AT257603B

AT257603B - Verfahren zur Herstellung von neuen γ-Picolylketonen und γ-Picolylcarbinolen

Info

Publication number: AT257603B
Application number: AT735965A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1964-08-26
Filing date: 1965-08-10
Publication date: 1967-10-10

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen y-Picolylketonen und -Picolylcarbinolen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R die in Formel I angegebene Bedeutung besitzt und Y Wasserstoff, Halogen, Niederalkoxy, Phenoxy oder Benzyloxy darstellt, mit einer Picolyl-Metall-Verbindung der allgemeinen Formel
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worin das Symbol M Natrium, Kalium oder Lithium bedeutet, umsetzt, erwünschtenfalls eine erhaltene Carbonylverbindung zum entsprechenden Alkohol reduziert und gegebenenfalls erhaltene Verbindungen in ihre Salze überführt.

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens werden Verbindungen der allgemeinen Formel I dadurch hergestellt, dass man eine Picolyl-Metall-Verbindung der allgemeinen Formel
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worin das Symbol M Natrium, Kalium oder Lithium bedeutet, mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel RCOZ, (IV) worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzt und Z ein Halogen, beispielsweise Chlor, Brom, Jod oder Fluor, wobei Chlor und Brom die bevorzugten Halogene sind, umsetzt.

Repräsentative Säurehalogenide sind beispielsweise die fluorsubstituierten Benzoy1chloride, wie 2-Fluor-benzoylchlorid, 3-Fluor-benzoylchlorid und 4-Fluor-benzoylchlorid. Niederalkoxysubstituier- te Benzoylchlorid sind beispielsweise Methoxy-benzoylchlorid, Äthoxy-benzoylchlorid usw. ; Cyclo- alkyl-carbonsäure-halogenide sind beispielsweise Cyclopropyl-carbonsäurechlorid, Cyclobutyl-carbon- säurechlorid, Cyclopentyl-carbonsäurechlorid, Cyclohexyl-carbonsäurechlorid usw. Die Halogenide der 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Carbonsäuren sind beispielsweise ein Halogenid einer Pyridincarbonsäure, wie z. B. Pyridin-2-carbonsäurechlorid, Pyridin-4-carbonsäurechlorid, ein Halogenid einer Furancarbonsäure, wie z. B.

Furan-2-carbonsäurechlorid, ein Halogenid einer Thiophencarbonsäure, wie beispielsweise Thiophen-2-carbonsäurechlorid, ein Chlorid einer Pyrrolcarbonsäure, wie beispielsweise Pyrrol-2-carbonsäurechlorid, und am Ring substituierte Derivate dieser Cycloalkyl-carbonsäurechloride und der 5-oder 6gliedrigen heterocyclischen Carbonsäurechloride, die einen oder mehr Substituenten, wie beispielsweise Niederalkyl, Hydroxyl, Niederalkoxy, Halogen usw., tragen. Andere Halogenide der genannten Verbindungen als die Chloride lassen sich ebenfalls verwenden.

Eine weitere Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens erlaubt die Herstellung der Verbindungen, wie sie durch Formel I umfasst werden, durch Umsetzung einer Picolyl-Metall-Verbindung der Formel III mit einem entsprechenden Ester der allgemeinen Formel RCOOR', (V) worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzt und R'Niederalkyl, wie Methyl, Äthyl, Butyl usw., Phenyl oder Benzyl darstellt.

