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Verfahren zur Herstellung neuer Piperidinderivate Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Piperidinderivate der allgemeinen Formel I :
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und von deren Säureadditionssalzen. In der Formel I bedeutet R einen Alkyl- oder Alkenylrest mit 3-4 Kohlenstoffatomen, der in 3-oder 4-Stellung durch einen Arylrest, wie den Phenyl-, Alkylphenyl-, 2-Furyl-oder 4-Pyridylrest substituiert ist.
Gemäss der Erfindung erfolgt die Herstellung der neuen Verbindungen besonders vorteilhaft durch Umsetzung einer Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel II mit einer Verbindung R-Hal nach folgendem Schema :
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In diesen Formeln kommt dem Rest R die oben angegebene Bedeutung zu, Hal ist ein Halogenatom.
Diese Umsetzung wird vorteilhaft in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und einer schwachen Base, wie beispielsweise Natriumbicarbonat, zweckmässig bei Temperaturen zwischen 50 und 1500C durchgeführt. Die Reaktionspartner können hiebei im Molverhältnis 1 : 1 eingesetzt werden, vorzugsweise kann jedoch die Verbindung R-Hal im Überschuss angewendet werden.
Die Herstellung der bei diesem Verfahren verwendeten Reaktionskomponente Il kann folgendermassen erfolgen :
Umsetzung von m-Alkoxybenzylcyanid mit ss, ss- (Dihalogenäthyl)-tosylamin in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels zu einem 4-Cyanopiperidinderivat III. Durch Umsetzung dieser Verbindung nach Grignard wird der Äthylrest eingeführt und die so erhaltene Ketiminverbindung IV in einer Reaktionsstufe zum sekundären Piperidinderivat 11 hydrolysiert, beispielsweise mit HBr :
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Bei der Umsetzung des m-Alkoxybenzylcyanids wird als basisches Kondensationsmittel vorzugsweise gepulvertes Natriumamid verwendet.
Zweckmässig wird in Gegenwart eines indifferenten organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise Toluol, bei Temperaturen zwischen 50 und 2000C -gearbeitet, Die Umsetzung des l-Tosyl-4- (m-alkoxyphenyl)-4-cyano-piperidins nach Grignard erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines indifferenten organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise Benzol, bei Temperaturen zwischen 50 und IOOOC. Anschliessend wird die Magnesium-Komplexverbindung mit Wasser in Gegenwart von Ammoniumchlorid zerlegt.
Die Hydrolyse der N-Tosylgruppe, der Iminogruppe und des Alkoxyrestes erfolgt in üblicher Weise, vorteilhaft in einer Reaktionsstufe, beispielsweise durch Erhitzen unter Rückfluss in Gegenwart von üblichen ätherspaltenden Mitteln, wie konzentrierte Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure und vorteilhafterweise in Gegenwart von Phenol.
Gegebenenfalls können die nach diesem Verfahren erhältlichen tertiären Piperidinhydrohalogenide in üblicher Weise in Säureadditionssalze mit andern, nicht toxischen Anionen, wie beispielsweise Sulfate, Methansulfonate, Tartrate u. dgl., umgewandelt werden.
Die neuen tertiären Piperidinderivate sind therapeutisch wertvoll. Sie zeichnen sich durch eine starke zentralanalgetische Wirkung aus und zeigen ausserdem einen deutlich ausgeprägten Morphinantagonismus. Durch Vorhandensein dieser beiden Eigenschaften unterscheiden sich die neuen, erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen von dem bekannten 1- (3-Phenyl-allyl) -4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidin und 1- (3-Phenyl-propionyl)-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidin, die zwar analgetische Eigenschaften besitzen,
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Natriumamid nach und nach eingetragen, wobei erhebliche Reaktionswärme frei wird, so dass stark gekühlt werden muss.
Nach beendetemEintragen wird die Reaktionsmischung 1 h unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird mit Eiswasser gekühlt und bei 0-5 C unter Rühren tropfenweise mit 120 ml Wasser versetzt. Anschliessend werden weitere 1000 ml Wasser auf einmal eingerührt, wobei das Reaktionsprodukt in praktisch reiner fester Form ausfällt. Es wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, in 250 ml Methanol aufgeschlämmt, abgesaugt und mit 100 ml Methanol gewaschen.
