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Verfahren zur Darstellung von trisubstituierten Barbitursäuren Die
in dem Patent 613 403 beschriebenen 1-Ialogenallylisopropyl -
N - methylbarbitursäuren können dadurch in haltbare wässerige Lösungen,übergeführt
werden, daß man sie gemäß Patent 630 705 in Form ihrer Alkalisalze zugleich
mit wasserlöslichen Pyrazolonen in Wasser auflöst.
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Die in dem Patent 648001 (Zusatz zum Patent 613403) beschriebenen
Säuren der Zusammensetzung
wobei R,=ß-Brom- oder ß-Chlorallyl und R, = Methyl ist, während R, einen
anderen aliphatischen Rest als die Isopropylgruppe oder einen hydroaromatischen
Rest bedeutet, eignen sich aber im Gegerisatz hierzu nur dann ohne weiteres für
dieses Verfahren, wenn. der RestR, weniger als vier Kohlenstoffatome enthält. Es
wurde nun gefunden, daß man in jedem Falle zu Säuren gelangt, die gemäß Patent
630 705 in haltbare, wässerige Lösungen übergeführt werden können, wenn man
die C, C-disubstituierten Barbitursäuren nach dem im Patent- 627 38o
beschriebenen Verfahren mit Dimethylsulfat behandelt und dabei das Dim,ethylsulfat
in 40- bis 6o0ioigem über-Schuß gegenüber der theoretisch benötigten Menge anwendet,
wenn man ferner die Behandlung nach längstens 3 Stunden abbricht und außerdem
bei der Durchführung des exotherm verlaufenden Verfahrens die Temperatur nicht zu
hoch steigen läßt. Die bei diesem Verfahren sich ergebenden Produkte bedürfen keiner
weiteren unter Anwendung von Wärme erfolgenden Reinigung, z. B. Umkristallisation,
Destillation usw.; dies ist wohl der Grund dafür, daß in diesem Falle keine Ausscheidungen
aus den wässerigen Lösungen der Alkalisalze erfolgen. Ahscheinend bilden sich nämlich
beim Umkristallisieren iNebenprodukte, die, selbst wenn sie in so geringer Menge
entstehen, daß sie nicht einmal den
Schmelzpunkt -der Säuren
beeinflussen, dennoch geeignet sind, die Beständigkeit der Lösungen der Alkalisalze
herabzusetzen.
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Die bei der Methylierung mit Hilfe voii überschüssigem Dimeth),Isulfat
als Neben7 produkte anfallenden N-dimethylierten Barbitursäuren scheiden sich im
allgemeinen aus der Umsetzungslösung aus. Arbeitet man je-
doch in verdünnter
Lösung, so gehen sie, wie gefunden wurde, teilweise mit in Lösung, fallen aber,
namentlich bei der Darstellung von Barbitursäuren, in welchen R. einen Rest
mit mehr als 4 C-Atomen darstellt, beim Ansäuern der Lösung mit aus, so daß die
so erhaltene Barbitursäure für das Verfahren gemäß Patent 630 705 unbrauchbar
ist. Behandelt man aber die sich bei der Alkylierung bildenden Säuren vor oder nach
ihrer Abscheidung in alkalischer Lösung mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel,-z.
B. Benzol, Äther u. dgl., und entzieht hierdurch die N-dialkylierten Säuren der
Lösung, so eignen sich die nach clem Ansäuern der so behandelten Lösungen entstehenden
Produkte ohne weiteres für das Verfahren des Patents 630705. Beispiel i
303 Gewichtsteile sek.-Butyl-ß-bromallylbarbitursäure werden in
3000 Raumteilen einer 41/,igen Natronlauge gelöst und unter allmählichem
Zusatz von 189 Gewichtsteilen (Überschuß von 5011") Dirnethylsulfat :21/2 Stunden
lang lebhaft gerührt, wobei die Temperatur durch Kühlen unter 25' gehalten
wird. Die alkalische Lösung wird dann von dem im Laufe der Umsetzung ausgeschiedenen
Beiprodukt abgetrennt und unter Kühlung vorsichtig gesäuert. Hierbei scheidet sich
die sek.-Btityl-ß-bromallyl-lN-i-nethylbarbitursäure in farblosen Kristallen vom
F. 105 bis 107' aus. Ausbeute 76 %. Die Säure ist bereits rein
und kann in Form ihres Natriumsalzes nach Patent 630 705 in eine für Injektionszwecke
geeignete haltbare Lösung übergeführt werden.