Repräsentative Ester, die sich zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens eignen, sind bei-

spielsweise Alkylester von fluorsubstituierten Benzoesäuren, wie beispielsweise Fluorbenzoesäure-methylester, Fluorbenzoesäure- äthylester usw. ; ein Alkylester einer niederalkoxysubstituierten Benzoesäure,
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butylcarbonsäure, oder der Cyclopentylcarbonsäure, oder der Cyclohexylcarbonsäure ; ferner am Ring substituierte Ester einer Cycloalkylcarbonsäure, die einen oder mehrere Substituenten, wie beispielsweise Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Halogen usw., tragen kann ;

ein Alkylester, wie einen Methyl-, Äthyl-, Propyl- usw. -ester, einer 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Carbonsäure, wie beispielsweise Pyridin-2- carbonsäure, Pyridin-4- carbonsäure, Furan-2- carbonsäuren, Thiophen-2- carbon- säure usw., und Ester dieser 5-oder 6-gliedrigen heterocyclischen Carbonsäuren, die am Ring substituiert sind, mit einem oder mehreren Substituenten, wie beispielsweise Hydroxy, Halogen, Niederalkoxy oder Niederalkyl.

Die oben angegebene Reaktion einer Picolyl-Metall-Verbindung der Formel III mit einem Säurehalogenid der Formel IV oder mit einem Ester der Formel V wird derartig ausgeführt, dass man zuerst eine Lösung der 4-Picolyl-Metall-Verbindung der Formel III in einem organischen Lösungsmittel herstellt. Im allgemeinen ist jedes organische Lösungsmittel, in welchem die 4-Picolyl-Verbindung löslich und das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, zur Herstellung einer derartigen Lösung zu verwenden. Lösungsmittel, die sich besonders für den Gebrauch im Rahmen dieser Erfindung bewähren, sind beispielsweise Benzol, Diäthyläther, Toluol, Tetrahydrofuran usw. Gemische dieser Lösungsmittel lassen sich erwünschtenfalls ebenfalls verwenden.

Die Umsetzung der 4-Picolyl-Metall-Verbindung mit einem Säurehalogenid der Formel IV oder mit einem Ester der Formel V wird zweckmässigerweise so durchgeführt, dass man zuerst die Lösung der 4-Picolyl-Metall-Verbindung auf eine Temperatur unterhalb Zimmertemperatur abkühlt. Das Kühlen der Lösung wird mittels einer der üblichen Methoden bewerkstelligt. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Lösung auf eine Temperatur von ungefähr OOC oder darunter abgekühlt.

Besonders bevorzugt ist das Abkühlen der Lösung, die die 4-Picolyl-Metall-Verbindung enthält, auf einen Temperaturbereich von ungefähr-10 bis ungefähr -600C. Danach wird der der Formel IV oder V entsprechende Reaktionspartner ebenfalls in einem zweckmässigen Lösungsmittel gelöst zu der gekühlten Lösung der 4-Picolyl-Metall-Verbindung hinzugegeben.

Zur Herstellung der Lösung, die den der Formel IV oder Formel V entsprechenden Reaktionspartner enthält, lässt sich jedes Lösungsmittel, in dem die Verbindung löslich und die unter den Reaktionsbedingungen inert ist, verwenden. Derartige Lösungsmittel sind beispielsweise Äthyläther, Butyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran usw. Diese Lösungsmittel lassen sich entweder als solche oder im Gemisch mit andern organischen Lösungsmitteln, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, verwenden. Bei der Durchführung des Reaktionsschrittes, in welchem die Reaktionspartner gemischt werden, sollte die Temperatur des Reaktionsgemisches nieder gehalten werden, vorzugsweise unterhalb OOC. Die Reaktion kann jedoch erwünschtenfalls auch bei Zimmertemperatur oder oberhalb durchgeführt werden.

Ein besonders vorteilhafter Temperaturbereich liegt zwischen -10 und - 600C. Nachdem die Reaktionspartner vermischt sind, wird das Reaktionsgemisch unter fortwährender Kühlung so lange gerührt, bis die Umsetzung vollständig abgelaufen ist. Im allgemeinen ist die Umsetzung dann beendet, wenn nach Vermischen der Reaktionspartner noch 1 h bei einer Temperatur zwischen -10 und - 600 C und danach noch 1 h bei Zimmertemperatur gerührt wird. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit Wasser hydrolysiert und in geeigneter Weise aufgearbeitet. Die Pyridyl-Verbindungen werden isoliert. Das Rohprodukt kann durch übliche Reinigungsmethoden erwünschtenfalls gereinigt werden.

