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Verfahren zur Darstellung von 4, 5-Diketopyrrolidinen Es ist bekannt,
daß Oxalessigester oder Acylbrenztraubensäureester mit Benzylidenverbindungen unter
Bildung von Pyrrolidinverbindungen reagieren. Die Benzylidenverbindung kann zuvor
eigens hergestellt und isoliert und dann mit einem der oben.genannten Ester zur
Reaktion gebracht werden; es können aber auch die genannten. Ester mit einer Base
und einem Aldehyd, z. B. mit Anilin und Benzaldehyd, vereinigt werden, so daß die
Pyrrolidinverbindung in einer Reaktion gebildet wird. Es ist auch bekannt, daß an
Stelle des Anilins dessen Substitutionsprodukte oder andere primäre cyclische Amine
Verwendung finden können (Patent 283 305,
.a.66 2o9), und schließlich weiß
man auch, daß auch substituierte'Aldehyde zur Bildung von Pyrrolidinderivaten befähigt
sind (Patent 280970. Es hat sich nun aber gezeigt, daß Ortho-, Meta- und Paraoxybenzaldehyde
dieser Ringschlußreaktion hartnäckig widerstehen, wenn man sie nach einer der bekannten
Methoden mit einem der genannten Ester und mit Anilin oder mit dessen Substitutionsprodukten
zur Reaktion zu bringen versucht. Nur in vereinzelten Fällen gelingt es, die Oxyald@ebyde
mit einer aromatischen Base und einem der genannten a-Ketosäureester zum Pyrrolildinderivat
zu kondensieren; jedoch waren dann die Ausbeuten immer sehr schlecht und betrugen
selten mehr als to °/o der Theorie.
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Es wurde nun gefunden, daß man diese Pyrrolidinderivate leicht und
in sehr guter Ausbeute (bis über 9o °% der Theorie) erhält, wenn man an Stelle der
Oxybenzaldehyde solche Oxybenzaldehyde verwendet, in denen das Wasserstoffatom der
Oxygruppe durch
einen leicht wieder abspaltbaren Rest ersetzt ist.
Solche Reste sind z. B. die Acyl- oder Carboalkoxygruppe. Mit derartigen Resten
substituierte Oxybenzaldehyde führen nach einer der genannten Reaktionen zu Diketopyrrolidinderivaten,
welche sich leicht zu Produkten mit freier OH-Gruppe zerlegen lassen.
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Die erfindungsgemäß gewonnenen 4, 5-Diketopyrrolidine,welche in der
;,-Stellundes g Pyrrolidinkernes einen 2'-, 3'- oder 4'-Oxyphenylrest tragen, sind
entweder selbst physiologisch wirksam oder dienen als Ausgangsstoffe für die Herstellung
von in der Heilkunde wichtigen Stoffen. Es sind dies Produkte der allgemeinen Formel
in der R einen cyclischen Rest, wie einen Aryl- oder Cycloalkylrest, oder einen
hetero cyclischen Rest, z. B. den Pyridyl-, Chinolylrest o. d'-,I., bedeutet, wobei
diegenannten Reste auch weitere Substituenten, wie Carboxalkyl-, Alkoxy-, Alkyl-,
Dialkylaminogruppen, Halogen o. -d@gl., tragen können, in der ferner R' einen o-,
m- oder p Oxyphenylrest darstellt, welcher in der OH-Gruppe durch einen leicht abspaltbaren
Rest, wie z. B. durch die Acyl-oder Carboalkoxygruppe, substituiert ist, während
R" einer Acylgruppe, z. B. der Acetyl- oder Benzoylgruppe, oder eine Carboxalkylgruppe
entspricht.
13 Gewichtsteile Anilin, i8o Teile p-Carbomethoxybenzaldehyd und 158 Teile Acetylbrenztraubensäureäthylester
werden in etwa 5oo Teilen Benzol vereinigt. Nach einiger Zeit haben sich Kristalle,
bestehend aus 1, 2 - (4 '- Carbomethoxy) - diphenyl - 3 - acetyl-4, 5-diketopyrro-lidin,
gebildet. Aus Äthanol umkristallisiert schmilzt die Verbindung bei 2o5°. Beim Erwärmen
mit Alkalilauge löst sie sich auf, .und mit Säuren wird aus der Lösung das i, 2-(4'-
Oxy) - diphenyl -3 -acetyl-4, 5-diketopyrrolidin vom F.:244 bis 2q.6° ausgefällt.
Äquimolekulare Mengen p-Aminobenzoesäureäthylester, p-Carbomethoxybenzaldehyd und
Acetylbrenztraubensäureäthylester werden in Äthylalkohollösung unter Rückfiußkühlung
kurze Zeit gekocht. Nach mehrstündigem Stehen wird die Lösung eingeengt, wobei sich
nach dem Erkalten Kristalle des i-(4'-Carbaxäthyl) -2- (4"-carbomethoxy)-diphenyl-3-acetyl-4,
5-diketopyrrolidins vom F. 223° ausscheiden. Mit Alkalilaugen wird die Estergruppe
verseift und gleichzeitig die Carbomethoxygruppe zerlegt, und es entsteht das i
- (4'-Carboxy) -2- (4"-(>xy) -diphenyl-3 - acetyl -4, 5 - diketopyrrolidin vom F.
265'
(Zers.) .
