AT281808B

AT281808B - Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Alkoxy- oder 2-Alkenyloxy-4,5-azimidobenzamiden und ihren Salzen

Info

Publication number: AT281808B
Application number: AT795068A
Authority: AT
Original assignee: Ile De France
Priority date: 1967-08-17
Filing date: 1968-08-14
Publication date: 1970-06-10
Also published as: CS153018B2

Description

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atomen bedeuten und unter Bildung eines Ringes mit oder ohne Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel verbunden sein können, wobei, falls der Ring ein Stickstoffatom enthält, dieses durch eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder für einen heterocyclischen Rest der Formel
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worin R einen Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeutet und m eine der Zahlen 1, 2 oder 3 darstellt, steht, B einen Alkyl- oder Alkenylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen versinnbildlicht, und n1 oder 2 ist, sowie ihren Salzen und Quaternisierungsprodukten.

Additionssalze können mit einer Mineralsäure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, oder einer organischen Säure, wie z. B. Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure oder Essigsäure, erhalten werden. Quaternäre Ammoniumsalze werden durch Umsetzung der vorstehend beschriebenen Basen mit einem aliphatischen oder aromatischen Alkylierungsmittel, wie beispielsweise Methylchlorid, Methylbromid, Dimethylsulfat, p-Methyltoluolsulfonat od. dgl., hergestellt.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften und können insbesondere als antiemetische, spasmolytische oder analgetische Mittel verwendet werden.

Da die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen eines oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen können, fällt auch die Herstellung der rechts-und linksdrehenden Formen in den Rahmen der vorliegenden Erfindung.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen besteht darin, dass ein substituiertes 2-Alkoxy-4, 5-aminobenzamid der allgemeinen Formel
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in welcher alle allgemeine Symbole die obige Bedeutung haben, mit einem Metallnitrit oder einem andern Nitrosierungsmittel, wie Amylnitrit, in saurem Medium behandelt wird, worauf aus den so erhaltenen Verbindungen (I) gegebenenfalls die Säureadditionssalze unter Verwendung einer Mineralsäure oder einer organischen Säure, oder die quaternären Ammoniumsalze durch Einwirkung eines Quaternisierungsmittels, z. B.

Methyljodid, hergestellt werden. Die verwendeten Metallnitrite können beispielsweise Alkalinitrite sein, z. B. Natriumnitrit, Kaliumnitrit od. dgl.

Die folgenden Beispiele erläutern die erfindungsgemässe Herstellung der Verbindungen I und die Herstellung der erfindungsgemäss eingesetzten Ausgangsverbindungen. Sie sollen jedoch die Erfindung nicht beschränken.
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ist, werden 223 g (1 Mol) Methyl-2-methoxy-4-acetaminobenzoat, 350 ml Essigsäure und 337 g Essigsäureanhydrid vorgelegt. Die Mischung wird auf etwa 40 C erwärmt, wobei eine klare Lösung erhalten wird. Dann wird auf 15-20 C abgekühlt, worauf tropfenweise mittels des Tropftrichters 106 g (1 Mol+ ein 50% iger Überschuss) Salpetersäure (d = 1, 49) zugesetzt werden. Nachdem die Salpetersäurezugabe
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in 51 Wasser gegossen wird.

Man erhält 182 g (Ausbeute = 68%) Methyl-2-methoxy-4-acetamino-5-nitrobenzoat (F. 163-165 C).

Stufe B-N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-amino-5-nitrobenzamid.

In einen 21-Kolben, der mit einem Rührer und einem Thermometer versehen ist, werden 182 g (0, 68 Mol) Methyl-2-methoxy-4-acetamino-5-nitrobenzoat und 600 ml Glykol eingeführt, worauf 236 g
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ist alles gelöst, worauf man -h später die Bildung eines starken Niederschlages beobachtet.

Die Reaktionsmischung wird 95 h lang auf 55 C gehalten. Dann löst sich das Ganze in verdünnter Essigsäure.

Unter Rühren werden dann 600 ml Wasser mit einer Temperatur von 40 bis 45 C zugegeben. Dann wird abgekühlt, worauf das erhaltene Produkt abgenutscht, mit 1, 31 Wasser gewaschen und bei 60 C getrocknet wird. Man erhält 152 g (Ausbeute = 63,5%) N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-amino-5nitrobenzamid (F. 206-208 C).

Stufe C-N- (Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4, 5-diaminobenzamid.

