DE678152C - Verfahren zur Darstellung von 4,5-Diketopyrrolidinen - Google Patents

Verfahren zur Darstellung von 4,5-Diketopyrrolidinen

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DE678152C
DE678152C DESCH114287D DESC114287D DE678152C DE 678152 C DE678152 C DE 678152C DE SCH114287 D DESCH114287 D DE SCH114287D DE SC114287 D DESC114287 D DE SC114287D DE 678152 C DE678152 C DE 678152C
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DE
Germany
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radical
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group
acetyl
diketopyrrolidine
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Expired
Application number
DESCH114287D
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English (en)
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Max Dohrn
Hans Nahme
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Bayer Pharma AG
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Schering AG
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/38—2-Pyrrolones

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

  • Verfahren zur Darstellung von 4, 5-Diketopyrrolidinen Es ist bekannt, daß Oxalessigester oder Acylbrenztraubensäureester mit Benzylidenverbindungen unter Bildung von Pyrrolidinverbindungen reagieren. Die Benzylidenverbindung kann zuvor eigens hergestellt und isoliert und dann mit einem der oben.genannten Ester zur Reaktion gebracht werden; es können aber auch die genannten. Ester mit einer Base und einem Aldehyd, z. B. mit Anilin und Benzaldehyd, vereinigt werden, so daß die Pyrrolidinverbindung in einer Reaktion gebildet wird. Es ist auch bekannt, daß an Stelle des Anilins dessen Substitutionsprodukte oder andere primäre cyclische Amine Verwendung finden können (Patent 283 305, .a.66 2o9), und schließlich weiß man auch, daß auch substituierte'Aldehyde zur Bildung von Pyrrolidinderivaten befähigt sind (Patent 280970. Es hat sich nun aber gezeigt, daß Ortho-, Meta- und Paraoxybenzaldehyde dieser Ringschlußreaktion hartnäckig widerstehen, wenn man sie nach einer der bekannten Methoden mit einem der genannten Ester und mit Anilin oder mit dessen Substitutionsprodukten zur Reaktion zu bringen versucht. Nur in vereinzelten Fällen gelingt es, die Oxyald@ebyde mit einer aromatischen Base und einem der genannten a-Ketosäureester zum Pyrrolildinderivat zu kondensieren; jedoch waren dann die Ausbeuten immer sehr schlecht und betrugen selten mehr als to °/o der Theorie.
  • Es wurde nun gefunden, daß man diese Pyrrolidinderivate leicht und in sehr guter Ausbeute (bis über 9o °% der Theorie) erhält, wenn man an Stelle der Oxybenzaldehyde solche Oxybenzaldehyde verwendet, in denen das Wasserstoffatom der Oxygruppe durch einen leicht wieder abspaltbaren Rest ersetzt ist. Solche Reste sind z. B. die Acyl- oder Carboalkoxygruppe. Mit derartigen Resten substituierte Oxybenzaldehyde führen nach einer der genannten Reaktionen zu Diketopyrrolidinderivaten, welche sich leicht zu Produkten mit freier OH-Gruppe zerlegen lassen.