Nach dem Trocknen werden 240 g
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(65% der Theorie) kristallisiertes l-Tosyl-4- (3-methoxyphenyl)-4-cyano-piperidin vom F. = 1670C erhalten.
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stoff wird der Rückstand in 750 ml absolutem Benzol gelöst und mit 222 g (0, 6 Mol) I-Tosyl-4- (3-meth- oxyphenyl)-4-cyano-piperidin versetzt. Zuerst entsteht eine fast homogene Lösung, die sich aber bald unter Abscheidung fester Substanz trübt. Die Reaktionsmischung wird in einem Bad von 900C bei aufge-
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gerührt. Anschliessendschung auf 3, 5 kg gestossenes Eis und 350 g NH4cl eingerührt. Nach kurzem Rühren bilden sich zwei Schichten. Die Benzolschicht wird im Scheidetrichter abgetrennt, die wässerige Schicht zweimal mit zirka 500 ml Benzol extrahiert.
Die vereinigten Benzollösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Es hinterbleiben zirka 246 g rohes Ketimin in Form eines honiggelben Sirups, der beim Stehen kristallisiert. Das rohe Ketimin wird ohne Reinigung weiterverarbeitet, c) 4- (3-Hydroxyphenyl)-4-propionyl-piperidin:
246 g rohes Ketimin (aus 0, 6 Mol Cyanoverbindung) werden mit 1500 ml 48%iger HBr und 246 g Phenol 3 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 1500 ml Wasser verdünnt und das Phenol durch Ausschütteln mit Äther entfernt. Die hellbraune HBr-Lösung wird anschliessend im Vakuum eingeengt unter Verwendung eines rotierenden Verdampfers. Der Rückstand wird mit Aceton verrieben und die Kristallmasse abgesaugt, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Ausbeute 200 g.
Dieses rohe 4- (3-Hydroxyphenyl)-4-propionyl-piperidin-hydrobromid wird auf folgende Weise vom NH4Br befreit und in praktisch reine Base, übergeführt : Nach Lösen in 400 ml Wasser, Behandeln mit Aktivkohle und Filtrieren wird auf zirka 200C kbgekUhlt und unter Rühren mit 50 ml konzentriertem wässerigem Ammoniak versetzt, wobei sich die Base in fester Form abscheidet, Nach Absaugen, Waschen mit Wasser und Umkristallisieren aus Äthanol werden 97 g (70% der Theorie) 4-(3-Hydroxyphenyl)-4-propionyl-piperidin vom F. = 2220C erhalten. d) 1- (3-Phenyl-propyl)-4-(3-hydroxyphenyl)-4-propionyl-piperidin:
2, 32 g (0, 010 Mol) 4-(3-Hydroxyphenyl)-4-propionyl-piperidin werden unter Rühren mit 1, 26 g (0,015 Mol) Natriumbicarbonat und 2,2 g (0,011 Mol) 3-Phenyl-propyl-bromid in 25 ml Äthanol 48 h un- ter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird das Äthanol entfernt und der Rückstand mit Chloroform in einen
Scheidetrichter gespült (zirka 50 ml) und durch dreimaliges Waschen mit je 30 ml Wasser von anorgani- schen Salzen befreit. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum einge- dampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert.
Es werden 2,5 g (71, 5% der Theorie) l- (3-Phe- nyl-propyl)-4- (3-hydroxyphenyl)-4-propionyl-piperidin vom F. = 1710C erhalten. e) 1-(3-Phenyl-propyl)-4-(3-hydroxyphenyl)-4-propionyl-piperidin-hydrochlorid;
Die freie Base wird in zirka 30 ml Äthanol gelöst, die Lösung mit alkoholischer HCl bis zur deutlich sauren Reaktion (PH zirka 2) versetzt und absoluter Äther bis zur Trübung zugefügt Durch Anreiben und
Stehenlassen im Kühlschrank kristallisiert das Hydrochlorid aus, das einen F. = zirka 950C besitzt (hy- groskopisch).
Beispiel2 :1-Cinnamyl-4-(3-hydroxyphenyl)-4-propionyl-piperidin-hydrochlorid.
