AT200146B

AT200146B - Verfahren zur Herstellung von neuen diquaternären 1-(Ammoniumalkyl)-aryl-piperidiniumverbindungen

Info

Publication number: AT200146B
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1956-01-30
Filing date: 1957-01-24
Publication date: 1958-10-25

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen diquaternären l- (Ammoniumalkyl)-aryl-piperi- diniumverbindungen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung von neuen diquaternären 1- (Ammoniumalkyl)-aryl-piperidiniumverbindungen der Formel :
EMI1.1
worin R und R'quaternäre Ammoniumgruppen und X einen Alkylenrest bedeuten, vorzugsweise
EMI1.2
niederalkyl-ammoniumgruppe oder eine Nieder- alkyl-niederalkylen-ammoniumgruppe, in der die Niederalkylengruppe auch durch ein Heteroatom unterbrochen sein kann, wie z. B. eine
EMI1.3

Niederalkyl-morpholiniumgruppe,Stickstoffatom in R enthält als vierten Substituenten insbesondere einen niederen Alkylrest.

Der Arylrest ist insbesondere ein Phenylrest, der in der 4-Stellung des Piperidiniumrestes steht. Vorzugsweise ist er substituiert, in erster Linie durch Halogenatome, wie z. B. Chlor, Brom oder Jod, ferner durch freie oder verätherte Hydroxygruppen, wie Alkoxy-, z. B. Methoxy- oder Methylendioxygruppen. Der Phenyl- und der Piperidiniumrest können noch weitere Substituenten aufweisen, wie z. B. niedere Alkylreste. Die niederen Alkylreste sind insbesondere Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl. Der Alkylenrest X, der die beiden quaternären Ammoniumgruppen verbindet, enthält vorzugsweise 2-4 Kohlenstoffatome und kann auch verzweigt sein ; in erster Linie ist er der Äthylenrest. Die Anionen der genannten Salze sind beispielsweise Anionen von starken anorganischen Säuren, wie der Halogenwasserstoff-, z. B.

Salz-, Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure, der Schwefelsäure oder Anionen von organischen Säuren, wie Alkylsulfonsäuren, z. B. der Methanoder Äthansulfonsäure, oder Arylsulfonsäuren, z. B. p-Toluolsulfonsäure oder Naphthalinsulfonsäure, oder der Essigsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure oder Naphthalincarbonsäure, oder Anionen von Alkylschwefelsäuren, wie z. B. der Methylschwefelsäure.

Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung von 1- Trimethyl-ammoniumäthyl-1- methyl-4-phenyl-piperidinium-Verbindungen, wie z. B. von l-Trimethyl-ammoniumäthyl-l-methyl- 4- (2', 4'-dichlor-phenyl)-piperidiniumsalzen der Formel :
EMI1.4
und l-Trimethylammoniumäthyl-l-methyl-4- (3', 4'-dichlorphenyl)-piperidiniumsalzen der Formel :
EMI1.5
worin A den Rest einer der oben genannten Säuren, insbesondere ein Halogenatom, wie z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet.

Die neuen Verbindungen zeichnen sich durch ihre hemmende Wirkung auf das autonome Nervensystem aus und können als Heilmittel bei Störungen durch Übererregung des vege- tativen Nervensystems Verwendung finden ; sie besitzen insbesondere spezifische Wirkungen auf die wichtigen Regulationsmechanismen des autonomen und Zentral-Nervensystems, indem sie die Funktion der Ganglien blockieren.

Die neuen Verbindungen können in an sich be- kannter Weise hergestellt werden. So kann

man z. B. l- (tert.-Aminoalkyl)-arylpiperidine oder deren teilweise quaternisierte Derivate mit quaternisierenden Mitteln behandeln. Quaterni- sierende Mittel sind insbesondere reaktions- fähige Ester von Alkoholen, wie von Alkanolen, mit starken anorganischen und organischen Säu- ren. Vor allem verwendet man Alkylhalogenide, wie z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylchlorid, -bromid oder jodid, Alkyl- sulfate, wie z. B. Dimethyl- oder Diäthylsulfat, oder Benzolsulfonsäurealkylester, wie z. B. Toluol- sulfonsäuremethylester.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten, teilweise quaternisierten Verbin- dungen können l- (tert.-Aminoalkyl)-arylpiperidi- niumverbindungen oder l- (Ammoniumalkyl)- arylpiperidinverbindungen sein, wobei diese be- sonders vorteilhaft verwendet werden, wenn man gemischt diquaternäre Verbindungen her- stellen will.