In einen 21-Kolben, der mit einem Rührer, einem Thermometer und einem Tropftrichter versehen ist, werden 152 g (0, 49 Mol) N- (Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-amino-5-nitrobenzamid, 230 ml Wasser und 49 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure gegeben. Man erhält eine dicke Masse, welcher 94 g Zinn zugesetzt werden. Anschliessend wird auf 50 C erhitzt, worauf 390 ml Chlorwasserstoffsäure portionsweise zugesetzt werden. Die Reaktion ist stark exotherm. Die Temperatur erreicht 80-100 C. Gegebenenfalls wird gekühlt.

Nach beendeter Zugabe wird auf dem Wasserbad so lange erhitzt, bis sich das ganze Zinn gelöst hat.
In einen 31-Kolben, der mit einem Rührer, einem Thermometer und einem Tropftrichter versehen ist, werden 915 ml einer 30% igen wässerigen Natriumhydroxydlösung eingeführt, worauf allmählich die vorstehend beschriebene Lösung unterhalb 40 C zugesetzt wird. Die Base scheidet sich in Form eines braunen Öls aus. Nach dem Abkühlen wird sie abdekantiert, worauf die wässerige Lösung mit Methylenchlorid extrahiert wird. Die erhaltene organische Lösung wird mit der abdekantierten Base versetzt, dann einmal mit Wasser gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Das Methylenchlorid wird anschliessend abdestilliert, wobei die Destillation unter Vakuum beendet wird.

Man erhält als Rückstand 137 g (Ausbeute = 100%) N- (Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4, 5-diaminobenzamid. Chlorhydrat, Fp.

2020 C (Farbe hellbeige).

Stufe D-N- (Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4, 5-azimidobenzamid.

In einen 21-Kolben, der mit einem Rührer, einem Thermometer und einem Tropftrichter versehen ist, werden 116 g (0, 284 Mol) N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4,5-diaminobenzamiddichlorhydrat, 568 ml Wasser und 28 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure gegeben. Zur Auflösung der Mischung wird auf

40-45 C erhitzt. Dann wird auf 0 C abgekühlt, worauf tropfenweise mittels des Tropftrichters 20 g (0, 284 Mol) Natriumnitrit, in 30 ml Wasser gelöst, zugesetzt werden. Nach beendeter Zugabe wird noch eine weitere Stunde gerührt, worauf die Temperatur erneut auf 20 C ansteigen gelassen wird. Die erhaltene Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, abfiltriert und zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird in 400 ml siedendem Äthanol aufgenommen.

Das zurückbleibende Natriumchlorid wird abfiltriert. Durch Abkühlen und Konzentrieren der alkoholischen Lösung kristallisiert das N- (Diäthyl- aminoäthyl) -2-methoxy-4, 5-azimidobenzamidchlorhydrat aus. Es wird abgenutscht und mit Alkohol gewaschen. Es stellt einen weissen Feststoff dar (F. 189-1910 C, Ausbeute = 77, 5%).
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einer Zeitspanne von 120 h gehalten wird. Es wird keine Umwandlung des anfänglichen Niederschlags festgestellt, vielmehr zeigt sich, dass nach Beendigung der Reaktion eine Probe vollständig in verdünnter Essigsäure löslich ist.
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bildete Chlorhydrat ist vollständig löslich. Dann werden 71 g Zinn zugesetzt, worauf sich die Zugabe von 290 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure anschliesst. Die Reaktion ist leicht exotherm.

Die Temperatur erreicht 65 C. Nach Beendigung der Zugabe bildet sich ein dichter Niederschlag. Dann wird so lange auf dem Wasserbad erhitzt, bis sich das ganze Zinn aufgelöst hat.

In einen 21-Kolben, der mit einem Rührer und einem Thermometer versehen ist, werden 680 ml 30% ige wässerige Natriumhydroxydlösung gegeben, worauf, ohne 40 C zu übersteigen, der vorstehend beschriebene Brei zugesetzt wird. Die Base scheidet sich in Form eines braunen Öls aus, wobei ausserdem die Ausscheidung von einigen Zinnsalzen erfolgt. Zur Auflösung der Base werden 200 ml Methylenchlorid zugesetzt, worauf die Mineralsalze abfiltriert werden.

Die organische Lösung wird abdekantiert, worauf die wässerige Lösung einmal mit 200 ml Methylenchlorid extrahiert wird.

