DE1620536C

DE1620536C - Verfahren zur Herstellung von alpha Pyrrolidinoketonen und ihren Salzen

Info

Publication number: DE1620536C
Authority: DE
Inventors: Ernst Dipl.-Chem. Dr.; Engel Wolfhard Dipl. Chem Dr ; 7950 Biberach Seeger
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Publication date: 1972-01-05

Description

Aus der deutschen Patentschrift. 1 161 274 ist ein Verfahren zur Herstellung von «-Pyrrolidinoketonen der allgemeinen Formel

^V-CO-CH-R'

R"

in der R ein Wasserstoffatom, einen niedrigmolekularen Alkylrest, eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe, eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom, R' einen Alkyl- oder Alkenylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen und R" ein Wasserstoffatom oder einen niedrigmolekularen Alkylrest bedeutet, und deren Salzen, bekannt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man «-Halogenketone der allgemeinen Formel

^V-CO-CH-R

in der Hai ein Halogenatom bedeutet, in an sich bekannter Weise mit Pyrrolidinen der allgemeinen Formel

umsetzt, falls R eine Alkoxygruppe bedeutet, diese gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in die Hydroxylgruppe überführt und die erhaltenen Basen gegebenenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren behandelt.

Es wurde nun gefunden, daß man «-Pyrrolidinoketone und ihre Salze auch erhalten kann, wenn man zur Herstellung von a-Pyrrolidinoketonen der allgemeinen Formel I

in der R ein Wasserstoffatom, einen niederen¹ Alkylrest, eine niedere Alkoxygruppe oder ein Halogenatom, R' einen Alkylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen und R"' ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, und ihrer Salze, ein a-Pyrrolidino-nitril der allgemeinen Formel II,

mit einer Phenyliithiumverbindung der allgemeinen Formel III

in einem wasserfreien, organischen Lösungsmittel bei

ίο Temperaturen von —10 bis +40°C umsetzt und die erhaltenen Basen mit Säuren behandelt. Das in einem Arbeitsgang ablaufende erfindungsgemäße Verfahren ergibt sehr gute Ausbeuten.

Die Reaktion wird in einem geeigneten wasserfreien Lösungsmittel, wie z. B. Äther, Petroläther, Cyclohexan, Tetrahydrofuran oder in einer geeigneten Mischung dieser Lösungsmittel und gegebenenfalls unter Stickstoffatmosphäre bei Temperaturen zwischen - 10°C und +40⁰C, durchgeführt. Es ist zweckmäßig, die Phenyllithiumverbindung in einem Überschuß anzuwenden, der 0,2 bis 1 Mol betragen kann. Nach beendeter Reaktion wird der Ansatz durch Zugabe von Wasser, zweckmäßig in der Kälte und in mineralsaurem Medium zersetzt, wobei ein Salz des (i-Pyrrolidinoketons entsteht und die nicht basischen Anteile abgetrennt werden können. Aus der wäßrigen Lösung des Salzes wird in üblicher Weise das u-Pyrrolidinoketon freigemacht.

Entsteht dabei eine Verbindung der Formel I, in der R eine Alkoxygruppe bedeutet, so kann diese gewünschtenfalls nachträglich in an sich bekannter Weise, z. B. mit Jodwasserstoff, in eine Hydroxylgruppe übergeführt werden.

Ein wesentlicher Vorteil gegenüber dem Verfahren des deutschen Patents 1 161 274 besteht darin, daß man hier als billige Ausgangsprodukte die u-Pyrrolidino-nitrile, die leicht und in sehr guter Ausbeute zugänglich sind, einsetzt, während man im anderen Falle auf die Verwendung von «-Halogenketonen angewiesen ist, die ihrerseits aus den bekanntlich in vielen Fällen schwierig zugänglichen A rylalkylketonen hergestellt werden müssen.

Aus der deutschen Patentschrift 895 903 geht die Umsetzung von tertiären Nitrilverbindungen mit metallorganischen Verbindungen zur Herstellung von Ketoverbindungen hervor.

Es ist aus der Literatur bekannt (Morris und H a u s e r, Journal of Organic Chemistry, Bd. 27, [1962] S. 465 bis 471), daß «-Dimethylamino-u-phenylacetonitril mit Butyllithium neben anderen Produkten nur in mäßiger Ausbeute 1-Dimethylamino-l-phenyl-• 2-hexanon ergibt. Um so überraschender ist es, daß die im vorliegenden Verfahren verwendeten, in «-Stellung gleichfalls ein Wasserstoffatom tragenden a-Pyrrolidinonitrile der Formel II mit Phenyllithium, welches gegebenenfalls im Benzolring noch substituiert sein kann, die a-Pyrrolidinoketone der Formel I in über 90%iger Ausbeute ohne Nebenreaktionen liefern.