Aus 0, 01 Mol 4-(3-Hydroxyphenyl)-4-propionyl-piperidin werden unter Verwendung von 1, 26 g (0, 015 Mol) Natriumbicarbonat und 2, 15g (0,011 Mol) Cinnamylbromid, 2stündiges Erhitzen unter Rück- fluss in einem Lösungsmittelgemisch aus 10 ml Dimethylformamid und 25 ml Tetrahydrofuran und Um- kristallisieren aus Äthanol/Äther 2 g (51, 5% der Theorie) 1-Cinnamyl-4-(3-hydroxyphenyl)-4-propinyl- - piperidin-hydrochlorid vom F. = 2280C erhalten.
Aus der freien Base und der berechneten Menge Methansulfonsäure wird das l-Cinnamyl-4- (3-hy- droxyphenyl)-4-propionyl-piperidin-methansulfonat von F. = 185-1890C erhalten.
Beispiel3 :1-[3-(2-Furyl)propyl]-4-(3-hydroxyphenyl)-4-propionyl-piperidin-hydrochlorid.
Aus 0,01 Mol 4-(3-Hydroxyphenyl)-4-propionyl-piperidin werden unter Verwendung von 1, 26 g (0,015 Mol) Natriumbicarbonat und 1,6 g (0, 011 Mol) 3-(2-Furyl)-propylchlorid, 48stündigem Erhitzen unter Rückfluss in 25 ml Äthanol 1,7 g (45% der Theorie) 1-[3-(2-Furyl)-propyl]-4-(3-hydroxyphenyl)- - 4-propionyl-piperidin-hydrochlorid vom F. = 1400C (Zersetzung ; Sintern ab 850C) erhalten.
Beispiel4 :1-(p-Methylcinnamyl)-4-(3-hydroxyphenyl)-4-propionyl-piperidin-hydrochlorid.
2,33 g (0,010 Mol) 4-(3-Hydroxyphenyl)-4-propionyl-piperidin werden mit 2, 3 g (0,011 Mol) p-Me- thy1cinnamylbromid und 1,26 g (0,015 Mol) NaHCOg 2 h unter Rühren und Rückfluss in 10 ml Dimethyl- formamid + 25 ml Tetrahydrofuran erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels auf dem Wasserbad,
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zuletzt im Vakuum, wird der Rückstand mit 40 ml Chloroform gelöst und im Scheidetrichter dreimal mit je 25 ml Wasser gewaschen. Die Chloroformlösung wird mit Na2SO4 getrocknet und das Chloroform ab- gedampt Der Rückstand wird in 30 ml Alkohol gelöst und mit 4 ml 2,5n-alkoholischer HCI versetzt. Beim Versetzen mit absolutem Äther bis zur Trübung kristallisiert das Hydrochlorid aus.
Nach Stehen im Kühlschrank über Nacht wird abgesaugt und mit Äther gewaschen : F. = 168-171 C. Nach Umkristallisieren aus Alkohol/Äther erhält man 2, 3 g 1- (p-Methylcinnamyl)-4- (3-hydroxyphenyl)-4-propionyl-piperi-
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10 ml Dimethylformamid I- 25 ml Tetrahydrofuran erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels auf dem Wasserbad, zuletzt im Vakuum, wird der Rückstand mit 40 m1 Chloroform gelöst und dreimal mit je 25 ml Wasser gewaschen. Die Chloroformlösung wird mit Na, SO getrocknet und das Chloroform verdampft. Der Rückstand wird mit 25 ml Äthanol gelöst und mit Petroläther bis zur Trübung versetzt.
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(4-Pyridyl) -propyl]-4- (3-hy-NaHCOg durch 2 h Kochen in Dimethylformamid + Tetrahydrofuran hergestellt und wie dort beschrieben aufgearbeitet. Ausbeute nach Umkristallisieren aus Alkohol/Äther 1,2 g (30go der Theorie) Hydrochlorid vom F. = 203 C.
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72 h Kochen in Dimethylformamid + Tetrahydrofuran hergestellt und wie dort beschrieben aufgearbeitet. Ausbeute nach Umkristallisieren aus Alkohol/Äther 2,9 g (72% der Theorie) Hydrochlorid vom F. = 159-1610C.
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Kochen in Dimethylformamid + Tetrahydrofuran hergestellt und wie dort beschrieben aufgearbeitet.
Ausbeute nach Umkristallisieren aus Alkohol/Äther 1, 7 g (42. 50/0 der Theorie) Hydrochlorid vom F. = 177-1790C.
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