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BeisPiel3
Aus as. Dimethyl-p-phenylendiamin, p-Carbomethoxybenzaldehyd und Acetylbrenztraubensäureäthylester
in Benzollösung entsteht entsprechend den Beispielen i und 2 das i - (4'- Dimethylamino)-2-(q."-carbomethoxy)-diphenyl-3-acetyl-4,
5-diketopyrrolidin, welches beim Erwärmen mit Alkalilauge zerfällt und mit Säure
als freie Oxyverbindung vom F.243° ausgefällt wird. Die zugehörige Carbomethoxyverbindung
schmilzt bei 139 bis i42° und erstarrt wieder, um dann bei 193 bis i95° zu schmelzen.
Aus p-Jodanilin, Carbomethoxybenzaldehyd und Acetylbrenztraubensäureäthylester
entsteht entsprechend den Beispielen i und 2 das 1- (4"- Jod) - 2 - W' -carbomethoxy)-diphrenyl-3-acetyl-4,
5-diketopyrrolidin von F. 225° und daraus die freie Oxyverbindung vom F. 255°.
Analog erhält man aus 3, 4, 5-Trijodanilin, Carbomethoxybenzaldehyd und Acetylbrenztraubensäureäthylester
das 1- (3', 4', 5'-Trijod)-2-(4"-oxy)-diphenyl-3-acetyl-4, 5-diketopyrrolidin vom
F.263° (Zers.). Die zugehörige Carbomethoxyverbindung schmilzt bei 23o° (Zers.).
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Beispiel 6
Aus 166 Teilen 2-Butoxy-5-aminopyridin, i8o Teilen p-Carbomethoxybenzaldehyd und
158 Teilen Acetylbrenztraubensäureäthylester entsteht entsprechend Beispiel i das
i-(2'-Bi@toxy-5')-pyridyl-2- (4 '-carbomethoxy)-phenyl-3-acetyl-4, 5-diketopyrrolidin
vom F. ioo°, welches durch Lösen in Alkalien und Ausfäll-en mitSäuren die -COO-CH3-Gruppe
abspaltet und das Oxypyrrolidinderivat vom F. 22ö° ergibt.
144 Teile 6-Aminochinolin, iSo Teile p-Carbomethoxybenzaldehyd und 158 Teile Acetylbrenrnztraubensäureester
liefern 1-(6')-Chinolyl- 2 -(4"-carbomethoxy) -phenyl-3-acetyl-4, 5-diketopyrrolidin,
welches sich über 27o° zersetzt. Die zugehörige Oxyverbindung schmilzt über 26o°
unter Zersetzung.
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Beispiel 8
Aus 97 Teilen Cyclohexylamin, i8o Teilen p-Carbomethoxybenzaldehyd.und 158 Teilen
Acetylbrenzfraubensäureäthylester entsteht das i-Cyclohexyl-2-(4'-carbomethoxy)-phenyl-3-acetyl-4,
5-diketopyrroli:din vom F. 195 bis z96°. Die zugehörige Oxyverbindung schmilzt bei
239°.
Beim Kochen von 194 Teilen 2-Carboäthoxybenzaldehyd,- 93 Teilen Anilin und 158 Teilen
Acetylbrenztraubensäureäthylester in Benzol- oder Alkohollösung entsteht das 1,
2 - (2'- Carboäthoxy) - diphenyl - 3 - acetyl-4, 5-,d@ketopyrroli,din vom F. 171'
und daraus mit Alkalien und Säuren 1, 2-(2'-Oxy)-diphenyl-3-acetyl-4, 5-diketopyrrolidin
vom F. 198 bis 200°.
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Das analog hergestellte 1, 2- (3'-Carbomethoxy)-diphenyl-3-acetyl-4,
5-diketopyrrolidin hat den F. igi° und die daraus erhaltene Oxyverbindung den F.
1830.
164 Teile p-Acetoxybenzaldehyd, 93 Teile Anilin und 158 Teile Acetylbrenztraubensäureester
bilden nach kurzem Erhitzen in Benzol i, 2-(4'Acetyloxy)-diphenyl-3-acetyl-
4.,
5-diketopyrrolidin, welches bei 2o5 bis 2o6° schmilzt und durch Verseifen in die
gleiche Verbindung vom F. 244 bis 2q.6° übergeht, welche nach Beispiel i erhalten
wird.
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Aus 226 Teaen p-Benzoyloxybenzaldehyd, 93 Teilen Anilin und 158 Teilen
Acetylbrenztraubenester erhält man die entsprechende Benzoylverbindung vom F. 236
bis 237o.
Aus 93 Teilen Anilin, iSo Teilen p-Carbomethoxybenzaldehyd und 204 Teilen Benzoylbrenztraubensäureäthylester
entsteht in benzofischer Lösung I, 2-(4'-Carbome-thoxy)-,diplenyl-3-benzoyl-4, 5-diketopyrrolidin
vom F. 238°, welches in den üblichen organischen Lösungsmitteln unlöslich ist. Durch
alkalische Verseifung geht es in die freie Oxyverbindung vom F. 248° über.
i8o Teile p-Carbomethoxybenzaldehyd, g3 Teile Anilin und 188 Teile Oxalessigsäureäthylester
bilden nach kurzem Aufkochen in alkoholischer Lösung I, 2-(4'-Carbomethoxy)-diphenyl-3-carboxäthyl-4,
5-diketopyrrolidin vom F. 168 bis I70°, welches durch Verseifen mit alkoholischer
Kälilauge in die i, 2-(4' - Oxy) - diphenyl - 4, 5 - diketopy rrolidin-3-carbonsäure
übergeht. Diese zersetzt sich oberhalb 24o° allmählich ohne zu schmelzen.