Die Reaktionen werden in An- oder Abwesenheit von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder erhöhter Temperatur, im offenen oder geschlossenen Gefäss unter Druck vorgenommen.

Verfahrensgemäss erhaltene quaternäre N-Salze können in üblicher Weise in ihre quaternären N-Hydroxyde übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung der Halogenide mit
Silberoxyd, durch Reaktion der Sulfate mit Bariumhydroxyd oder durch Behandlung der quaternären Salze mit Anionenaustauschern. Aus den so erhaltenen Basen lassen sich durch Umsetzung mit Säuren die quaternären Salze von anorganischen oder organischen Säuren gewinnen, wie z. B. der Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure oder Benzoesäure. Ferner lassen sich die erwähnten diquaternären N-Salze mit Anionenaustauschern direkt in andere Salze überführen. Beim obigen Verfahren verwendet man insbesondere solche Ausgangsstoffe, die zu den oben als besonders wertvoll bezeichneten Verbindungen führen.

Die Ausgangsstoffe sind zum Teil bekannt ; sofern sie neu sind, lassen sie sich in an sich bekannter Weise herstellen. So kann man zur Herstellung der als Ausgangsstoffe verwendeten ditertiären Amine Arylglutarsäureanhydride mit primärtertiären Alkylendiaminen umsetzen, und die erhaltenen Arylglutarimide z. B. mit Lithiumaluminiumhydrid zu den entsprechenden Piperidinen reduzieren.

Die Erfindung betrifft auch jene Abänderungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die weiteren Verfahrensschritte durchführt.

Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden. Diese Präparate enthalten sie in Mischung mit einem z. B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nich reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milch. zucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanz liche Öle Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Cholesterin oder andere bekannte Arznei. mittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées, oder ir flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen öde ; Emulsionen vorliegen.

Gegebenenfalls sind sit sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- odes Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate werden nach üblicher Methoden gewonnen.

Die Erfindung wird in den nachstehender Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 : 19, 0 g l-Dimethylaminoäthyl-4- phenyl-piperidin werden in 150 cm3 abs. Alkohol gelöst und bei einer Innentemperatur von 27 bis 300 tropfenweise mit 28, 4 g Methyljodid in 50 cm3 abs. Alkohol versetzt. Man erhitzt 5 Stunden im Bad von 80 , isoliert die gebildeten Kristalle durch Absaugen und kocht sie mit 150 cm3 Alkohol aus. Das erhaltene l- Trimethyl-ammoniumäthyl-l-methyl-4-phenyl- piperidinium-dijodid der Formel :
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schmilzt bei 217-220 .

Das als Ausgangsstoff verwendete 1-Dimethylaminoäthyl-4-phenyl-piperidin kann z. B. wie folgt hergestellt werden : 52, 0 g l- Dimethylaminoäthyl-4-phenyl-glutari- mid, gelöst in 250 cm3 abs. Dioxan, werden zu 22, 8 g Lithiumaluminiumhydrid, suspendiert in 400 cm3 abs. Äther, zugetropft (Zimmertemperatur) und 12 Stunden im Bad von 45 gerührt. Es werden 22, 8 cm3 Wasser, dann 22, 8 cm3 Natronlauge (15%) und schliesslich 68, 4 cm3 Wasser unter Kühlung zugetropft.

Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Äther gewaschen. Aus der ätherischen Lösung gewinnt man das oben erwähnte Diamin vom Kip12 = l810. Es bildet ein Dihydrochlorid vom F. 286-288 (Zers. ).

Beispiel 2 : 15, 06 g l-Dimethylaminoäthyl-4- (2', 4'-dichlorphenyl)-piperidin werden in 100 cm3 abs. Alkohol gelöst und unter Rühren und Kühlen mit Wasser tropfenweise mit 21, 3 g Methyljodid in 40 cm3 abs. Alkohol versetzt.

Man erhitzt 5 Stunden in einem Bad von 70 .

Die ausgeschiedenen Kristalle werden in 100 cm3 siedendem Alkohol suspendiert und durch Zugabe von 20 cm3 Wasser gelöst. Nach Filtration wird durch Zusatz von 100 cm3 absolutem
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EMI3.1
erneut abgeschieden ; es schmilzt bei 238-240 .

