen von jeweils 5 männlichen Mäusen und Ratten verabfolgt. Nach 2 Tagen wird die LDc0 aus der Mortalität der Tiere berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle V zusammengestellt.
Tabelle I
Te stverbindung Dosis
(mg/kg/Tag)		 Senkung des
Serumchole-
sterinspie-
gels, % 		Senkung des
Serum-Trigly-
ceridspiegels, I
%
A 100 25 45
B
Clofibrate		 100
100		 22
31		 41
35
509838/0 9.5 8
Tabelle II
I
TestverMndung		 Dosis,
(rag/kg/Tag)		 Senkung des Serumcholesterin-
spiegels, %
A 100
50		 41
21
B
Clofibrate		 100
100
50		 43 .
16
0
Tabelle III
Testverbindung Dosis
(mg/kg/TaK)		 Senkung des Serumcholesterin-
spiegels, %
A 100
50		 -32
26
C
Clofibrate		 100
25
100		 35
18
10
Tabelle IV
Testverbindung Dosis,
(rag/kg/Tag) ·		 Verlängerung der Blutungs-
zeit, c/o
D
Acetylsalicyl-
säure		 100
50
25
12,5
50
25
12,5		 439
321
209
107
268
65
22
Clofibrate 100 38
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* 7 - Tabelle V
Testverbindung LD50 (mg/kg) per os Ratte
A Maus >4000
B 4000 >4000
C >4000 ?4000
D
Clofibrate		 2000· > 2000
2300
> 2000
1500
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Eine Suspension von 26 g Phosphorpentoxid "und 16 g Diatomeenerde in 200 ml 1,2-Dichloräthan wird unter Rückfluß zum Sieden erhitzt und unter Rühren mit einer Suspension von 30 g N-p^Chlorbenzoyl-L-asparaginsäurediäthylester in 120 ml 1,2-Dichloräthän versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch weitere 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht und abfiltriert. Das Filtrat trennt sich in eine wäßrige Schicht und eine organische Schicht. Die wäßrige Schicht wird mit einer geringen Menge Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt .und die organische Schicht werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird aus Hexan umkristallisiert. Ausbeute 17,8 g 2-p-Chlorphenyl-5-äthoxy-4-oxazolessigsäureäthylester vom F. 80 bis 82°C.
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Beispiel 2
Eine Suspension von 10 g Phosphorpentoxid und 5,4 g Diatomeenerde in 55 ml 1,2-Dichloräthan wird unter Rückfluß zum Sieden erhitzt und unter Rühren mit einer Lösung von 10,5 g N-p-Methoxybenzoyl-L-asparaginsäurediäthylester in 30 ml 1,2-Dichloräthan versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch gemäß Beispiel 1 weiter verarbeitet. Es werden 9,4 g Rohprodukt erhalten, das aus Hexan umkristallisiert wird. Ausbeute 7,1 g 2-p-Methoxyphenyl-5-äthoxy-4-oxazolessigsäureäthylester in weißen Nadeln vom F. 48 bis 49°C
Beispiel 3
Eine Suspension von 90 g Phosphorpentoxid und 60 g Diatomeenerde in 550 ml 1,2-Dichloräthan wird unter Rückfluß zum Sieden erhitzt und tropfenweise und unter Rühren mit einer Lösung von *60 g N-3,4-Benzoyl-L-asparaginsäurediäthylester in 300 ml 1,2-Dichloräthan versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch eine weitere Stunde unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit eiskalter wäßriger Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht und filtriert. Das Filtrat wird in einem Scheidetrichter in zwei Schichten getrennt. Die untere 1,2-Dichloräthanschicht wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Hexan und Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 31 g 2-(3,4-Dichlorphenyl)-5-äthoxy-4-oxazolessigsäureäthylester als fein kristallines Pulver vom F. 77 bis 78°C.
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Beispiel 4
Gemäß Beispiel 3 werden 20 g N-ra-Trifluormethylbenzoyl-L-asparaginsäurediäthylester mit 21 g Phosphorpentoxid und 11 g Diatomeenerde umgesetzt. Das Rohprodukt wird aus Hexan umkristallisiert. Ausbeute 7,5 g 2-m-Trifluormethylphenyl-5-äthoxy-4-oxazolessigsäureäthylester vom F. 41 bis 43 C.