Aufarbeitungsmethoden und Isolierungsmethoden sowie Reinigungsmethoden für die erfindungsgemäss erhältlichen Produkte sind für den Fachmann offensichtlich. Beispiele spezieller Methoden, die sich besonders zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens eignen, sind in den nachfolgenden Beispielen angegeben.

Die 4-Pyridyl-methyl-carbinole der Erfindung lassen sich durch Reduktion aus den entsprechenden Carbonyl-Verbindungen erhalten. Die Verbindungen, die mittels Reduktion hergestellt werden, lassen sich erwünschtenfalls in ein Salz mit einer in der Pharmazie üblichen Säure überführen.

Im allgemeinen erfolgt die Reduktion der Carbonyl-Verbindungen, die von Formel I mit umfasst werden, nach an sich bekannten Methoden. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung erfolgt die Reduktion der Verbindungen der Formel I durch Erhitzen einer Lösung dieser Verbindung in einem zweckmässigen inerten organischen Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen ungefähr 20 und ungefähr 1000C in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie bei-

spielsweise Natrium-borhydrid, Tetramethylammonium-borhydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder metallisches Natrium in Alkohol. Die Reduktion lässt sich auch mit Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators durchführen.

Ferner lassen sich Verbindungen der Formel I durch Reaktion einer Alkali-Metall-Verbindung der Formel III mit einem geeigneten Aldehyd der allgemeinen Formel R-CHO, (VI) worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzt, herstellen.

Die Umsetzung der 4-Picolyl-Metall-Verbindung mit einem geeigneten Aldehyd der allgemeinen Formel VI wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran usw., durchgeführt. Die Reaktion lässt sich innerhalb einem weiten Temperaturbereich durchführen, obgleich man bevorzugt bei einer verhältnismässig niederen Temperatur, zweckmässigerweise unterhalb OOC, arbeitet. Die Reaktion kann jedoch erwünschtenfalls auch bei Zimmertemperatur oder oberhalb Zimmertemperatur durchgeführt werden. Ein bevorzugter Temperaturbereich zur Durchführung der Reaktion liegt zwischen -10 und -600C.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen vermindern den Tremor oder setzen ihn zumindestens stark herab, welcher durch Gabe von Tremorin (l, 4-Dipyrrolidino-2-butin) in Tieren hervorgerufen wird, wobei periphere anticholinergische Nebenwirkungen nur minimal, wenn überhaupt, auftreten. Demgemäss eignen sich die Verbindungen zur Behandlung eines Tremors, wie er für die Parkinson'sche Krankheit charakteristisch ist. Weiterhin verändern diese Verbindungen die Aktivität der Pharmaka metabolisierenden Enzyme in den Lebermikrosomen. Beispielsweise inhibieren sie die folgenden enzymatischen Oxydationsreaktionen : Hexobarbital zu Keto-hexobarbital, Acetanilid zu p-Hydroxyacetanilid, Amphetamin zu Phenylaceton, Dylantin zu seinem p-Hydroxy-Derivat usw.

Bei länger andauernder Gabe der Verfahrensendprodukte wird die Aktivität der Pharmaka metabolisierenden Enzyme in den Lebermikrosomen stimuliert. Wegen dieser Aktivität eignen sich die Verbindungen ausgezeichnet zum Studium der Pharmaka metabolisierendenEnzym-Systeme in den Lebermikrosomen und eignen sich weiterhin zum Studium und zur Behandlung von Krankheiten, die durch Stoffwechsel-Fehlleistungen solcher Enzym-Systeme auftreten, beispielsweise zur Behandlung der Phenylketonurie. Weiterhin zeigen die Verfahrensendprodukte eine völlig unerwartete antikonvulsive Wirksamkeit und lassen sich daher als Antikonvulsiva verwenden.

Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B.

Wasser-Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talg, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline usw., enthalten.

Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren, beschränken es jedoch nicht. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.