Das als Ausgangsstoff verwendete 1-Dimethylaminoäthyl-4-(2',4'-dichlorphenykl)-piperidin, analog den im Beispiel l beschriebenen Verfahren ausl-Dimethylaminoäthyl-4- (2', 4'-dichlorphenyl)- glutarimid hergestellt, ist ein Öl vom Kpo,l mm 137-140 . Sein Dihydrochlorid schmilzt bei 291-293 (Zers. ).

Beispiel 3 : In die Lösung von 27, 71 g 1-Dimethylaminoäthyl-4- (3', 4'-dichlorphenyl)- piperidin in 200 cm3 abs. Alkohol werden 28, 4 g Methyljodid, gelöst in 50 cm3 abs. Alkohol unter Rühren langsam eingetropft. Man erwärmt 5 Stunden auf 80 und isoliert die gebildeten Kristalle. Diese werden durch Lösen in 50 cm3 abs. Alkohol und 10 cm3 Wasser und Versetzen mit 200 cm3 abs. Alkohol um-
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schmilzt bei 246-248 (Zers. ).

Das als Ausgangsstoff verwendete l-Dimethylaminoäthyl-4-(3',4'-dichlorphenyl)-piperidin, analog dem im Beispiel l beschriebenen Verfahren aus1-Dimethylaminoäthyl-4- (3',4'-dichlorphenyl)glutarimid hergestellt, ist ein Öl vom Kp. 0, 01 mm 163-165 , das kristallin erstarrt ; F. 49-52 .

Das daraus gewonnene Dihydrochlorid schmilzt bei 283-285 (Zers. ).

Beispiel 4 : 23, 65 g 1-Dimethylaminoäthyl-4- (4'-methoxy-phenyl)-piperidin werden in 200 ch3 abs. Alkohol gelöst und tropfenweise mit einer Lösung von 28, 4 g Methyljodid in 50 cm3 abs.

Alkohol versetzt.
Beim Zutropfen hält man die Innentemperatur auf 35-40 und anschliessend rührt man 8 Stunden unter Rückfluss. Die beim Erkalten abgeschiedenen Kristalle werden isoliert und in Isopropylalkohol, unter Zusatz von wenig Wasser, heiss gelöst. Beim Erkalten scheidet sich erst etwas amorphes Material an der Wandung aus, von dem abfiltriert wird, worauf das 1-Tri-
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-methoxy-fällt ; F. 238-241 (Zers. ). Es hat die Formel :
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Das verwendete Ausgangsmaterial, l-Dimethyl-
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glutarimid gemäss Beispiel 1 hergestellt. Es ist ein Öl vom Kp. 0, 03 mm 142-145 , das ein Dihydrochlorid vom F. 296-297 (Zers. ) bildet.

Beispiel 5 : 100 g l-Trimethylammonium- äthyl-1-methyl-4- (3',4'-dichlor-phenyl)-piperidinium-dijodid werden in 2 1 dest. Wasser gelöst und durch eine Säule, enthaltend 750 cm3 eines
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Es schmilzt bei 242-244 (Zers. ).

Zum gleichen Produkt gelangt man auch durch Suspendieren des Dijodids (20 g) in der 10fachen Menge siedendem Methylalkohol und Einleiten von trockenem Salzsäuregas während 2 Stunden, wobei das entstehende Methyljodid abdestilliert wird. Der Methylalkohol wird verdampft und der Rückstand aus 250 cm3 Isopropylalkohol kristallisiert.

Beispiel 6 : Zu einer Lösung von 20, 51 g 1-Dimethylaminoäthyl-4- (4' -hydroxy-phenyl) -pi- peridin-dihydrobromid in 200 cm3 82%igem Alkohol werden 47, 4 cm3 2, 1l-n. alkoholische Natriumalkoholatlösung zugegeben und an-

schliessend in diese Lösung 15, 62 g Methyljodid, gelöst in 50 cm3 abs. Alkohol, eingetropft. Man erhitzt 8 Stunden unter Rückfluss, kühlt ab und giesst von wenig an der Wand niedergeschlagenem Harz ab. Man dampft im Vakuum auf die Hälfte ein, verdünnt mit 200 cm3 abs. Alkohol und dampft wieder auf die Hälfte ein. Die dabei ausgeschiedenen Kristalle werder isoliert und getrocknet. Sie schmelzen bei 245'
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EMI4.2

For-dar.