  • Die erfindungsgemäß gewonnenen 4, 5-Diketopyrrolidine,welche in der ;,-Stellundes g Pyrrolidinkernes einen 2'-, 3'- oder 4'-Oxyphenylrest tragen, sind entweder selbst physiologisch wirksam oder dienen als Ausgangsstoffe für die Herstellung von in der Heilkunde wichtigen Stoffen. Es sind dies Produkte der allgemeinen Formel in der R einen cyclischen Rest, wie einen Aryl- oder Cycloalkylrest, oder einen hetero cyclischen Rest, z. B. den Pyridyl-, Chinolylrest o. d'-,I., bedeutet, wobei diegenannten Reste auch weitere Substituenten, wie Carboxalkyl-, Alkoxy-, Alkyl-, Dialkylaminogruppen, Halogen o. -d@gl., tragen können, in der ferner R' einen o-, m- oder p Oxyphenylrest darstellt, welcher in der OH-Gruppe durch einen leicht abspaltbaren Rest, wie z. B. durch die Acyl-oder Carboalkoxygruppe, substituiert ist, während R" einer Acylgruppe, z. B. der Acetyl- oder Benzoylgruppe, oder eine Carboxalkylgruppe entspricht. 13 Gewichtsteile Anilin, i8o Teile p-Carbomethoxybenzaldehyd und 158 Teile Acetylbrenztraubensäureäthylester werden in etwa 5oo Teilen Benzol vereinigt. Nach einiger Zeit haben sich Kristalle, bestehend aus 1, 2 - (4 '- Carbomethoxy) - diphenyl - 3 - acetyl-4, 5-diketopyrro-lidin, gebildet. Aus Äthanol umkristallisiert schmilzt die Verbindung bei 2o5°. Beim Erwärmen mit Alkalilauge löst sie sich auf, .und mit Säuren wird aus der Lösung das i, 2-(4'- Oxy) - diphenyl -3 -acetyl-4, 5-diketopyrrolidin vom F.:244 bis 2q.6° ausgefällt. Äquimolekulare Mengen p-Aminobenzoesäureäthylester, p-Carbomethoxybenzaldehyd und Acetylbrenztraubensäureäthylester werden in Äthylalkohollösung unter Rückfiußkühlung kurze Zeit gekocht. Nach mehrstündigem Stehen wird die Lösung eingeengt, wobei sich nach dem Erkalten Kristalle des i-(4'-Carbaxäthyl) -2- (4"-carbomethoxy)-diphenyl-3-acetyl-4, 5-diketopyrrolidins vom F. 223° ausscheiden. Mit Alkalilaugen wird die Estergruppe verseift und gleichzeitig die Carbomethoxygruppe zerlegt, und es entsteht das i - (4'-Carboxy) -2- (4"-(>xy) -diphenyl-3 - acetyl -4, 5 - diketopyrrolidin vom F. 265' (Zers.) .
  • BeisPiel3 Aus as. Dimethyl-p-phenylendiamin, p-Carbomethoxybenzaldehyd und Acetylbrenztraubensäureäthylester in Benzollösung entsteht entsprechend den Beispielen i und 2 das i - (4'- Dimethylamino)-2-(q."-carbomethoxy)-diphenyl-3-acetyl-4, 5-diketopyrrolidin, welches beim Erwärmen mit Alkalilauge zerfällt und mit Säure als freie Oxyverbindung vom F.243° ausgefällt wird. Die zugehörige Carbomethoxyverbindung schmilzt bei 139 bis i42° und erstarrt wieder, um dann bei 193 bis i95° zu schmelzen. Aus p-Jodanilin, Carbomethoxybenzaldehyd und Acetylbrenztraubensäureäthylester entsteht entsprechend den Beispielen i und 2 das 1- (4"- Jod) - 2 - W' -carbomethoxy)-diphrenyl-3-acetyl-4, 5-diketopyrrolidin von F. 225° und daraus die freie Oxyverbindung vom F. 255°. Analog erhält man aus 3, 4, 5-Trijodanilin, Carbomethoxybenzaldehyd und Acetylbrenztraubensäureäthylester das 1- (3', 4', 5'-Trijod)-2-(4"-oxy)-diphenyl-3-acetyl-4, 5-diketopyrrolidin vom F.263° (Zers.). Die zugehörige Carbomethoxyverbindung schmilzt bei 23o° (Zers.).
  • Beispiel 6 Aus 166 Teilen 2-Butoxy-5-aminopyridin, i8o Teilen p-Carbomethoxybenzaldehyd und 158 Teilen Acetylbrenztraubensäureäthylester entsteht entsprechend Beispiel i das i-(2'-Bi@toxy-5')-pyridyl-2- (4 '-carbomethoxy)-phenyl-3-acetyl-4, 5-diketopyrrolidin vom F. ioo°, welches durch Lösen in Alkalien und Ausfäll-en mitSäuren die -COO-CH3-Gruppe abspaltet und das Oxypyrrolidinderivat vom F. 22ö° ergibt. 144 Teile 6-Aminochinolin, iSo Teile p-Carbomethoxybenzaldehyd und 158 Teile Acetylbrenrnztraubensäureester liefern 1-(6')-Chinolyl- 2 -(4"-carbomethoxy) -phenyl-3-acetyl-4, 5-diketopyrrolidin, welches sich über 27o° zersetzt. Die zugehörige Oxyverbindung schmilzt über 26o° unter Zersetzung.
