AT256072B - Verfahren zur Herstellung von neuen Amino-halogen-benzylaminen und deren Additionssalzen mit Säuren - Google Patents

Description

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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Amino-halogen-benzylaminen der allgemeinen Formel 
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 in der X Chlor oder Brom und Y die freie Aminogruppe oder X die freie Aminogruppe und Y Chlor oder Brom und   R und R',   die gleich oder verschieden sein können, geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte niedere aliphatische Kohlenwasserstoffreste, Cycloalkyl-, Aralkyl-oder Arylreste oder zusammen mit dem S5ickstoffatom einen gegebenenfalls durch niedere Alkylreste substituierten Pyrrolidinoder Piperidinring bedeuten, sowie von deren Säureadditionssalzen mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren. 



     Erfindungsgemäss   erfolgt die Herstellung der neuen Verbindungen nach für die Synthese halogenierter Amino-benzylamine üblicher Methode. Das nachstehend beschriebene Verfahren, das erfindungsgemäss zur Anwendung kommt, ergab ausgezeichnete Ausbeuten : 
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 oder Brom und Hal Chlor oder Brom bedeuten, mit Aminen der allgemeinen Formel 
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 in der R und R'die eingangs erwähnte Bedeutung besitzen, und anschliessende Abspaltung der Acylreste. 



   Diese Umsetzung erfolgt in Gegenwart eines   halogenwasserstoffbindenden Mittels ;   als solches kann eine   anorganische oder tertiäre   organische Base   oder auch ein Überschuss   des eingesetztenAmins der Formel III dienen, wobei pro Mol der Reaktionskomponenten ein Überschuss von mindestens einem Mol eingesetzt wird. Die Umsetzung erfolgt zweckmässig in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise Äthanol, Aceton, Benzol oder Toluol, und bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Falls ein Überschuss des Amins der Formel III oder eine tertiäre organische Base als halogenwasserstoffbindendes Mittel verwendet wird, können diese gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen. 



   Die Entacylierung erfolgt auf bekannte Weise, vorzugsweise durch Erhitzen mit verdünnten Mineralsäuren oder verdünnten anorganischen Basen. 



   Die bei dem erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel II sind aus der Literatur bekannt oder können nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden. So können die Mono- oder Diacylaminohalogenbenzylhalogenide der Formel II am besten aus den Mono- oder Diacylamino-halogen-toluolen durch Umsetzung mit N-Brom-succinimid bzw. mit Halogen unter UVBestrahlung hergestellt werden. 



   Die erhaltenen Verbindungen können mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren auf bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze überführt werden, beispielsweise durch Umsetzung einer alkoholischen Lösung der betreffenden Säure mit der äquimolaren Menge der entsprechenden Base. 



  Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,   Phosphorsäure,   Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure als geeignet erwiesen. Die Säureadditionssalze sind   wasserlöslich ;   praktische Verwendung finden vor allem die Salze mit zwei   Äquivalentenderbetreffenden   Säure. 



   Die   erfindungsgemäss   hergestellten Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere haben sie neben antipyretischer, sekretolytischer und Monoaminoxydase-Wirkung eine sehr gute hustenstillende Wirkung bei äusserst geringer Toxizität. 



   Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern :
Beispiel 1 : N- (2-Amino-4-brombenzyl)-piperidin :   69, 8   g 4-Brom-2-diacetylamino-benzylbromid, gelöst in   1, 8 l   Tetrachlorkohlenstoff, werden unter Rühren mit 20, 2 g Triäthylamin und anschliessend mit 17 g Piperidin versetzt. Das Gemisch wird auf 50   C erwärmt und das sich abscheidende Triäthylammoniumbromid nach 1 h abgesaugt. Danach engt man das Filtrat im Wasserstrahlvakuum ein und löst den Rückstand zur Verseifung in 300 ml Äthanol und 160 ml konz. Salzsäure. Nach 20stündigem Kochen wird die Lösung auf ein Drittel ihres Volumens eingeengt, mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt und dreimal mit Petroläther ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit Aktivkohle gereinigt, getrocknet und eingeengt.

   Das zurückbleibende Öl löst man in absolutem Äthanol, sättigt die Lösung mit Salzsäuregas und bringt das   N- (2-Amino-4-brombenzyl)-   piperidin durch Zusatz von Äther als Dihydrochlorid zur Kristallisation. 



   F.   212-214  C.   



   Beispiel 2   : N- (2-Amino-4-brombenzyl) -diäthylamin :     24, 4   g 2-Diacetylamino-4-brom-benzylbromid werden in 300 ml Benzol gelöst, mit 9, 7 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 5 g Diäthylamin versetzt, und das Gemisch wird 5 h unter Rühren am Rückfluss gekocht. Dann filtriert man vom anorganischen Rückstand ab und engt das Filtrat ein. Der Rückstand wird in 150 ml Äthanol und 80 ml konz. Salzsäure gelöst und 20 h am Rückfluss gekocht. Anschliessend dampft man etwas ein, stellt mit konz. Ammoniak alkalisch und extrahiert mit Petroläther. Die organische Phase wird getrocknet, eingeengt und der verbleibende ölige Rückstand in Äthanol gelöst. Nach dem Ansäuern mit verdünnter Salzsäure und Zusatz von Äther kristallisiert das   N- (2-Amino-4-brombenzyl)-   diäthylamin als Dihydrochlorid.

   Umkristallisation aus Wasser-Äthanol-Äther. 



   F.   196-199  C   (Zers. )
Auf die gleiche Weise wurden noch folgende 2-bzw. 4-Amino-halogen-benzylamine hergestellt. 

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Claims (1)

1. Nr. 1 I Fp. o CPATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Amino-halogen-benzylaminen der allgemeinen Formel EMI5.1 in der X Chlor oder Brom und Y die freie Aminogruppe oder X die freie Aminogruppe und Y Chlor oder Brom und R und R', die gleich oder verschieden sein können, geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte niedere aliphatische Kohlenwasserstoffreste, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylreste oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch niedere Alkylreste substituierten Pyrrolidinoder Piperidinring bedeuten, und deren Additionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Mono- oder Diacylamino-halogen-benzylhalogenid der allgemeinen Formel II :

   EMI5.2 EMI5.3 Brom und Hal Chlor oder Brom bedeuten, mit Aminen der allgemeinen Formel EMI5.4 n der R und R'die oben erwähnten Bedeutungen besitzen, in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels umsetzt und anschliessend die Acylreste abspaltet und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Additionssalze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren überführt.