Der verwendete Ausgangsstoff, das l-Dimethyl- aminoäthyl-4- (4'-hydroxy-phenyl)-piperidin-dihy- drobromid wird folgendermassen gewonnen :
44 g des nach Beispiel 4, Absatz 2, hergestellten1-Dimethylaminoäthyl-4-(4'-methoxy- phenyl)-piperidins werden in 400 cm3 48%iger
Bromwasserstoffsäure 2 Stunden unter Rück- fluss gekocht, die Bromwasserstoffsäure im Va- kuum verdampft und der braune kristalline Rück- stand erst mit abs. Alkohol gewaschen, dann aus 150 cm3 Alkohol und 40 cm3 Wasser um- kristallisiert ; F. 264-267 (Zers. ).

Beispiel 7 : 22, 1 g l-Dimethylaminoäthyl-4- (3', 4'-methylendioxyphenyl)-piperidin werden in
200 cm3 Alkohol gelöst und bei einer Innen- temperatur von 25 bis 40 tropfenweise unte] Rühren einer Lösung von 28, 4 g Methyljodid in 50 cm3 abs. Alkohol zugefügt. Anschliessend wird in einem Bad von 90 8 Stunden gekocht Zuerst scheiden sich aus der Lösung Öltröpfchen ab, die allmählich kristallin erstarren. Nach dem Erkalten werden die Kristalle isoliert und in 300 cm3 abs. Alkohol unter Zusatz von 28 cm3 Wasser gelöst und unter Zusatz von 300 cm3 abs. Alkohol gekühlt, wobei Kristallisation eintritt.

Das aus der Lösung durch Absaugen gewonnene l-Trimethylammoniumäthyl-l-methyl- 4- (3',4'-methylendioxy-phenyl)-piperidinium-dijodid schmilzt bei 227-231 unter Zersetzung und besitzt die Formel :
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Das Ausgangsmaterial, l-Dimethylaminoäthyl- 4- (3', 4'-methylendioxy-phenyl)-piperidin wird analog dem Beispiel l gewonnen, indem man
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mmschmilzt.

Beispiel 8 : 31, 53 g l-Dimethylaminopropyl-4- (2', 4'-dichlorphenyl) -piperidin, gelöst in 200 cm3 abs. Alkohol, werden mit 31, 3 g Methyljodid in 50 cm3 abs. Alkohol nach dem Verfahren von Beispiel 7 zur Reaktion gebracht, und die erhaltenen Kristalle zur Reinigung in 200 cm3 Alkohol unter Zusatz von 11 cm3 Wasser gelöst und durch Zusatz von 200 cm3 abs. Alkohol erneut kristallin abgeschieden. Man erhält das bei 272-275 (Zers. ) schmelzende l-Trimethylammoniumpropyl-1-methyl-4- (2',4'-dichlorphenyl)-piperidinium-dijodid der Formel :
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Das verwendete Ausgangsmaterial, das 1-Dimethylaminopropyl-4- (2',4'-dichlor-phenyl)-piperidin, lässt sich nach dem Verfahren der Beispiele 1-4 und 7 aus 1-Dimethylaminopropyl-
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Beispiel 9 : 34, 33 g 1-Morpholinoäthyl-4- (2', 4' -dichlor-phenyl) -piperidin, gelöst in 200 ch3 abs. Alkohol, werden mit 31, 3 g Methyljodid, gelöst in 50 cm3 abs. Alkohol, nach dem Verfahren der Beispiele 7 und 8 umgesetzt und die erhaltenen Kristalle zur Reinigung in 200 cm3 abs. Alkohol unter Zusatz von 51 cm3 Wasser gelöst und durch Zusatz von 200 cm3 Alkohol erneut abgeschieden. Das l- (N-Methyl-morpholiniumäthyl)-1-methyl-4- (2',4'-dichlor-phenyl)-piperidinium-dijodid hat einen F. von 241 bis 245 (Zers. ).

Es besitzt die Formel :
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Das zur Herstellung dieser Verbindung be- nötigte Ausgangsmaterial wird analog den Bei- spielen 1-4, 7 und 8 gewonnen, indem man l-Morpho ! inoäthyl-4- (2', 4'-dichlor-phenyl)-glutar- imid mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert.

Das so gewonnene I-Morpholinoäthyl-4- (2', 4'- dichlor-pheny1) -piperidin ist ein Öl vom Kp.

0'05 190-1940, das erstarrt und dann bei 74 schmilzt.