Beispiel 5
Eine Lösung von 50 g gemäß Beispiel 1 hergestelltem 2-p-Chlorphenyl-5-äthoxy-4-oxazolessigsäureäthylester in 200 ml Methanol wird bei Raumtemperatur tropfenweise und unter Rühren mit einer Lösung von 10,4 g Kaliumhydroxid in 100 ml SOprozentigem Methanol versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert,"der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Die wäßrige Lösung wird mit Eis gekühlt und mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 3,5 eingestellt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, getrocknet und aus Äthylacetat umkristallisiert. Ausbeute 31,0 g 2-p-Chlorphenyl-5-äthoxy-4-oxazolessigsäure in weißen Schuppen vom F. 144 bis 146°C.
Beispiel 6
Eine Lösung von 17,5 g gemäß Beispiel 2 hergestelltem 2-p-Methoxyphenyl-5-äthoxy-4-oxazolessigsäureäthylester in 15 ml 80prozentigem Methanol wird bei Raumtemperatur tropfenweise und unter Rühren mit einer Lösung von 4,8 g Kaliumhydroxid in 35 ml 80prozentigem Methanol versetzt. Danach wird das
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-ίο-
Reaktionsgemisch gemäß Beispiel 5 aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Ausbeute 11,3 g 2-p-Methoxyphenyl-5-äthoxy-4-oxazolessigsäure vom F. 129 bis
Beispiel 7
Eine Lösung von 40 g gemäß Beispiel 3 hergestelltem 2-(3,4-Dichlorphenyl)-5-äthoxy-4-oxazolessigsäureäthylester in 400 ml Methanol wird bei Raumtemperatur tropfenweise und unter Rühren mit einer Lösung von 8,5 g Kaliumhydroxid in 90 ml 80prozentigem Methanol versetzt. Das Gemisch wird weitere 3 bis 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Die wäßrige Lösung wird mit Eis abgekühlt und mit verdünnter Schwefelsäure auf einen pH-Wert von etwa 3 eingestellt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 25 g 2-(3,4-Dichlorphenyl)-5-äthoxy-4-oxazolessigsäure in weißen Kristallen vom F. 165 bis 167 C.
Beispiel 8
Eine Lösung von 15,0 g gemäß Beispiel 4 hergestelltem 2-m-Trifluormethylphenyl-5-äthoxy-4-oxazolessigsäureäthylester in 15 ml Methanol wird gemäß Beispiel 7 mit einer Lösung von 2,9 g Kaliumhydroxid in 30 ml 80prozentigem Methanol umgesetzt. Das Rohprodukt wird aus einem Gemisch von Hexan und Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 4,5 g 2-m-Trifluorinethylphenyl-5-äthoxy-4-oxazolessigsäure vom F. 134 bis 135°C.
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Beispiel 9
Eine Lösung von 20 g Z-p-Chlorphenyl-S-äthoxy-^-oxazolessigsäure in 100 ml Diniethylf ormamid wird mit 60 ml Triäthylamin und 40 ml Äthylbromid versetzt und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Verlauf der Umsetzung wird dünnschichtchromatographisch verfolgt. Sobald die Ausgangsverbindungen verschwunden sind, wird das Reaktionsgemisch mit 1 Liter Wasser versetzt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, sodann getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Hexan umkristallisiert. Ausbeute 19,0 g 2-p-Chlorphenyl-5-äthoxy-4-oxazolessigsäureäthylester vom F. 84 bis 850C.
Beispiel 10
Eine Lösung von 4,0 g Z-p-Chlorphenyl-S-äthoxy^-oxazolessigsäure in 60 ml Methanol wird mit 0,1 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt und etwa 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Triäthylamin versetzt und das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser und Äthylacetat versetzt und durchgeschüttelt. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Hexan umkristallisiert. Ausbeute 3,5 g 2-p-Chlorphenyl-5-äthoxy-4-oxazolessigsäuremethylester vom F. 63 bis 650C.
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Beispiel 11
Eine Lösung von 1,0 g 2-p-Chlorphenyl-5-äthoxy-4-oxazolessigsäure in 15 ml Benzol wird mit 1,0 ml Thionylchlorid versetzt und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Benzol unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 2 ml Diäthylather gelöst. Die Lösung wird unter Eiskühlung mit 4 ml Methanol und sodann mit 1,0 ml Triäthylamin versetzt und 15 Stunden stehengelassen. Hierauf wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird gemäß Beispiel 10 gereinigt und umkristallisiert. Ausbeute 0,6 g ^-p-Chlorphenyl^-äthoxy^-oxazolessigsäuremethylester vom F. 63 bis 65°C.
