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Verfahren zur Darstellung von cyclisch disubstituierten Tetrazolen
-Zur Überführung von Abkömmlingen von Oximen wie auch Ketonen mittels Stickstoffwasserstoffsäure
oder deren Salzen in cyclisch disubstituierte Tetrazole sind mehrere Verfahren bekannt.
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Es wurde nun gefunden; daß aliphatische Azidoverbindungen, welche
eine C N-Gruppe enthalten, durch intramölekulare Umlagerung cyclisch disubstituierte
Tetrazole ergeben. Diese Umlagerung erfolgt gemäß der Gleichung
wobei R eine normale oder verzweigte aliphatische Kette bedeutet, die auch Substituenten
enthalten kann.
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Diese intramolekulare Umlagerung findet bei Einwirkung von stark sauren
anorganischen Kondensationsmitteln, wie z. B. Schwefelsäure, Chlorsulfonsäure, schon
bei gewöhnlicher Temperatur statt. Da die Umlagerung mit Wärmeentwicklung verbunden
ist, -empfiehlt es sieh, unter Kühlung sowie in Gegenwart von Verdünnungsmitteln
zu arbeiten.
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Die Ausgangsstoffe zur obigen Umsetzung kann man u. a. derart herstellen,
daß man halogenierte Alkylcyanide, wie z. B. co-Halogenalkylcyanide, in Gegenwart
von Verdünnungsmitteln mit Natriumazid erwärmt. Die hierbei entstehenden, zumeist
öligen Azidoalkylcyanide sind auch ohne weitere keinigung für die intramolekulare
Umlagerung verwendbar. Die Abtrennung des Endproduktes der intramolukularen Umlagerung
erfolgt in an und für sich bekannter Weise z. B. dadurch, daß man aus dem alkalisch
gemachten Reaktionsgemisch den Tetrazolabkömmling durch wiederholtes Ausschütteln
mit Chloroform auszieht. Beispiele i. iio Gewichtsteile co-Azidobutyronitril (erhältlich
aus a)-Chlorbutyronitril und \Tatriumazid; Kpo,- 55 bis 6o°) werden mit Zoo Gewichtsteilen
Chloroform verdünnt und unter ständigem Rühren zu einer Lösung von iQo Gewichtsteilen
Chlorsulfonsäure in 5oo Teilen Chloroform zufließen gelassen. Die Zufuhr wird so
geregelt, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches etwa zwischen 2o bis 4.o° C
sei. Es wird einige Stunden gerührt;-dann werden die anorganischen Säuren durch
vorsichtig zugesetztes wasserfreies Natriumcarbonat abgestumpft. Das vom abgeschiedenen
Salz getrennte Filtrat wird eingetrocknet.
Der Trockenrückstand,
der zumeist sofort kristallisiert und an Menge fast der theoretischen Ausbeute entspricht,
kann durch Umkristallisieren aus Alkohol weiter gereinigt werden. Der Schmelzpunkt
des entstandenen Trimethylentetrazols ist i io°.
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2. 1 io Gewichtsteile crAzidobutyronitril «;erden, mit Tetrachlorkohlenstoff
verdünnt, unter stetem Rühren in ein Gemisch von 125 ccm konzentrierter Schwefelsäure
und i 5o ccm Tetrachlorkohlenstoff etwa bei 3o° einfließen gelassen. Nach beendeter
Umsetzung gießt man auf Eis, fällt die Schwefelsäure mit Kreide und trennt aus dem
Filtrat das Trimethylentetrazol. Die Ausbeute ,ist fast theoretisch.
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3. Zu einem Gemisch von 12 ccm rauchender Schwefelsäure und ao ccm
Chloroform läßt man unter Rühren um 30° 15,2 g a-Methyl-y-azidocapronitril in 2o
ccm Chloroform gelöst zutropfen. Nach kurzem Rühren gießt man auf Eis, trennt die
Chloroformschicht und treibt nach Trocknen auf wasserfreiem Natriumcarbonat das
Lösungsmittel ab. Das rückständige t]1 wird in einem Vakuum von etwa i mm destilliert,
wobei es um 16o° als farbloses C51 übergeht. Man erhält etwa 14 g. Dieses Öl stellt
das Methyläthyltrimethylentetrazol dar. Es lößt sich mäßig in Wasser.
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4. Aus 1249 co-Azidovaleronitril erhält man nach der Arbeitsweise
des Beispiels i oder 2 ioo bis i 12 g Tetramethylentetrazol, welches bei 115' schmilzt.
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5. Aus 15,2 g ,B-Methyl-d-azidocapronitril erhält man nach der in
den früheren Beispielen geschilderten Arbeitsweise 13 g Dimethyltetramethylentetrazol
mit einem Schmelzpunkt von 95 bis 96°.
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6. 16,8 g a-Cyan-B-azidovaleriansäureäthylester werden in Chloroform
gelöst und unter Rühren zu einem Gemisch von 2o g Chlorsulfonsäure und
30 ccm Chloroform um 30 bis 40° getropft. Nach einigem Rühren stumpft man
die Säuren mit wasserfreiem Natriumcarbonat ab. Nach Filtrieren wird die Chloroformlösung
eingedampft und das rückständige Öl bei o,5 mm Vakuum destilliert. Siedepunkt um
i72°. Das Destillat erstarrt bald. Schmelzpunkt 41'. Das Produkt ist der. Tetramethylentetrazolcarbonsäureäthylester.
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Die Produkte des Verfahrens zeichnen sich durch wertvolle therapeutische
Eigenschaften aus. Besonders wirksam sind jene Tetrazolabkömmlinge, die mit einem
oder mehreren Alkylen substituiert sind, wie z. B. das Dimethyltetramethylenteträzol.
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Gegenüber den bekannten Verfahren zeigt das vorliegende Verfahren
Vorteile, besonders bei der Herstellung von mit Alkylen substituierten Tetramethylen-
und Trimethylentetrazolen, deren gemäß dem vorliegenden Verfahren zu verarbeitenden
Ausgangsstoffe leicht zugänglich sind, während die entsprechenden Ausgangsstoffe
anderer Verfahren, wie z. B. die Oximester der mit Alkylen substituierten q.- und
5gliedrigen Cycloketone, nicht oder schwer zugänglich sind.