AT222120B - Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydroisochinolin-Derivaten - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydroisochinolin-Derivaten 
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen TetrahydroisochinolinDerivaten der allgemeinen Formel I 
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 
 EMI1.4 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 



   Die Verfahrensprodukte der allgemeinen Formel I sind schwach basische, meist gut kristallisierte Verbindungen, die mit gebräuchlichen anorganischen Säuren, z. B. Schwefelsäure, Phosphorsäure, Halogen-   wasserstoffsäuren,   wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure usw. und mit gebräuchlichen organischen Säuren, z. B. Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure usw. gut kristallisierte, wasserlösliche Salze bilden. 



   Sowohl die Basen der allgemeinen Formel I als auch deren Salze besitzen wertvolle analgetische, hustenlindernde und spasmolytische Eigenschaften. Sie können als Heilmittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.

   Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. 



   Die Verfahrensprodukte können auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von Heilmitteln Verwendung finden. 



   Beispiel 1 : 60 g 4-Nitro-dihydrozimtsäure werden mit 60 g Homoveratrylamin in 400 ml Xylol unter Zusatz von 3 g Amberlite IR 120 am Rückflusskühler mit Wasserabscheider so lange gekocht, bis 5 ml Wasser abgeschieden sind. Dann wird heiss filtriert und die Lösung zur Kristallisation kaltgestellt. 



  Es werden 100 g 4-Nitro-dihydrozimtsäure-homoveratrylamid vom Schmelzpunkt   138-140   C erhalten.   



   100 g dieses Amids werden mit 50 ml Phosphoroxychlorid in 600 ml trockenem Benzol während 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Lösungsmittel und überschüssiges Phosphoroxychlorid werden im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 400 ml Wasser während 15 Minuten verkocht. Dann wird die salzsaure wässerige Lösung viermal mit je 200 ml Chloroform ausgeschüttelt und das Chloroform nach dem Trocknen über Natriumsulfat abdestilliert. 



   Der rohe Rückstand des   3, 4-Dihydroisochinolins   wird in 500 ml Methylalkohol gelöst und die Lösung 
 EMI2.1 
 Der nach Einengen des Chloroformextraktes erhaltene Rückstand wird in Alkohol mit alkoholischer Salzsäure behandelt. Es werden dabei 80 g   l- (4-Nitro-phenäthyl)-6, 7-dimethoxy-l, 2, 3, 4-tetrahydroisochinoIin-   hydrochlorid vom Schmelzpunkt 246   C erhalten. Durch Zersetzen des Hydrochlorides mit Ammoniak, Aufnehmen der Base in Äther und Einengen der ätherischen Lösung erhält man 70 g freie Base. 



   Die so erhaltene freie Base wird direkt mit 200 ml   40%iger Formaldehydlösung   und 200 ml Ameisensäure während 30 Minuten gekocht. Nach Abdestillieren des überschüssigen Lösungsmittels wird in ver- 
 EMI2.2 
 welche, aus Methanol umgelöst, bei   110 C   schmelzen. 



   Beispiel 2 : 12 g 4-Nitro-dihydrozimtsäure werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit 12 g Homopiperonylamin gekocht. Nach etwa 3 Stunden ist die berechnete Menge Wasser abgeschieden. Die Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel   l.   Das erhaltene Säureamid schmilzt roh bei   1480 C   und nach Umlösen aus Essigester bei 158   C. Die Cyclisierung wird wie in Beispiel 1 durchgeführt. Das dabei gebildete 3, 4Dihydroisochinolin-Derivat besitzt nach dem Umlösen aus Essigester einen Schmelzpunkt von   1050 C.   
 EMI2.3 
 durchgeführt.

   Man erhält dabei   1-[3- (4-Nitro-phenyl) -propyl]-2-methyl-6, 7-dimethoxy-l, 2, 3, 4-tetra-   hydroisochinolin, das leicht in das in gelben Prismen kristallisierende Hydrobromid übergeführt werden kann, welches nach wiederholtem Umlösen aus Alkohol bei   193-195   C   schmilzt. 



   Beispiel 4 : Wie in Beispiel 1 beschrieben, wird aus 3-Nitro-dihydrozimtsäure und Homoveratrylamin durch Kondensation das   3-Nitro-dihydrozimtsäure-homoveratrylamid   vom Schmelzpunkt   94-95   C   
 EMI2.4 
 -2-schmilzt. 



   Beispiel 5 : Man löst 50g rac.   l- (4-Nitro-phenäthyl)-6, 7-dimethoxy-l, 2, 3, 4-tetrahydroisochinoIin   (hergestellt nach den Angaben in Beispiel   1)   in 500 ml Methanol unter Erwärmen und versetzt mit einer 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 unten beschrieben, auf   (-)-Base   verarbeitet. 



   Das rohe Tartrat der   (+)-Base   wird zweimal mit wässeriger D-Weinsäure-Lösung ausgekocht und wieder abfiltriert. Die aus dem Tartrat durch Behandlung mit Ammoniak in Freiheit gesetzte Base hat 
 EMI3.2 
 
Durch erneutes Behandeln der Base mit D-Weinsäure und Auskochen mit Wasser in Gegenwart von D-Weinsäure wird ein Tartrat vom Schmelzpunkt 230 C erhalten. Durch Zugabe von Ammoniak wird 
 EMI3.3 
 Methanol). 



   Diese Base wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, methyliert und durch Umlösen aus Methanol zur Kristallisation gebracht. Das %(-)-1- (4-Nitro-phenäthyl)-2-methyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin 
 EMI3.4 
 
Die oben erwähnten vereinigten Filtrate werden wie folgt auf die (-)-Base verarbeitet : Zuerst wird zur Trockne eingeengt und anschliessend der Rückstand in Wasser gelöst und die Lösung zwecks Abscheidung der   (-)-Base   mit Ammoniak versetzt. Die nach üblichem Aufarbeiten erhaltene rohe   (-)-Base   
 EMI3.5 
   =-4  PATENTANSPRÜCHE :    1.

   Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydroisochinolin-Derivaten der allgemeinen Formel I : 
 EMI3.6 
 worin   R.   Wasserstoff oder einen Alkylrest, einer der beiden Reste R2 und R3 eine Methoxygruppe und der andere Wasserstoff oder Methoxy, oder beide Reste   R2   und R3 zusammen eine Methylendioxygruppe, und n die Zahl 1 oder 2 bedeuten, sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein substituiertes racemisches oder optisch aktives Tetrahydroisochinolin der allgemeinen Formel II 
 EMI3.7 
 worin R1   bis R3   und n die obige Bedeutung haben, an der sekundären Aminogruppe methyliert, das bei der Methylierung von racemischem Ausgangsmaterial erhaltene Racemat gewünschtenfalls in die optischen Antipoden aufgespaltet und gegebenenfalls die N-Methylderivate in ein Salz überführt. 
 EMI3.8