Die zur Umsetzung benötigten a-Pyrrolidinonitrile werden, soweit sie nicht in der Literatur beschrieben sind, in bekannter Weise, z. B. durch Umsetzung von Aldehyden mit Pyrrolidin und einem Alkalicyanid, erhalten (Migrdichian, The Chemistry of Or-Organic Cyanogen Compounds, Reinhold Publishing Corp. 1947, S. 198 ff; Houben — Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 4. Auflage, Bd. VIII, S. 279.B¹.).

Die Phenyllithiumverbindungen erhält man in üblicher Weise durch Einwirkung von Lithium oder Alkyllithium auf das gegebenenfalls substituierte Halogenbenzol in einem geeigneten wasserfreien Lösungsmittel, wie Äther, Petroläther, Cyclohexan oder Tetrahydrofuran, oder in Gemischen derartiger Lösungsmittel und vorzugsweise unter einer Stickstoffatmosphäre.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

l-Phenyl-2-pyrrolidino-l-pentanon

Zu einer Lösung von Phenyllithium, aus 4,5 g Lithium und 51 g Brombenzol in 250 ml absolutem Äther, tropft man unter Rühren und Kühlen bei 20° C eine Lösung von 38 g (0,25 Mol) a-Pyrrolidinovaleronitril in 50 ml absolutem Äther zu. Nach beendeter Zugabe rührt man 2 Stunden bei Raumtemperatur weiter, gießt dann -auf Eis, versetzt mit verdünnter Salzsäure bis zur sauren Reaktion, trennt die Ätherschicht ab und verwirft sie. Die saure, wäßrige Schicht wird mit verdünnter Natronlauge alkalisch gemacht. Das abgeschiedene öl wird in Äther aufgenommen, mit Natriumsulfat getrocknet, vom Lösungsmittel befreit und destilliert.

Man erhält 53 g Aminoketon vom Kp._OO7: 103°C, dessen farbloses, kristallines Hydrochlorid nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 162° C schmilzt.

Beispiel 2
l-Phenyl-2-pyrrolidino-l-hexanon

Man arbeitet wie im vorhergehenden Beispiel beschrieben, jedoch unter Verwendung von 41,7 g u-Pyrrolidinocapronitril. Es werden 55,5 g 1-Phenyl-2-pyrrolidino-l-hexanon vom Kp._O2 : 121⁰C erhalten, dessen Hydrogenmaleinat nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 154° C schmilzt.

B e i s ρ i e 1 3

l-(p-Methylphenyl)-2-pyrrolidino-l-pentanon

Zu einer ätherischen Lösung von p-Tolyllithium, aus 4,15 g Lithium und 51,5 g p-Bromtoluol in 150 ml Äther, tropft man innerhalb von 20 Minuten bei einer Temperatur von 10 bis 15°C 30,4 g a-Pyrrolidinovaleronitril. Man kocht 3 Stunden unter Rückfluß, läßt erkalten, zersetzt mit Eiswasser und säuert mit konzentrierter Salzsäure an, bis die wäßrige Phase etwa 5% Chlorwasserstoff enthält. Die ätherische Phase wird noch zweimal mit je 50 ml 5%iger Salzsäure ausgezogen, die vereinigten sauren Extrakte werden natronalkalisch gestellt, das hierbei abgeschiedene Aminoketon in Benzol aufgenommen und nach dem Trocknen über Natriumsulfat vom Lösungsmittel befreit. Man destilliert das Rohprodukt im Feinvakuum und erhält 44,3 g eines gelben Öls vom Kp₀₀₁ : 104 bis 106° C. Durch Zugabe von ätherischer Chlorwasserstoffsäure zur Lösung des Aminoketons in Äther erhält man das Hydrochlorid, das nach Umkristallisieren aus einem Essigsäureäthylester-Isopropanol-Gemisch bei 174 bis 176° C schmilzt.

B e i s ρ i e 1 4
l-(m-Methylphenyl)-2-pyrrolidino-l-pentanon

30,4 g a- Pyrrolidinovaleronitril werden mit m-Tolyllithium aus 4,15 g Lithium und 51,5 g m-Bromtoluol, wie im vorstehenden Beispiel beschrieben, umgesetzt. Man erhält 44,3 g eines gelben Öls vom Kp₀₀₁:106 bis 108° C. Das aus einem Essigsäureäthylester-Isopropanol-Gemisch umkristallisierte, farblose Hydrochlorid schmilzt bei 164° C.