Be.ispiel 12
Eine Lösung von 6,0 g 2-p-Chlorphenyl-5-äthoxy-4-oxazolessigsäure in 15 ml Dimethylformamid und 6,5 ml Triäthylamin wird mit 2,3 g 1,3-Dibrompropan versetzt und 13 Stunden bei 35 bis 40 C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, getrocknet und aus einem Gemisch von Äthylacetat und Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 4,5 g Trimethylen-bis-(2-p-chlorphenyl-5-äthoxy-4-oxazolacetat) vom F. 129 bis 1310C.
Beispiele 13 bis 64
Auf die vorstehend beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung äquivalenter Mengen der entsprechenden Ausgangsverbindungen v/erden Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt.
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Bei
spiel		 R R1 Y m Äthyl 1 η physikalische
Kenndaten		 o
13 o-Chlorphenyl Äthyl Äthyl 1 Benzyl 1 1 44-450C
14 m-Chlorphenyl Äthyl Äthyl ' 1 Äthyl 1 1 F. °=1.5422
15 p-Chlorphenyl Butyl Äthyl 1 Äthyl 1 1 48-500C
16 p-Chlorphenyl Äthyl Äthyl 1 2 fa* 66-68°C
17 ρ-ChIοrphenyl Äthyl Äthyl 1 1 F. 93-940C
18 p-Nitrophenyl Äthyl Äthyl 1 1 F. 88-900C
19 4-(p-Chlorphenyl)-
phenyl		 Äthyl Äthyl 1 1 fa" 71-72°C
20 3-Fluor-4-chlor-
' phenyl		 Äthyl Äthyl 1 1 fa* 52-54°C
21 3-Methyl-4-chlor
phenyl		 Äthyl Äthyl 1 1 F. 86-88°C
22 2-Fluor-4-chlor
phenyl		 Äthyl Äthyl 1 1 fa °=1.5228
23 2-Furyl Äthyl Äthyl 1 1 °«1.5537
24 2-Thienyl Äthyl 3-Pyridyl-1
methyl		 1 n2 °«1.5595
25 5-Chlor-2-thienyl Äthyl 3-Pyridyl-1
methyl		 1 72-74°C '
26 ß-Naphthyl Äthyl 2-Pyridyl-1
methyl		 1 F. 83-85°C
27 4-Chlor-1-naphthyl Äthyl 2-Pyridyl-1
methyl		 1 F. 85-85°C
28 p-Chlorphenyl Äthyl 3-Pyridyl-1
methyl		 1 fa" 65-66°C
29 p-Chlorphenyl Butyl 3-Pyridyl-1
methyl		 1 fa 67-680C
30 p-Chlorphenyl Äthyl 3-Pyridyl-1
methyl		 1 F. 101-1030C
31 p-Nitrophenyl Äthyl 3-Pyridyl-1
methyl		 1 F. °=1.5405
32 2-Furyl Äthyl H 1 1 n2 71-73°C
33 5-Chlor-2-thienyl Äthyl 1 F. 98-1000C
34 4-Chlor-1-naphthyl Äthyl 1 F. 96-970C
35 6-Chlor-3-pyridyl Äthyl 1 fa* 129-131°C
36 p-Chlorphenyl Äthyl 2 F.
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Bei
spiel		 R R1 Y in η physikalische
Kenndaten		 133-1340C
37 m-Chlorphenyl Äthyl H 1 1 F. 120-1220C
38 p-Chlorphenyl Methyl H 1 1 F. 138-1400C
39 ρ-Chiοrphenyl Butyl H 1 1 F. 119-121°C
40 p-Tolyl Äthyl H 1 1 F. 188,5-189,5
41 p-Nitrophenyl Äthyl H 1 1 F. -141-1430C
42 4-(p-Chlorphenyl)-
phenyl		 Äthyl H 1 1 F. 138-1400C
43 4-(p-Chlorphenoxy)-
phenyl		 Äthyl H 1 1 F. 119-1200C
44 2,4-Dichlorphenyl Äthyl H 1 1 F. 158-1600C
45 3-Fluor-4-chlorphenyl Äthyl H 1 1 F. 131-1330C
46 2-Fluor-4-chlorphenyl Äthyl H 1 1 F. 141-1430C
47 3-Methyl-4»chlorphe~
nyl		 Äthyl H 1 1 F. 109-1100C
48 2-Furyl Äthyl H 1 1 F. 131-1320C
49 5~Brom-2-furyl Äthyl H 1 1 F. 129-130°C
50 2~Thienyl Äthyl H 1 1 F. 140-1410C
51 5-Chlor-2-thienyl Äthyl H 1 1 F. 158-16O0C
52 ß-Naphthyl Äthyl H 1 1 F. 124-126°C
53 α-Naphthyl Äthyl H 1 1 F. 159-16O°C
54 4-Chlor-1-naphthyl Äthyl H 1 1 F. 166-1680C
55 3-Pyridyl Äthyl H 1 1 F. 121-1230C
56 3-Pyridyl Äthyl H 1 2 F. 146-1470C
57 4-Pyridyl Äthyl H 1 2 F. '143-145°C
58 2-Pyridyl Äthyl H 1 2 F. 145_147^C
59 2-Pyridyl Äthyl H 1 1 F. 180-1810C
60 4-Pyridyl Äthvl H 1 1 F. 164-1650C
61 6-Chlor- 3-pyridyl Äthyl H 1 1 F. 115_117oc
62 2-Chlor-3-pyridyl Athyl H 1 2 F. 151-153°C
63 2-Chlor-3-T3yridyl Äthyl H 1 1 F. 122-1240C
64 6-Chlor-3-pyridyl Äthyl H 1 2 F.