Die vereinigten organischen Lösungen werden einmal mit 100 ml Wasser gewaschen und über Kalium-
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(I-Äthyl-2-pyrrolidyl-40-45 C erhitzt, um eine vollständige Auflösung zu erzielen. Anschliessend wird auf 00 C abgekühlt.

Dann werden tropfenweise 19 g (0, 278 Mol) Natriumnitrit, gelöst in 28 ml Wasser, mittels des Tropftrichters zugegeben. Das Rühren wird 1 h lang bei 0 C fortgesetzt, worauf die Temperatur auf 20 C
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In einen 21-Kolben, der mit einem Rührer und einem Thermometer versehen ist, werden 80 g (0, 3 Mol) Methyl-2-methoxy-4-acetamino-5-nitrobenzoat, 285 ml Glykol und 84g (2, 2x0, 3 Mol) rechtsdrehendes l-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin gegeben.

Man erhält eine gelbe Suspension, die auf 55 C erhitzt wird. Diese Temperatur wird während einer Zeitspanne von 216 h aufrechterhalten.

Dann wird auf 40 C abgekühlt, worauf 500 ml Wasser unter Rühren zugesetzt werden. Nach einem Abkühlen auf 20 C wird das erhaltene Produkt abgenutscht, mit 11 Wasser gewaschen und bei 50 C getrocknet. Man erhält 45 g (Ausbeute = 58%) N- (l-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5- nitrobenzamid (rechtsdrehend) (F. 185-187 C).

Stufe C-N- (l-Äthyl-2-pyrrolidyhnethyl)-2-methoxy-4, 5-diaminobenzamid, rechtsdrehend.

Die Reduktion von 150 g (0, 4 Mol) des rechtsdrehenden Chlorhydrats von N- (1-Äthyl-2-pyrrolidyl- methyl)-2-methoxy-4-amino-5-nitrobenzamid erfolgt in einem Autoklaven in Alkohol bei einer Temperatur von 95 C sowie in Gegenwart von Raney-Nickel als Katalysator. Die Reaktion dauert 1 h. Der Wasserstoffdruck beträgt zu Beginn 64 kg bei einer Temperatur von 450 C.

Nach Beendigung der Reaktion erreicht die Temperatur 83 C. Dann wird das Nickel in der Wärme abfiltriert, worauf das Dichlorhydrat unter Verwendung von 40 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure hergestellt wird. Nach einer Umkristallisation aus Alkohol erhält man 110 g des rechtsdrehenden Dichlorhydrats von N- (l-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-, 4, 5-diaminobenzamid (Ausbeute = 70%, F.
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C).methoxy-4, 5-azimidobenzamid, 215 ml Wasser und 11 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure gegeben. Das Ganze wird auf 55 C zur Auflösung erhitzt, worauf auf 0 C abgekühlt wird. Dann werden tropfenweise mittels des Tropftrichters 7, 5 g (0, 107 Mol) Natriumnitrit, gelöst in 10 ml Wasser, zugesetzt.

Das Rühren wird 1 h lang bei 0 C fortgesetzt, worauf die Temperatur der Mischung erneut auf Umgebungstemperatur steigen gelassen wird.

Die alkoholische Lösung wird konzentriert. Das gebildete Benzamidchlorhydrat kristallisiert aus.
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Man verfährt nach der in Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise, wobei jedoch das rechtsdrehende Amin durch das linksdrehende Amin ersetzt wird. Dabei erhält man das linksdrehende Dichlorhydrat von N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-4,5-azimidobenzamid, das folgende charakteristische Eigenschaften besitzt : (F. 170-172 C)
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Die Stufe A ist die gleiche wie in Beispiel 1. Stufe B-N-(Äthyl-propylaminoäthyl)-2-methoxy-4-amino-5-nitrobenzamid.
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von 72 h gehalten.

Der Ester löst sich teilweise zu Beginn der Reaktion, worauf das gebildete Benzamid auszufallen beginnt. Nach Beendigung der Reaktion ist das Ganze in verdünnter Essigsäure löslich.

Dann werden 700 ml Wasser mit einer Temperatur von 50 C zugesetzt. Nach dem Abkühlen wird abgenutscht, worauf das erhaltene Produkt gewaschen und bei 50 C getrocknet wird. Man erhält 177 g (Ausbeute = 78, 5%) N- (Äthylpropylaminoäthyl)-2-methoxy-4-amino-5-nitrobenzamid (F. 195 C).