Die in den Beispielen 1-4 und 7-9 verwen- deten Glutarimide werden auf folgende Art dar- gestellt : a) 0, 4 Mol des entsprechenden ss-Phenyl- glutarsäureanhydrids und 0, 4 Mol N, N-Dimethyl-alkylendiamin (bzw. Morpholinoäthylamin in Beispiel 9) werden zusammen mit 40 cm3 abs. Xylol unter Abdestillieren des sich bildenden Wassers auf l600 erhitzt. 3-4 Stunden genügen, um die Reaktion zu beenden. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, mit 2-n. Essigsäure erschöpfend ausgezogen und aus dem Essigsäureextrakt mit verd. Ammoniak (8-10% ig) das substituierte Glutarimid abgeschieden.

Wenn dieses als Öl anfällt, wird es in Äther aufgenommen und nach dem Trocknen und Abdampfen des Äthers destilliert ; wenn es kristallin erhalten wird, wird es abgesaugt und mit Wasser gewaschen und getrocknet. b) Gleiche Mengen des entsprechenden ssPhenylglutarsäureanhydrids und Diamins werden in 500 cm3 Eisessig 10 Stunden unter Rückfluss gekocht, der Eisessig im Vakuum verdampft, der Rückstand in Wasser gelöst, mit Äther von nichtbasischen Anteilen befreit, mit konz. Ammoniak unter Eiskühlung das gebildete Glutarimid ausgeschieden und wie unter a) entweder destilliert oder kristallisiert.

Es werden so erhalten : 1 - Dimethylaminoäthyl - 4 - phenyl - glutarimid, Kp. 0, 05 mm 158-160, F. 1040 ; 1-Dimethylaminoäthyl-4- (2', 4'- dichlor-phenyl)- glutarimid, kristallin ;
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glutarimid, F. 82-84 ; 1-Morpholinoäthyl-4- (2',4'-dichlor-phenyl)-glutarimid, F. 115-118 o.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen diquaternären l- (Ammoniumalkyl)-aryl-piperidini- umverbindungen der Formel :
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worin R und R'quaternäre Ammoniumgruppen und X einen Alkylenrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man l- (tert.-Aminoalkyl)- arylpiperidine oder deren teilweise quaternisierten Derivate mit quaternisierenden Mitteln behandelt und, wenn erwünscht, erhaltene diquaternäre l- (Ammoniumalkyl)-aryl-piperidiniumsalze in andere Salze oder in die N-Hydroxyde überführt und bzw. oder erhaltene N-Hydroxyde, wenn erwünscht, in die N-Salze abwandelt.
EMI5.3

Claims

niederer Alkanole quaternisiert. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch ge- EMI5.4 niederer Alkanole quaternisiert.

4. Verfahren nach den Ansprüchen l und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man l- (Di-nieder- alkyl-aminoäthyl)-4-phenylpiperidine mit reaktionsfähigen Estern niederer Alkanole quaternisiert.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man l- (Niederalkylen-aminoäthyl)-4-phenyl-piperidine mit reaktionsfähigen Estern niederer Alkanole quaternisiert.

6. Verfahren nach den Ansprüchen l bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähige Ester niederer Alkanole niedere Alkylhalogenide verwendet.

7. Verfahren nach den Ansprüchen l, 2,4 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Dimethylaminoäthyl-4- (2',4'-dichlor-phenyl)-piperidin mit einem reaktionsfähigen Ester des Methanols quaternisiert.

8. Verfahren nach den Ansprüchen l, 2,4 EMI5.5 din mit einem reaktionsfähigen Ester des Methanols quaternisiert.

9. Verfahren nach den Ansprüchen l, 2,4 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Di- methylaminoäthyl-4- (4'-methoxy-phenyl)-piperi- din mit einem reaktionsfähigen Ester des Methanols quaternisiert.

10. Verfahren nach den Ansprüchen l, 2,4 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Dimethylaminoäthyl-4- (4'-hydroxy-phenyl)-piperidin mit einem reaktionsfähigen Ester des Methanols quaternisiert.

11. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 2,4 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Dimethylaminoäthyl-4- (3',4'-methylendioxy-phenyl)piperidin mit einem reaktionsfähigen Ester des Methanols quaternisiert.

12. Verfahren nach den Ansprüchen l, 3,5 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man 1Morpholinoäthyl-4- (2',4'-dichlor-phenyl)-piperidin mit einem reaktionsfähigen Ester des Methanols quaternisiert.