Beispiel 1 : Durch Zugabe von 235 ml einer Äther-Benzollösung, die 0, 5 Mol Phenyllithium ent- hält, zu einer Lösung von 46, 6 g (0, 5 Mol) 4-Picolin in 350 ml Tetrahydrofuran über einen Zeitraum von 30min hinweg wird eine 7-Picolyllithium-Lösung hergestellt. Die Zugabe wird in einer Atmosphare von trockenem Stickstoff ausgeführt. Das Reaktionsgemisch wird auf 15 - 250 mittels einem Eisbad gehalten, bis die Zugabe beendet ist, und danach wird das Reaktionsgemisch weitere 30 min bei Zimmertemperatur gerührt. Die so hergestellte Lösung wird in den nachfolgenden Beispielen immer dann benutzt, wenn eine Picolyllithium-Lösung benötigt wird.

Unter Rühren wird zu einer Lösung von 0, 5 Mol y-Picolyllithium unter trockenem Stickstoff und unter Kühlen mit einem Trockeneis-Aceton-Bad auf -30 bis -500 eine Lösung von 0, 2 Mol 2-Fluor- - benzoylchlorid, gelöst in 50-150 ml Tetrahydrofuran, tropfenweise über einen Zeitraum von 1/2 bis 1 h hinweg gegeben. Man lässt das Reaktionsgemisch unter Rühren über Nacht stehen und hydrolysiert dann mit 100 ml Wasser. Das Reaktionsgemisch wird dreimal mit jeweils J 50 ml 6 n-Salzsäure extrahiert. Der saure Extrakt wird dreimal mit jeweils 150 ml Äther gewaschen und dann in ein Gemisch von

500 g Eis und 300 ml konz. Ammoniumhydroxyd gegeben. Es wird so viel Eis zugefügt, wie notwendig ist, um die Temperatur auf ungefähr 00 zu halten.

Das so erhaltene basische Gemisch wird nach 4 h abfiltriert und man erhält eine gummiartige, orange, feste Masse. Der so gewonnene Niederschlag wird mit 400 ml Wasser und 100 ml Methylenchlorid, die unter heftigem Rühren hinzugesetzt werden, extrahiert und danach filtriert. Methylenchlorid-Wasser-Filtrat wird getrennt und die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, bis 20 g einer roten, kristallinen Substanz hinterbleiben. Extraktion mit 500 ml siedendem Hexan und Kristallisation aus der Hexanlösung liefert kristallines 4- (2-Fluorphenacyl) -pyridin. Dreimaliges Umkristallisieren aus Hexan liefert blassgelbe Prismen, die bei 83 - 850 schmelzen.

Beispiel 2 : In diesem Beispiel wird dieHerstellungvon 4- (3-Fluorphenacyl)-pyridin in Analogie zu der im vorstehenden Beispiel angegebenen Methode hergestellt, wobei an Stelle des 2-Fluor-benzoylchlorides das 3-Fluor-benzoylchlorid als Ausgangsmaterial verwendet wird.

In diesem Beispiel wird der saure Extrakt, nachdem er in die konz. Ammoniumhydroxydlösung eingerührt worden ist, 4 h stehen gelassen, und man erhält ein rotes halbfestes Produkt, das abfiltriert wird.

Der Niederschlag wird mit 200 ml Methylenchlorid extrahiert, und danach werden unter Rühren 300 ml Wasser zugegeben und das Gemisch dann filtriert. Das Methylenchloridfiltrat wird von der wässerigen Phase abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Es hinterbleibt ein Öl, das nach einer Woche kristallisiert. Dreimaliges Umkristallisieren aus Aceton/Wasser liefert 4- (3-Fluor- phenacyl)-pyridin, das bei 72 - 750 schmilzt.

Beispiel 3 : In diesem Beispiel wird die Herstellung von 4- (4-Fluorphenacyl)-pyridin in Analogie zu der in Beispiel 2 gegebenen Vorschrift beschrieben, wobei an Stelle von 2-Fluor-benzoylchlorid 4-Fluor-benzoylchlorid als Ausgangsmaterial verwendet wird.