Beispiel 5
l-(p-Chlorphenyl)-2-pyrrolidino-l-pentanon

In eine ätherische Lösung von Butyllithium, aus 5,5 g Lithium und 55 g n-Butylbromid in 300 ml Äther, die auf —10° C abgekühlt ist, tropft man nacheinander 76,5 g p-Bromchlorbenzol, gelöst in 200 ml Äther, und 30,4 g H-Pyrrolidinovaleronitril, rührt 30 Minuten bei Zimmertemperatur und 30 Minuten unter Rückflußkochen, überschüssiges p-Chlorphenyllithium wird mit Eiswasser zersetzt und der Ansatz anschließend mit so viel 50%iger Schwefelsäure behandelt, daß die wäßrige Phase etwa 5% Schwefelsäure enthält. Die weitere Aufarbeitung entspricht der im Beispiel 3. Ausbeute: 48,3 g eines gelben Öls vom Kp₀₀₁:114 bis 116° C. Das Hydrochlorid bildet nach dem Umkristallisieren aus einem Essigsäureäthylester-Isopropanol-Gemisch farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 204 bis 207° C.

Beispiel 6
l-(p-Methoxyphenyl)-2-pyrrolidino-l-pentanon

Die Verbindung wird wie im vorstehenden Beispiel angegeben hergestellt, statt p-Bromchlorbenzol verwendet man jedoch 75 g p-Bromanisol. Man erhält 26,4 g eines gelben Öls vom Kp₀₀₂:123 bis 126⁰C, dessen farbloses Hydrochlorid nach dem Umkristallisieren aus Methyläthylketon bei 175 bis 178° C schmilzt.

l-(p-Hydroxyphenyl)-2-pyrrolidino-l-pentanon

5 g des so erhaltenen l-(p-Methoxyphenyl)-2-pyrrolidino-1-pentanons erhitzt man mit 15 ml Eisessig und 10 ml 70%iger Jodwasserstoffsäure I¹Z₂ Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen gibt man Wasser zu und schüttelt die Lösung mit Äther aus. Die wäßrige Lösung wird durch Zugabe von Ammoniak alkalisch gestellt und das abgeschiedene l-(p-Hydroxyphenyl)-2-pyrrolidinopentanon in Äther aufgenommen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat fällt man mittels ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid, das nach dem Behandeln mit heißem Aceton eine farblose Substanz vom Schmelzpunkt 25O⁰C darstellt. Die Ausbeute beträgt 2 g.

Beispiel 7
l-Phenyl-2-pyrrolidino-l-pentanon

Zu einer Lösung von Phenyllithium, welches aus 3,4 g Lithium und 39 g Brombenzol in 200 ml einer Mischung aus gleichen Teilen absolutem Tetrahydrofuran und absolutem Benzol hergestellt wurde, tropft man unter Rühren und Kühlen bei 20⁰C eine Lösung von 29 g a-Pyrrolidinovaleronitril in 50 ml des Gemisches von absolutem Tetrahydrofuran und absolutem Benzol (1: 1) zu. Nach beendigter Zugabe rührt

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man noch 2 Stunden bei Raumtemperatur weiter, gießt dann auf Eis, versetzt mit verdünnter Salzsäure bis zur sauren Reaktion, verdünnt mit 200 ml Äther, trennt die organische Schicht ab und verwirft sie. Die saure, wäßrige Schicht wird mit verdünnter Natronlauge alkalisch gemacht und das abgeschiedene öl in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird nun über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit.

Bei der Destillation des Rückstandes erhält man 8 g l-Phenyl-2-pyrrolidino-l-pentanon vom Kp. 0,2 mm 121 bis 122⁰C. Das farblose, kristalline Hydrochlorid der Verbindung schmilzt bei 162 bis 163° C.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von a-Pyrrolidinoketonen der allgemeinen Formel I

-CH-R'

,N.

if R"

rest, eine niedere Alkoxygruppe oder ein Halogenatom, R' einen Alkylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen und R" ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein a-Pyrrolidinonitril der allgemeinen Formel II

NC-CH

mit einer Phenyllithiumverbindung der allgemeinen Formel

Li

in der R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylin einem wasserfreien, organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von -10 bis +40° C umsetzt und die erhaltenen Basen mit Säuren behandelt.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung unter Verwendung eines Überschusses von 0,2 bis 1 Mol an Phenyllithiumverbindung der allgemeinen Formel III durchgeführt wird.