DE1929731C

DE1929731C -

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Publication number: DE1929731C
Application number: DE19691929731
Authority: DE
Priority date: 1968-06-21
Filing date: 1969-06-12
Publication date: 1973-04-26

Description

Beispiel 1

40 ml Äthanol werden in einem 500-mI-RundkoIben. der mit mechanischem Rührer. Rückflußkühler und zwei Einfülltrichtern versehen ist. unter Rückfluß erhitzt. Im Laufe einer Stunde werden gleichzeitig unter ständigem Rühren bei einer Temperatur des Wasserbades von 75 bis 80"C tropfenweise ein

Gemisch von 30,4 g (0,1 Mol) 2,3-Dichlor-4-butyrylphenoxyessigsäuremethylester. 20OmI Äthanol und 10 ml 30%igem wäßrigem Formaldehyd sowie eine Lösung von 13,8 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 100 ml Wasser und 60 ml Äthanol zugefügt. Anschließend wird das Gemisch unter Rückfluß so lanse erhitzt, bis die Verseifung des Esters abeeschlossen isi (etwa 1.5 Stunden). Das Reaktionsaemisch wird in ein Gemisch von 21 Wasser und 30 ml konzentrierte Salzsäure gegossen. Die 2.3-Dich!or-4-(2-methylidenbutyryl (-phenoxyessigsäure scheidet sich sofort kristallin ab. Nach Abkühlung werden die Kristalle jbfiltriert und die . .iloridverunreinigung durch Waschen mit 200 ml Wasser entfernt. Die erhaltene weiße Substanz wird bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Ausbeute: 28 g = 93.3% der Theorie. Schmelzpunkt: 118 bis 120°C. Das auf diese Weise gewonnene Rohprodukt uird in 56 ml Benzol umkristallisiert. Das so gewonnene reine Produkt schmilzt bei 121 bis 123 C und zeigt mit einer authentischen Probe der Verbindung der Formel! keine Schmelzpunktsdepression. Das Dünnschichtchromatogramm der gewonnenen Verbindung stimmt mit demjenigen der authentischen Probe übeicin.

Beispiel 2

Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode kann unter Verwendung folgender Ausgangsstoffe bei einer Temperatur des Wasserbades von 75 bis 80°C 2.3-Dichlor-4-(2-methylidenbutyryl)-phenoxyessigsäure als Rohprodukt mit Ausbeuten von 89 bis 94% der Theorie hergestellt werden.

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Menge	Mol)	R	C₂H₅	Schmelzpunkt
	Mol)		H	C
31.9 g (0,1	Mol)	NH\|	68 bis 70
29.1 g (0,1			111 bis 114
30.8 g (0.1			195 bis 197,
	Mol)	(C₂H₅J₂NH₂	unter
	Mol)	/~^ < NHv \ /	Zersetzung
36.4 g (0.1	Mol)	O NHV	136 bis 137
37,6 g (0,1	Mol)	(C₂H₅J₃NH-	132 bis 133
37.8 g (0.1	120 bis 122
39,2 g (0.1	öl

⁴⁵

Das Rohprodukt schmilzt bei 116 bis 120⁰C und kann aus Benzol, Toluol, Xylol. Tetrachlorkohlenstoff, Benzol-Benzin oder Benzol-Cyclohexan-Gemisch umkristallisiert werden.

Beispiel 3

Eine Suspension aus 3,36 g (0,04 Mol) Natriumhydrogencarbonat, 20 ml Wasser und 12 ml Äthanol