  • Beispiel 8 Aus 97 Teilen Cyclohexylamin, i8o Teilen p-Carbomethoxybenzaldehyd.und 158 Teilen Acetylbrenzfraubensäureäthylester entsteht das i-Cyclohexyl-2-(4'-carbomethoxy)-phenyl-3-acetyl-4, 5-diketopyrroli:din vom F. 195 bis z96°. Die zugehörige Oxyverbindung schmilzt bei 239°. Beim Kochen von 194 Teilen 2-Carboäthoxybenzaldehyd,- 93 Teilen Anilin und 158 Teilen Acetylbrenztraubensäureäthylester in Benzol- oder Alkohollösung entsteht das 1, 2 - (2'- Carboäthoxy) - diphenyl - 3 - acetyl-4, 5-,d@ketopyrroli,din vom F. 171' und daraus mit Alkalien und Säuren 1, 2-(2'-Oxy)-diphenyl-3-acetyl-4, 5-diketopyrrolidin vom F. 198 bis 200°.
  • Das analog hergestellte 1, 2- (3'-Carbomethoxy)-diphenyl-3-acetyl-4, 5-diketopyrrolidin hat den F. igi° und die daraus erhaltene Oxyverbindung den F. 1830. 164 Teile p-Acetoxybenzaldehyd, 93 Teile Anilin und 158 Teile Acetylbrenztraubensäureester bilden nach kurzem Erhitzen in Benzol i, 2-(4'Acetyloxy)-diphenyl-3-acetyl- 4., 5-diketopyrrolidin, welches bei 2o5 bis 2o6° schmilzt und durch Verseifen in die gleiche Verbindung vom F. 244 bis 2q.6° übergeht, welche nach Beispiel i erhalten wird.
  • Aus 226 Teaen p-Benzoyloxybenzaldehyd, 93 Teilen Anilin und 158 Teilen Acetylbrenztraubenester erhält man die entsprechende Benzoylverbindung vom F. 236 bis 237o. Aus 93 Teilen Anilin, iSo Teilen p-Carbomethoxybenzaldehyd und 204 Teilen Benzoylbrenztraubensäureäthylester entsteht in benzofischer Lösung I, 2-(4'-Carbome-thoxy)-,diplenyl-3-benzoyl-4, 5-diketopyrrolidin vom F. 238°, welches in den üblichen organischen Lösungsmitteln unlöslich ist. Durch alkalische Verseifung geht es in die freie Oxyverbindung vom F. 248° über. i8o Teile p-Carbomethoxybenzaldehyd, g3 Teile Anilin und 188 Teile Oxalessigsäureäthylester bilden nach kurzem Aufkochen in alkoholischer Lösung I, 2-(4'-Carbomethoxy)-diphenyl-3-carboxäthyl-4, 5-diketopyrrolidin vom F. 168 bis I70°, welches durch Verseifen mit alkoholischer Kälilauge in die i, 2-(4' - Oxy) - diphenyl - 4, 5 - diketopy rrolidin-3-carbonsäure übergeht. Diese zersetzt sich oberhalb 24o° allmählich ohne zu schmelzen.

Claims (3)

  1. Pt1TCNTANSPIZÜCIIE: i. Verfahren zur Herstellung von 4, 5-Diketopyrrolidinen der allgemeinen Formel in der R einen cyclischen Rest, R' einen Oxyphenylrest, welcher in der Hydroxylgruppe durch einen abspaltbaren Rest substituiert sein kann, und R" eine Acylgruppe oder eine Carboxalkylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein primäres aromatisches, alicyclisches oder heterocyclisches Amin mit einem Benzaldehyd, welcher eine durch, einen leicht abspaltbaren Rest substituierte Hydroxylgruppe enthält, und einem a-Ketocarbonsäureester, wie Oxalessigester oder Acylbrenztraubensäureester, kondensiert und gegebenenfalls die freie OH-Gruppe im Rest R' wieder herstellt.
  2. 2. Ausführungsform des Verfahrens nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß halogenierte, vorzugsweise jodierte cyclische Amine als .eine Reaktionskomponente Verwendung finden.
  3. 3. Ausführungsform des Verfahrens nach Anspruch i und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation in Lösung in einem organischen Lösungsmittel unter Erwärmen durchgeführt wird.
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