Das Gemisch, das nach Extraktion des Reaktionsgemisches mit Säure erhalten wird, wird in konz. Ammoniumhydroxyd eingerührt und 4 h stehen gelassen und danach filtriert. Das Filtrat, das man auf diese Art und Weise erhält, wird unter heftigem Rühren mit 40 ml Methylenchlorid und 400 ml Wasser versetzt und danach filtriert. Das Methylenchlorid-Wasser-FiltratwirdmitMethylenchlorid ge- waschen, die organische Schicht abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Es hinterbleibt ein Öl, das kristallisiert. Man erhält so gelbe Nadeln von 4- (4-Fluorphenacyl)- - pyridin, die bei 94 - 970 schmelzen.

Beispiel 4 : In diesem Beispiel wird 4- (Methoxyphenacyl)-pyridininAnalogie zu der in Beispiel 2 gegebenen Vorschrift hergestellt, indem p-Methoxy-benzoylchlorid an Stelle von 2-Fluor-ben- zoylchlorid als Ausgangsmaterial verwendet wird.

In diesem Beispiel wird der saure Extrakt mit konz. Ammoniumhydroxydlösung versetzt, gerührt und anschliessend filtriert. Das Filtrat wird dann mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Schicht abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, und es hinterbleibt ein gummiartiger Rückstand. Kristallisation aus Hexan liefert 4- (Methoxyphenacyl)-py- ridin, das bei 103, 5- 1050 schmilzt, Die Reinigung erfolgt durch Chromatographie an Silica Gel, das mit Methylenchlorid eluiert wird. Das analysenreine Produkt erhält man nach Umkristallisation aus Hexan.

Beispiel 5: In diesem Beispiel wird die Herstellung von 2-Furyl-4-pyridylmethylketon, das nach der in Beispiel 2 angegebenen Vorschrift hergestellt wird, beschrieben, indem2-Furancarbonsäurechlorid an Stelle von 2-Fluor-benzoylchlorid als Ausgangsmaterial zur Verwendung gelangt.

Das basische Gemisch, das man nach Einrühren von Ammoniumhydroxyd in den sauren Extrakt erhält, wird filtriert und liefert eine weisse kristalline Masse, die heftig mit 400 ml Wasser und 100 ml Methylenchlorid geschüttelt wird. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt an Silica Gel chromatographiert und mit Äthylacetat eluiert. Man erhält nach Umkristallisation aus Äthanol/Hexan blassgelbe Prismen von reinem 2-Furyl-4-pyridylme- thylketon, die bei 115 - 1160 schmelzen.
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Analogie zu der in Beispiel 2 gegebenen Vorschrift beschrieben, indem man 2-Thiophen-carbonsäurechlorid an Stelle von 2-Fluor-benzoylchlorid als Ausgangsmaterial verwendet.

Das basische Gemisch, das man nach Einrühren des sauren Extraktes in konz. Ammoniumhydroxydlösung erhält, wird filtriert, und man bekommt eine gelbe, feste Masse, die sich aus Äthanol/Wasser umkristallisieren lässt. Die Umkristallisation liefert gelbe Nadeln von 4-Pyridylmethyl-2-thienylketon, die bei 96 - 990 schmelzen. Weitere Umkristallisation aus Äthanol/Wasser liefert das reine Keton, das bei 97 - 990 schmilzt,

Beispiel 7 : In diesem Beispiel wird die Herstellung von Cyclohexyl-4-pyridylmethyl-keton-hydrochlorid in Analogie zu der in Beispiel 2 gegebenen Vorschrift beschrieben.