55 wird unter Rückfluß erhitzt und binnen 2 Stunden tropfenweise ein Gemisch aus 6,1 g (0,02 Mol) reinem 2.3 - Dichlor - 4 - butyrylphenoxyessigsäuremethylester. 40 ml Äthanol und 2 ml 30%igem wäßrigem Formaldehyd zugesetzt. Anschließend werden dem heißen Gemisch im Laufe von 15 Minuten tropfenweise bei einer Temperatur des Wasserbades von 75 bis 80"C 2 ml 30%iger wäßriger Formaldehyd und 20 ml Wasser zugefügt und die klare, farblose Lösung 1 Stunde lang unter Rückfluß gekocht. Die Lösung wird in ein Gemisch aus 400 ml Wasser und 6 ml konzentrierter Salzsäure gegossen. Die 2,3-Dichlor-4-(2-methylidenbutyry I !-phenoxyessigsäure scheidet sich unverzüglich in kristalliner Form aus. Die Kristalle werden abfiltriert, mit 4 x 5 ml Wasser gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Ausbeute: 4.73 g = 94.6% der Theorie; Schmelzpunkt des Rohprodukts: 118 bis 120^cC. Die gereinigte Substanz schmilzt nach Umkristallisieren aus Benzol bei 120 bis 122^GC. Wird als Ausgangsstoff reine 2,3-Dichlor-4-butyrylphenoxyessigsäure verwendet, so wird das roh° Endprodukt in 94- bis 97%iger Ausbeute gewonnen.

Beispiel 4

Eine Suspension aus !.2g Paraformaldehyd oder 12 g Trioxan in 8 ml Äthanol wird unier Rückfluß auf einem Wasserbad von 80 bis 85°C erwärmt. Im Laufe einer Stunde werden gleichzeitig unter ständigem Rühren und tropfenweise eine Lösung von 6.1 g (0.02 Mol)2.3-Dichior-4-butyryl-phenoxycssigsäuremethylester oder von 5,82 g (0,02 Mol) 2.3-Dichlor-4-butyrylphenoxyessigsäure in 40 ml Äthanol sowie eine Lösung von 2.76 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 21 ml Wasser und 12 ml Äthanol zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird unter ständigem Rühren weitere 3 Stunden lang unter Rückfluß gekocht und anschließend in ein Gemisch von 6 ml konzentrierter Salzsäure und 400 ml Wasser gegossen. Die 2.3-Dichlor - 4 - (2 - methylidenbutyryl) - phenoxyessigsäure scheidet sich in kristalliner Form ab. Das Gemisch wird abgekühlt, die Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 5,7 g = 94% der Theorie. Schmelzpunkt des Rohprodukts: 117 bis 119°C. Die reine Substanz schmilzt nach Umkristallisieren aus Benzol bei 119 bis 12I°C.

Beispiel 5

Die Methode ist dieselbe, wie die im Beispiel 1 beschriebene. Das Gemisch aus30,1 g(0,l Mol)2,3-Dichlor-4-butyrylphenoxyessigsäuremethylester, 100 ml Äthanol und 20 ml 30%igem wäßrigem Formaldehyd sowie die Lösung von 12 g Kaliumhydroxyd in 90 ml Wasser werden tropfenweise dem Äthanol zugefügt. Die Reaktion wird in 30 Minuten bei 50⁰C durchgeführt. Ausbeute: 29,7g unreine 2,3-Dichlor-4-(2-methylidenbutyryl)-phenoxyessigsäure. Das Rohprodukt kristallisiert langsam, und sein Schmelzpunkt erreicht denjenigen der nach Beispiel 1 hergestellten Verbindung nur nach wiederholtem Umkristallisieren.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 2.3-Dichlor-4 - (2 - methylidenbutyryl) - phenoxyessigsäure der Formel

0-CH₂-COOH

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Oxoverbindung der Formel

CH₃-CH₂-CH₂-CO-^ ^-0-CH₂-COOR

Cl

Cl

worin R das Wasserstoffatom. eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Ammoniumion der Formel

[HNR¹R²R³] ⁺

bedeutet, wobei R¹. R² und R³ Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R¹ und R² Alkylengruppen mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen darstellen, die zu einem Ring geschlossen sind, der gegebenenfalls noch ein Sauerstoffatom enthält, und R³ die angegebene Bedeutung hat. in wäßrigem Äthanol bei 40 bis 80" C in Gegenwart eines Alkalihydroxids, -carbonats oder -hydrogencarbonats mit Formaldehyd oder einem unter den Reaktionsbedingungen formaldehydbildenden Polymeren desselben umsetzt und das Reaktionsgemisch anschließend ansäuert.