Stufe C-N- (Äthylpropylaminoäthyl)-2-methoxy-4, 5-diaminobenzamid.
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Dann werden 94 g Zinn zugesetzt. Man erhitzt auf 55 C und gibt 390 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure in kleinen Portionen zu. Die Reaktion ist stark exotherm. Nach beendeter Zugabe wird auf dem Wasserbad bis zur vollständigen Auflösung des Zinns erhitzt.

In einen 31-Kolben, der mit einem Rührer, einem Thermometer und einem Tropftrichter versehen ist, werden 915 ml einer 30% igen wässerigen Natriumhydroxydlösung gegeben, worauf allmählich die vor- stehend beschriebene Lösung zugesetzt wird, ohne dass dabei eine Temperatur von 40 C überschritten wird. Die Base scheidet sich in Form einer Paste aus, die erneut in 150 ml Methylenchlorid aufgelöst

wird. Die wässerige Lösung wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die erhaltenen organischen Lösungen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Das Methylenchlorid wird anschliessend destilliert, worauf die Destillation unter Vakuum beendet wird.

Man erhält als Rückstand 131 g (Ausbeute = 90%) N- (Äthylpropylaminoäthyl) -2-methoxy-4, 5-diaminobenzamid, das bei
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lösung der Mischung erhitzt. Man kühlt anschliessend auf 0 C ab und fügt tropfenweise mittels des Tropftrichters 18 g (0, 258 Mol) Natriumnitrit, gelöst in 20 ml Wasser, zu. Nach beendeter Zugabe wird die Mischung unter Rühren auf einer Temperatur von 0 C während einer Zeitspanne von 1 h gehalten, worauf das Ganze sich auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen wird.

Die Lösung wird anschliessend mit Aktivkohle behandelt, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird in 300 ml siedendem Äthanol aufgenommen. In der Wärme wird das restliche
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abgenutscht und mit Wasser gewaschen. Es stellt einen weichen Feststoff (F. 155 C) dar.

Beispiel 6: Jodmethylat von N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4,5-azimidobenzamid.

In einen 250 ml-Kolben werden 33 g (0, 113 Mol) N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4,5-azimidobenzamid, gelöst in 66 ml Methylalkohol, und 19 g (0, 113 Mol+20%) Methyljodid, gelöst in 38 ml Methylalkohol, gegeben. Dann wird vermischt, worauf der Kolben 136 h lang in gut verschlossenem Zustand stehengelassen wird. Das Produkt kristallisiert aus. Dann wird abgenutscht und getrocknet. Nach einer Umkristallisation aus Aceton erhält man schliesslich N- (Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4, 5-azimido- benzamidjodmethylat (F. 205 C).

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeigten in einer Reihe von pharmakologischen und klinischen Tests einerseits ihre Nichttoxizität und anderseits ihre antiemetische Wirksamkeit, wobei kataleptische Wirkungen fehlen.

Die erfindungsgemäss erhältlichen antiemetischen Verbindungen können in Form von pharmazeutisch verträglichen Salzen als Tabletten oder injizierbare Ampullen verabreicht werden. Ausserdem kommt eine Verabreichung in Form von Aerosolen, Suppositorien, granulierten Zuckern, Sirupen mit Süssstoffen od. dgl. in Frage.

Claims

PATENTANSPRUCH : EMI5.3 EMI5.4 EMI5.5 EMI5.6 und unter Bildung eines Ringes mit oder ohne Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel verbunden sein können, wobei, falls der Ring ein Stickstoffatom enthält, dieses durch eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder für einen heterocyclischen Rest der Formel EMI5.7 <Desc/Clms Page number 6> worin R einen Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeutet und m eine der Zahlen 1, 2 oder 3 darstellt, steht, B einen Alkyl- oder Alkenylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen versinnbildlicht, und n 1 oder 2 ist, sowie ihren Salzen und Quaternisierungsprodukten, dadurch gekennzeichnet, dass ein substituiertes 2-Alkoxy-4, 5-aminobenzamid der allgemeinen Formel EMI6.1 in welcher alle allgemeinen Symbole die obige Bedeutung haben, mit einem Metallnitrit oder einem andern Nitrosierungsmittel,

wie Amylinitrit, in saurem Medium behandelt wird, worauf aus den so erhaltenen Verbindungen (I) gegebenenfalls die Säureadditionssalze unter Verwendung einer Mineralsäure oder einer organischen Säure, oder die quaternären Ammoniumsalze, durch Einwirkung eines Quaternisierungsmittels, z. B. Methyljodid, hergestellt werden.