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Verfahren zur Herstellung von Disulfiden Bis-(dimethylaminoäthyl)-
und Bis-(dimethylaminopropyl)-disulfid sind in Form ihrer DijodmethyLa.te bereits
bekannt (Journal of the American Chemical Society, Bd. 6o [r938], S. i765). Ferner
ist auch die Herstellung der Bis-(diäthylaminoäthyl)- und Bis-(diäthylaminopropyl)-disulfide
beschrieben worden (Journal of the American Chemical Society, Bd.67 [i945], S. 1845
und folgende). Die freien Basen werden danach durch Behandlung der Natriumsalze
von Diäthylaminoäthylthiol bzw. Diäthylaminopropylthiol mit Jod gewonnen.
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Gemäß der vorliegenden Erfindung ist nun gefunden worden, daß die
quaternären Salze von Bis-(dimethylaminoal-kyl)- und Bis-(diäthylaminoalkyl)-disulfiden,
in denen die Alkylgruppe 4 bis 7 Kohlenstoffatome aufweist, gegenüber den, homologen
Verbindungen mit weniger als 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe eine besonders
ausgeprägte curareartige Wirkung zeigen.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen demnach Bis- (dimethylaminoal.kyl)-
und Bis-(diäthylam,inoalkyl)-disu.lfide und deren quaternäre Salze, in, denen der
Ausdruck Alkyl eine Butyl-, Amyl-, Hexyl- oder Heptylgruppe bedeutet. Diese Verbindungen
können durch die folgenden allgemeinen Formeln dargestellt werden:
R1 und R2 bedeuten Methyl oder Äthyl, R3 ist eine Alkylgruppe,
vorzugsweise Methyl oder Äthyl, C, , stellt eine Butyl-, Amyl-, Hexyl- oder Heptylgruppe
und X- entweder zwei Halogenionen, vorzugsweise Jodionen, oder ein divalentes Anion,
beispielsweise ein Sulfation, dar. Diese Verbindungen waren bisher unbekannt.
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Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung dieser Produkte ist
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
in welcher R, und R2 die Gruppen Methvl oder Äthyl darstellen, C,.., die Gruppen
Butyl,@ Amyl, Hexyl oder Heptyl bedeutet und Z für ein Alkaliinetall,Wasserstoff
oder das Radikal
worin X ein Halogenatom darstellt, steht oder ein Hydrohalogenid oder Halogenalkylat
derselben mittels Jod oxydiert und gegebenfalls das gebildet-,- Disulfid der allgemeinen
Formel
mit einem Alkylhalogenid oder einem Dialkylsulfat zur Bildung der entsprechenden
quaternären Stickstoffbase umsetzt.
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Die verschiedenen Bildungsmöglichkeiten der erfindungsgemäßen Verbindungen
Werden durch das nachstehende Reaktionsschema illustriert:
In diesem Schema haben R., R2, R3 und C4..7 die gleiche Bedeutung wie oben, X ist
ein Halogenatom und Mt bedeutet ein Alkalimetall.
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Die Umsetzungen werden am besten in wäßriger Lösung, vorzugsweise
in Abwesenheit von Luft, durchgeführt.
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Wenn es im Tierversuch an Hunden verabreicht wird, ist die curareartige
Wirkung des Bis-(b - dimethylaminobutyl) - disulfiddijodmethylates, eines der erfindungsgemäßen
Verfahrensprodukte, derjenigen von Tübocurarin gleich; dessen Wirkung ist somit
ungfähr zehnmal so stark wie diejenige des vorbekannten 13is-(diäthylaminopropyl)-disulfiddijodmethylates.
Diese außerordentliche Erhöhung der Wirkung ist überraschend, wenn man berücksichtigt,
daß diese zNv.ei Verbindungen nahe Homologen sind.
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Die Gewinnung des Ausgangsmaterials wird am Beispiel der Herstellung
des r-DimethyIaminobutanthiol-(4) veranschaulicht.
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6o .g Bernsteinsäureanhydrid werden langsam zu rot g einer in Eis
gekühlten 27o/oigeii äthanolischen Lösung von Dimethvlamin gegeben. Die Mischung
Wird 12 Stunden bei i5° stehengelassen und dann
i Stunde auf" o'
abgekühlt. Das N, N-Dimethyl-1>ertisteiilsäuretnotioatnicl, dass- sich abscheidet,
wird altfiltri.:rt ttt:(i aus Benzol umkristallisiert. Es schmilzt 1;ei 84 bis 85@.
Ausheute: 46,6 g (54%).
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34,9 g des N, N-I)imethvll:ernsteinsäuremonoainids werdeii ixt Stickstottatniosphäre
aus einem Soxhlet in eitre gerührte Lösung voll 21 g Lithiumaltiminiumlivdrid in
t Zoo ccm trockenem siedendem Äther im Laufe von 24 Stunden extrahiert. Der gebildete
Komplex wird in der Ätherlösung mittels eiskalten Wassers zersetzt und mit 5o%iger
Schwefelsäure anges:iuert. Man wäscht die saure Lösung mit Äther und macht mit 30%iger
Natronlauge stark alkalisch, worauf man 24 Stunden kontinuierlich tnit Äther extrahiert.
Die ätherische Lösung wird über wasserfreiem Natriumcarbonat getrocknet, der Äther
wird abdestilliert, und der aus 4-Dimethylamitiobutanol-(i) bestehende Rückstand
wird unter einem Druck von i4 mm destilliert. Das 4-Dimetliylaminol)titatiol-(i)
geht bei So bis 81° über. Ausbeute: 13,8 g (90%0).