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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2.3 - Dichlor-4 - (2 - methylidenbutyryl) - phenoxyessigsäure der Formel

(I)

das dadurch gekennzeichnet ist. daß man eine Oxoverbindung der Formel

55

worin R das Wasserstoffatom. eine Alkylgruppe mit bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Ammoniumion der Formel

[HNR¹R²R³J ⁺

bedeutet, wobei R¹, R² und R³ Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten <>5 oder R¹ und R² Alkylengruppen mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen darstellen, die zu einem Ring geschlossen sind, der gegebenenfalls noch ein Sauerstoffatom enthält, und R³ die angegebene Bedeutung hat. in wäßrigem Äthanol bei 40 bis 80'- C in Gegenwart eines *Alkalihydroxids. -carbonats oder -hydrogencarbonats mit Formaldehyd oder einem unter den Reaktionsbedingungen formaldehydbildenden Pol\- meren desselben umsetzt und das Reaktionsgemisch anschließend ansäuert.

Die Verbindung der Forme! I besitzt diuretische. natriuretische und chloruretische Wirkung.

Bei den bekannten Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung(J. Med. Pharm. Chem.. Bd. 5.1962. S. 660: USA.-Patentschrift 3 255 241; niederländische Patentschrift 6414059: ungarische Patentschrift 152 7Si und ungarische Patentschrift 153 413) wird die -!-Methylengruppe mit Hilfe der entsprechenden Mannichverbindungen oder ihrer quaternärer Derivate in ein.: Oxoverbindung eingeführt, wobei die in Handbüchern (Reichert, ~»Die Mannich-Reaktion«. Springer Berlin-Göttingen-Heidelberg. 1959: Hellmann Opitz: »«-Aminoalkylierung«. Verlag Chemie, Weinheiin. 1960) beschriebenen, allgemein anwendbaren Methoden verwendet werden. Nach anderen bekannten Methoden wird die a-Methylengruppe mit Hilfe der Grignard-Reaktion (niederländische Patentschrift 6 413 270: ungarische Patentschrift 152 459 und ungarische Patentschrift 153 411). durch Dehalogenierung der entsprechenden a.p'-Dihalogenketone (niederländische Patentschrift 6 411330). oder mit Hilfe der entsprechenden N-Dialkylaminomethylcaprolactam-Verbindungen oder ihrer Salze (ungarische Patentschrift 155 786) gebildet.

Die erfindungsgemäße Reaktion ist sehr überraschend, da Formaldehyd bei der Herstellung von »,,-/-ungesättigten ketonen mittels Aldolkondensation noch nie verwendet wurde, obwohl bereits die verschiedensten Aldehyde, unter ihnen auch einige aliphatische Aldehyde, als Akzeptoren angewandt wurden (House. »Modem Synthetic Reactions«. Benjamin, New York. Amsterdam. 1965. S. 216 bis 234: »Organikum« Müszaki Könyvkiado, Budapest. 1967. S. 408 bis 410). Nach anderen MiUeilungen wird unter den erfindungsgemäßen Reaktionsverhältnissen nur eine a-Hydroxymelhylgruppe gebildet (z.B. Reichert und Hellraan η—O pilz wie oben: J. Amer. Chem. Soc. 73. 1951. 542: Wa I ker. »Formaldehyde«. Reinhold Publ. Corp.. Ne\" York. 1953. S. 220 bis 234).

Das Verfahren gemäß der Erfindung weist den Vorteil auf. daß die Verbindung der Formel I in einfacher Weise in einer einzigen Stufe mit wenigstens 90%iger Ausbeute hergestellt werden kann. Für die Herstellung der Verbindung der Formel I nach den bekannten Verfahren sind dagegen mindestens drei Reaktionsstufen notwendig.

Die Ausgangssubstanzen der Formel II sind bekannte Verbindungen (J. Med. Pharm. Chem.. Bd. 5. 1962, S, 660: USA.-Patentschrift 3 255 241; ungarische Patentschriften 151888. 153412, 157965 und 156985).

Das erfindungsgemäße Verfahren wird an Hand der nachstehenden Beispiele erläutert.