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Claims (8)

  1. - 15 Patentansprüche
    4-Oxazolalkancarbonsäure-Verbindungen der allgemeinen
    Formel I
    Χ0Η2)η-000^|-Υ
    1 · (I)
    1 in der m den Wert 1 oder 2 hat, R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, η den Viert 1 oder 2 hat, R eine durch ein Halogenatom, eine Methyl-, Methoxy-, Nitro-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Halogenphenyl-, Phenoxy- oder Halogenphenoxygruppe, mono- oder disubstituierte Phenjrlgruppe, eine Pyridyl-, Halogenpyridyl-, Furyl-, Halogenfuryl-, Thienyl-, Halogenthienyl-, Naphthyl- oder Halogennaphthylgruppe darstellt, und Y ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl-, Benzyl- oder Pyridylmethylgruppe bedeutet, wenn m den Wert 1 hat und Y eine Trimethylengruppe bedeutet, wenn m den Wert 2 hat.
  2. 2. 4-Oxazolalkancarbonsäure-Verbindungen der allgemeinen Formel I-a
    CK2,^ -COO-Y2
    (I-a)
    -1
    in der R , η und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung ha
    ben und Y ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl-, Benzyl oder Pyridylmethylgruppe darstellt.
    509838/0958
  3. 3. 2-p-Chlorphenyl-5-äthoxy-4-oxazolessigsäureäthylester.
  4. 4. 2-p~Chlorphenyl-5-äthoxy-4-oxazolessigsäure-3-pyridylmethylester.
  5. 5. 2-(3,4-Dichlorphenyl)-5-äthoxy-4-oxazolessigsäureäthylester.
  6. 6. "5-J2.-(4-Pyridyl)-5-äthoxy-4-oxazol/-propionsäure.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
    (a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der m den Wert 1 hat und Y eine Methyl-, Äthyl-, Benzyl- oder Pyridylmethylgruppe darstellt, eine Verbin- * dung der allgemeinen Formel II
    (CH2)n - COO - Y1
    E -CO -NH-CH-COOR1 .
    1
    in der Y eine Methyl-, Äthyl-, Benzyl- oder Pyridylme-
    thylgruppe darstellt und R, R " und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dehydratisiert, oder in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel III
    JCCH-) -COOH
    H-/ 2n (HD
    V-OR1
    o/
    509838/0958
    1 —
    in der R, R und η die vorstehend angegebene Bedeutung ha- ' ben, oder deren funktionelles Derivat mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
    X-Y1 . (IV)
    in der X ein Halogenatom, einen Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxyrest oder eine Hydroxylgruppe darstellt und Y die vorstehend angegebene Bedeutung hat, kondensiert, oder
    (b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der m den Viert 1 hat und Y ein Wasserstoff atom darstellt, in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel V
    /v~"2'n C00~
    (V) O'
    B (/ J— Qjjl
    1 1
    in der Y , R, R und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, verseift oder
    (c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der m den Wert 2 hat, in an sich bekannter Weise die Verbindung der allgemeinen Formel III oder deren funktionell es Derivat mit einer Trimethylenverbindung der allgemeinen Formel VI
    X — (CH2)3 — X ' (VI)
    in der X die vorstehend angegebene Bedeutung hat, umsetzt.
    509838/0958
  8. 8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe.
    509838/0958
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