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Verwendet man bei sonst gleichen Bedingungen an Stelle von 189 nur
126 Gewichtsteile Dii-nethylsulfat, also die theoretisch notwendige Menge, so erhält
man ein Rohprodukt, welches bereits bei 77' sintert und von Si bis gi' schmilzt.
Nach einmaliger Umkristallisation aus wässerigerEssigsäure zeigt das Produkt Aden
F. ioi bis 103' (nach Sintern) und erst nach mehrmCliger Kristallisation den richtigen
F. 105 bis 107'. Die umkristallisierten Produkte ergeben jedoch trotzdem keine haltbare
Lösung des L\Tatriurn-Salzes.
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Beispi-el :2 Zu einer Auflösung von 317 Gewichtsteilen sek.-Amyl-ß-bro,inallylbarbitursäure
in ioooo Raumteilen einer auf io' gekühlten i,61/,igen Z> t3 Natronlauge
werden unter lebhaftem Rühren im Verlaufe von 2 Stunden igo Gewichtsteile Di-methylstilfat
eingetragen. Es wird dafür gesorgt, daß die Temperatur nicht über 25' steigt. Nach
beendeter Zugabe wird noch % Stunde gerührt, mit :2ooo Raumteilen Benzol
versetzt und nochmals % Stunde gut durchgerührt. Nach Abtrennung der Benzolschicht
wird die wässerige Lösung mit 15 Gewichtsteilen Kohle geklärt und unter Kühlung
und lebhaftem Rühren vorsichtig angesäuert. Die hierbei in kristalliner Form abgeschiedene
sek.-Amyl-ß-bromallyl-N-metl-lylbarbitursäure schmilzt nach dem Auswaschen und nach
bei möglichst niedriger Temperatur erfolgendern Trock ' nen bei gi bis 92'.
Die ih einer Ausbeute von.. 8z lj" gewonnene Verbindung zeigt die richtige-Säurezahl
(331) und gibt unter den Bedingungen des Patents 630 705 eine haltbare Lösung.
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Läßt man bei dem Verfahren zur Darstellung der Säure unter sonst gleichen
Uniständen die Ausrüstung mit Benzol fort, so erhält man ein Produkt, das größtenteils
ölig anfällt und die Säurezahl 37-4 zeigt. Durch Umfällung und Reinigung mittels
Kohle oder durch fraktionierte Hochvakuumdestillation läßt sich die gewünschte Verbindung
nicht von ihrem Beiprodukt trennen. Das durch Umlösen aus mässeriger Essigsäure
erhaltene Produkt zeigt wohl den F. 92 bis 93', jedoch noch immer eine zu
hohe Säurezahl von 352.
,außerdem gibt es keine-haltbare Lösung. Beispiel
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Zu einer Auflösung von 3oo Gewichtsteilen Cyclohexylbarbitursäure in 1430
Raumteilen i normaler Natronlatige gibt man 172 Gewichtsteile 22, 3-Dichlor-i,
2-propen und rührt das Gemisch mehrere Stunden bei ioo'. Das ausgeschiedene Umsetzungsgut
wird durch Lösen in Natronlauge, Behandeln der alkalischen Lösung mit Kol-Ue, Fällen
mit verdünnter Salzsäure und schließlich durch Kristallisation aus wässerigem Alkohol'rein
erhalten. F. ig?, bis 193'.
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In die Lösung von 298,5 Gewichtsteilen der Cyclol#lexylchlorallylbarbitttrsäure
in 5ooo Raumteilen einer 2,40/,igen Natronlauge wer-,den bei Eiskühlung innerhalb
einer Stunde 176,4 Gewichtsteile Dimethylsulfat -unter Rühren eingetragen. Hierauf
wird das Gemisch noch eine gute Stunde gerührt und dann .mit i5ooRaumteilen Äther
ausgezogen. Die wässerige Lösung wird nun von der ätherischen Schicht getrennt,
mit Kohle geklärt und unter Kühlung und lebhaftem Rühren vorsichtig angesäuert.
Die hierbei kristallin ab-CY -\T-n-iethylgeschiedene Cyclohexylchlorallyl i barbitursäure
'wird ausgewaschen und getrocknet. Ausbeute 77 0/,. F. 150 bis 151'.