Eine Lösung von 23, 9 g (0, 2 Mol) Hexahydro-benzoylchlorid in 75 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird langsam (0,5 h) zu einer 0, 5 molaren Lösung von Picolyllithium gegeben, wobei das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von -20 bis -300 gehalten wird. Das Gemisch wird dann bei-200 eine weitere halbe Stunde und danach weitere 2 h bei Zimmertemperatur gerührt. Der metallorganische Komplex wird durch Zugabe von 1 l Wasser zersetzt, und das resultierende Gemisch wird dann mit 3 n-Salzsäure angesäuert. Die Schichten werden getrennt und die organische Phase mit 3 n-Salzsäure (zweimal jeweils 200 ml) extrahiert.

Die sauren Auszüge werden vereinigt und dreimal mit jeweils 200 ml Äther gewaschen und mit 10 n- Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt. Nach Stehen über Nacht wird die Lösung filtriert. Das basische Filtrat wird mit Dichlormethan (dreimal 200 ml) extrahiert, Die vereinigten Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit mehreren Anteilen kochendem Hexan extrahiert, die dann dekantiert, vereinigt und abgekühlt werden.

Man leitet Chlorwasserstoff durch die Lösung und erhält so 12, 1 g des Ketonhydrochlorids, Umkristallisation des Salzes aus Methanol/Äther liefert die reine Verbindung in Form blassgelber Blättchen, die bei 161- 1670 schmelzen,
Beispiel 8: Zu einer Lösung von 2, 2 g (10 mMol) 4- (3-Fluorphenacyl)-pyridinin 50 ml Methanol werden 2 g Tetramethylammonium- borhydrid in acht Anteilen über einen Zeitraum von 1 h hinweg unter Rühren hinzugegeben. Man rührt 1 h nach und verdünnt dann das Reaktionsgemisch mit 500 ml Eiswasser. Filtration liefert farblose Nadeln, die bei 60 - 680 schmelzen. Dreimaliges Umkristallisieren aus Äthanol/Wasser gibt farblose Nadeln von l- (3-Fluorphenyl)-2- (4-pyridyl)-äthanol, die bei 69 - 720 schmelzen.

Beispiel 9 : Zu einer Lösung von 0, 8 g (3, 5 mMol) 4- (4-Methoxyphenacyl)-pyridinin25ml Äthanol wird unter Rühren 1 g Tetramethylammonium-borhydrid in vier Anteilen über einen Zeitraum von 1 h hinweg hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt und dann mit 100 ml Eiswasser verdünnt. Filtration liefert farblose Nadeln von 1- (4-Methoxyphenacyl)-2- (4-pyridyl)-äthanol, die bei 135 - 1370 schmelzen, Dreimaliges Umkristallisieren aus Äthanol/Wasser ergibt farblose Nadeln, die bei 138 - 1390 schmelzen.

Beispiel 10 : Eine Lösung von 1, 6 g (7, 9 mMol) 4-Pyridylmethyl-2-thienylketonin 75ml Ätha- nol werden unter Rühren 1, 5 g Tetramethylammonium-borhydrid in drei Anteilen über einen Zeitraum von 45 min hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren über Nacht stehen gelassen und dann mit 200 ml Wasser verdünnt. Dreimaliges Extrahieren mit jeweils 50 ml Methylenchlorid, Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum liefert ein blassgelbes Öl. Umkristallisieren aus Hexan liefert farblose Nadeln, die bei 95- 96, 50 schmelzen.

Beispiel 11 : Unter Rühren wird zu einer Lösung von 0,5 Mol y-Picolyllithium unter trockenem Stickstoff und unter Kühlen mit einem Trockeneis-Aceton-Bad auf -30 bis -500 eine lösung vonO, 2 Mol Cycloheptanoylchlorid, gelöst in 50 - 150 ml Tetrahydrofuran, tropfenweise über einen Zeitraum von 1/2 bis 1 h hinweg zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Wasser innerhalb von 3 h behandelt und danach dreimal mit jeweils 150 ml 6n-Salzsäure extrahiert. Die Lösung wird mit Methylenchlorid extrahiert, der Methylenchloridextrakt über Magnesiumsulfat getrocknet und danach im Vakuum eingeengt. Es hinterbleiben 62,0 g eines Öls. Dieser Rückstand wird mit 500 ml heissem Hexan behandelt und danach filtriert.

