AT330372B - Verfahren zur herstellung von neuen 2- (heteroaryl-methyl) -5,9beta-dialkyl -6,7- benzomorphanen - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   6, 7-Benzomorphanen   der allgemeinen Formel 
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 und deren Säureadditionssalzen mit wertvollen therapeutischen Eigenschaften. In der Formel bedeutet R Wasserstoff oder Methyl,   R1   und R2, die gleich oder verschieden sein können, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom. 



   Bevorzugt ist die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel   (I),   worin R ein Wasserstoffatom bedeutet. 



   Bei den   erfindungsgemäss   herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind die Reste   R1   und R2 in Transstellung zueinander angeordnet. Benzomorphane dieser Konfiguration werden als   5,   -DialkylBenzomorphane bezeichnet im Gegensatz zu den isomeren a-Verbindungen, bei denen die Reste   R1     und R2   cis-ständig zueinander sind. Die Erfindung umfasst sowohl die Herstellung optisch inaktiver Racemate bzw. racemischer Gemische als auch reiner optischer Antipoden. 



   Zur Herstellung der Benzomorphane der allgemeinen Formel   (I)   werden Verbindungen der Formel 
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 worin R, Ri, R2 und Y, wie oben angegeben, definiert sind, decarboxyliert. 



   Das Verfahren ist sowohl mit racemischen als auch mit optisch aktiven Benzomorphanen durchführbar, wobei im letzteren Falle optisch aktive Endprodukte resultieren. Es ist anderseits auch möglich, Racemate oder racemische Gemische der Endverbindungen der Formel   (I)   in optische Antipoden nach literaturbekannten Methoden aufzutrennen. 



   Verbindungen der Formel (II) sind durch Alkylierung von Nor-Benzomorphanen mit Alkylderivaten der Formel 
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 worin X ein Halogenatom, bevorzugt Chlor, und R eine Niederalkylgruppe bedeutet und Y die oben genannte Bedeutung hat, und nachfolgende Verseifung der   COORg-Gmppe   zur COOH-Gruppe zugänglich. 



   Die   erfindungsgemäss herstellbaren   Verbindungen der allgemeinen Formel   (I)   sind Basen und können auf übliche Weise in ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure oder organische Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Pivalinsäure, Capronsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Weinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Benzoe- 
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Säureadditionssalze üben eine therapeutisch nutzbare Wirkung auf das Zentralnervensystem aus.

   Die ent- sprechenden Furylmethyl-Verbindungen sind als suchtfreie Analgetika und Antitussiva verwendbar. In der
Reihe der entsprechenden Thienylmethyl-Derivate sind demgegenüber reine Opiat-Antagonisten zu finden. 



   Die   erfindungsgemäss   herstellbaren Verbindungen unterscheiden sich von entsprechenden Derivaten der aReihe insbesondere durch eine wesentlich geringere Toxizität. 



   Bei der pharmakologischen Analgesieprüfung an Versuchstieren wie Mäusen und Ratten erweisen sich sämtliche Verbindungen im Haffner-Test (Deutsche Medizinische Wochenschrift 55 [1929], Seite 731) als un- wirksam. Die Verbindungen, insbesondere die Furylmethyl-Derivate, zeigen jedoch in empfindlicheren pharmakologischen Analgesietests,   z. B.   dem Hot-Plate-Test (J. Pharmacol. Exp. Therap.,   Bd. 80 [1944],   Seite 300) oder dem Writhing-Test   (J. Pharmacol. Exp. Therap., Bd. 154 [1966],   Seite 319) eine eindeutige dosisabhängige analgetische Wirkung. Nach der herrschenden Lehrmeinung (Adv. Chem. Ser.,   Bd. 49 [1964],  
Seiten 162 bis 169) ist die Unwirksamkeit im Haffner-Test ein Zeichen, dass die Verbindungen keine morphin- ähnlichen Suchterscheinungen hervorrufen.

   Durch ein positives Verhalten im Hot-Plate-Test oder Writhing-
Test wird anderseits aber bewiesen, dass eine analgetische Wirksamkeit vorhanden ist. 
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    :morphan-hydrocH. orlddurchzweistündlgesKochenmltlOml2n Natronlauge   unter   Rückfluss.   Das Reaktionsprodukt wird durch Fällung bei pH 6, 5 isoliert. Ausbeute 0, 85 g = 88% der Theorie ; Schmelzpunkt 207 bis   2100C.   c) 2-(Furfuryl)-2'-hydroxy-5,9ss-dimethyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid   0, 5g (1, 47mMol) 2- (5-Carboxy-furfuryl)-21-hydroxy-5, 9ss-dimethyl-6, 7-benzomorphan, 0, 25gKupfer-    pulver und 5 ml Chinolin werden im Ölbad von 2250C 15 min erhitzt. Anschliessend wird das Chinolin durch Wasserdampfdestillation entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und Chloroform verteilt.

   Die Chloroform-Phase wird abgetrennt, die wässerige Phase noch zweimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformlösungen werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird als Hydrochlorid kristallisiert. Ausbeute 0, 22 g = 50, 5% der Theorie ;

   Schmelzpunkt 249 bis   2510C.   
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 allgemeinen Formel 
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 worin R Wasserstoff oder Methyl,   R1   und   R, die   gleich oder verschieden sein können, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten sowie deren Säureadditionssalzen, 
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 worin R,   Ri, ruz   und Y, wie oben angegeben, definiert sind, decarboxyllert und gegebenenfalls die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze überführt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dassmanRacematebzw. racemische Gemische oder optisch aktive Formen der Ausgangsverbindungen der Formel (II) einsetzt.

   3. Verfahren nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzungen in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches durchführt.