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13,i g 4-1)iniethylainiitol>utanol-(i) werden in 4o ccm Benzol gelöst
und die Lösung langsam in ein Gemisch von i6 ccm Thionvlchlorid und 40 ccm Benzol
gegossen. Da: Gemisch wird während 3 Stunden auf dein Wasserbad zum Sieden unter
Rückfluß er@x <firmt. Das Benzol wird unter vermindertem Druck altdestilliert
und der Rückstand durch Auflösen in Äthanol und Versetzen mit Äther umkristallisiert.
Eine weitere Umkristallisation ergibt das gewünschte 4-Dimethylaminobutylcliloridliydrochlorid.
Schmelzpunkt: 112 bis 115° (sehr hygroskopisch). Ausbeute: 12,5 g (6504).
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12,5 g 4-1)inietliylaminobutylcliloridhydrochlorid werdest in 2o ccm
Äthanol gelöst. \lan setzt 5,5 g Thioharnstott zu und erwärmt 15 Stunden zum Sieden
unter Rückfluß. Beim Zugeben von Essigester scheidet sich (las 4-Dimethylaminobutylisothiouroniumchloridlivdroclilorid
in Form eines zähflüssigen Sirups ab. I Ptzteres wird durch Auflösen in Äthanol.
Versetzen mit Essigester bis zur beginnenden- Trübung und Reiben der Gefäßwandung
umkristallisiert. Schmelzpunkt: 18o bis 183° (hygroskopisch). Ausbeute: 11,49 (63%).
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11,4 g 4-I)imethvlaminol>utvlisotliiouroniumcliloridliydroclilorid
«erden in i5 ccin Wasser gelöst und mit 1,#,4 cctn ; n-Natriuinlivdroxydlösung versetzt.
Die \lisclititl;; wird i Stunde bei 9o° auf dem Wasserbad erwärmt, dann in Eis gekühlt
und mit Äther extrahiert. Nach (lern Trocknen der ätherischen Lösung iil;er «-asserfreieni
Natriumsulfat wird der Äther abdestilliert und das gebildete i-Dimetlivlatninol)utantliiol-(4)
destilliert. Siedepunkt: 84°/35 mm. Atisl):ute: 3.9 g (6¢0/0). Beispiel i 0,5g i-Ditnetliylamitiobutatithiol-(4)
wird in 0,7 ccm 5 n-N atronlauge gelöst. Dazu setzt man eine Lösung von Jod in Kaliumjodidlösung
zu, bis eine schwache, gellte Färbung erscheint. Der Jodiil>erscliul3 wird mit wenigen
Tropfen einer Natriunisulfitlösung zerstört. Man macht die erhaltene farblose Lösung
mittels verdünnter Natronlauge deutlich alkalisch. Das abgeschiedene 01 wird
mit Äther extrahiert. Der Ätherauszug wird über Ätznatron getrocknet, worauf der
Äther abdestilliert wird, zuletzt im Vakuum. Es bleiben 0,4 g von Bis-(d-ditnethylaminobutyl)-disulfid
in Form eines farblosen (51s zurück. Zur Herstellung des Jodmethvlates wird dieses
01 in 5 ccm trockenem Benzol aufgenommen und mit o,4 ccm i#fethyljodid @;
rsetzt. Es scheidet sich ein gelbes C51 ab, das beim Stehen kristallisiert. Eine
Umkristallisation aus Alkohol ergibt o,5 g Bis-(8-dimethylaminobutyl)-disulfiddijodmethylat
als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 184 bis i86°. Eine weitere Umkristallisation
bewirkt eine leichte Erhöhung des Schmelzpunktes auf 188 bis 189° (unkorrigiert).
Beispie12 6,6 g i-Dimethvlaminobutanthiol-(4) werden in 9,3 ccm 5 n-Natronlauge
gelöst. Man setzt eine Lösung von 8,2g Jod in Kaliumjod@idlösung langsam zu. Nach
dem Filtrieren wird die Reaktionsmischung mittels Natronlauge stark alkalisch gemacht.
Das sich äl)scheidende C51 wird dreimal mit Äther extrahiert. Der Ätherauszug wird
über Nvasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration vom Äther durch
Destillation befreit. Das zurückbleibende 01 wird destilliert. Es werden
dabei 4,65 g (70% Ausbeute) Bis-(b-dimethylaniinobutyl)-disulfid vom Siedepunkt
130°/o,2 mm erhalten.
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Das jodmethylat wird wie folgt gewonnen: Man setzt 3,2 ccm Methyljodid,
gelöst in 20 ccm trockenem Benzol, tropfenweise einer Lösung von 4,65 g Bis- (d-dimethylaminobutyl)
-disulfid in 4o ccm trockenem Benzol, die sich in einem mit Rückflußkühler versehenen
Kolben befindet, zu. Während des Zusetzens wird der Kolben gekühlt und geschüttelt.
Das quaternäre Salz scheidet sich ab. Die Reaktionsmischung wird während 15 Stunden
stehengelassen. Das gelbliche Reaktionsprodukt wird durch Filtration gewonnen, mit
Äther gewaschen, getrocknet und aus Äthanol istallisiert. Die Entfärbung der Lösung
erreicht man dadurch, daß man zwei kleine Kristalle von Natriumsulfit zusetzt. Man
erhält 9,1 g Bis-(8-dimeth_vlaminobutyl)-disulfiddijodmethylat als farblose Kristalle
vom Schmelzpunkt 194 bis 195°. Eine weitere Umkristallisation erhöht den Schmelzpunkt
auf 195 bis 196°.