Das Hexanfiltrat wird im Vakuum eingedampft, und man erhält das rohe Keton, das bei 152 - 1540/0, 11 mm destilliert wird. Aus Äther erhält man ein kristallines Hydrochlorid, das nach Umkristallisation aus Aceton farblose Nadeln von Cycloheptyl-4-pyridylmethyl-keton liefert, die einen Schmelzpunkt von 169, 5 bis 179, 5 besitzen.

Beispiel 12 : Eine Lösung von 0, 2 Mol Cyclopropan-carbonsäurechlorid in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird während 30 min unter Rühren zu einer Äther/Benzol-Lösung gegeben, die 0, 5 Mol 4-Picolyllithium enthält. Die Zugabe erfolgt bei -30 bis -400. Danach lässt man das Gemisch sich auf Zimmertemperatur erwärmen und rührt weitere 30 min und giesst dann in 600 ml 4n-Salzsäure. Die Schichten werden getrennt und die saure Schicht mit Äther (dreimal 100 ml) gewaschen. Die saure Schicht wird auf 00 abgekühlt und bei dieser Temperatur mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gestellt. Filtration liefert einen festen Niederschlag, der mehrfach mit kochendem Hexan extrahiert wird.

Die Hexanextrakte werden eingedampft, und man erhält nach Kühlen und Abfiltrieren das Keton in Form blassgelber Prismen, die bei 63 - 660 schmelzen.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen y-Picolylketonen und y-Picolylcarbinolen der allgemeinen Formel EMI7.1 EMI7.2 EMI7.3 EMI7.4 EMI7.5 EMI7.6 worin das Symbol M Natrium, Kalium oder Lithium bedeutet, umsetzt, erwünschtenfalls eine erhaltene Carbonylverbindung zum entsprechenden Alkohol reduziert und gegebenenfalls erhaltene Verbindungen in ihre Salze überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel EMI7.7 worin R die in Formel I angegebene Bedeutung besitzt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel RCOZ, (IV) worin R die in Formel I angegebene Bedeutung besitzt und Z Chlor, Brom, Fluor oder Jod darstellt, mit einer Picolyl-Metall-Verbindung der allgemeinen Formel EMI7.8 worin das Symbol M Natrium, Kalium oder Lithium darstellt, umsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel VII, <Desc/Clms Page number 8> dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel RCOOR', (V) worin R die in Formel I angegebene Bedeutung besitzt und R'Niederalkyl, Phenyl oder Benzyl darstellt, mit einer Picolyl-Metall-Verbindung der allgemeinen Formel EMI8.1 worin das Symbol M Natrium, Kalium oder Lithium darstellt, umsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel EMI8.2 worin R die in Formel 1 angegebene Bedeutung besitzt, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Aldehyd der allgemeinen Formel RCHO, (VI) worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzt, mit einer Picolyl-Metall-Verbindung der allgemeinen Formel EMI8.3 worin das Symbol M Natrium, Kalium oder Lithium darstellt, umsetzt.

5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel VIII, dadurch ge- kennzeichnet, dass man eine Lösung, die eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI8.4 worin R die in Formel I angegebene Bedeutung besitzt, enthält, mit einem Reduktionsmittel behandelt.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reduktionsmittel Natriumborhydrid, Tetramethylammoniumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder metallisches Natrium in Alkohol verwendet.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein Säurehalogenid oder ein Ester der Furan-2-carbonsäure oder der entsprechende Aldehyd als Ausgangsmaterial verwendet wird.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein Säurehalogenid oder ein Ester der Thiophen-2-carbonsäure oder der entsprechende Aldehyd als Ausgangsmaterial verwendet wird. <Desc/Clms Page number 9>

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein Säurehalogenid oder Ester der Cyclohexylcarbonsäure oder der entsprechende Aldehyd als Ausgangsmaterial verwendet wird.