DE1545594C - - Google Patents
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- DE1545594C DE1545594C DE19651545594 DE1545594A DE1545594C DE 1545594 C DE1545594 C DE 1545594C DE 19651545594 DE19651545594 DE 19651545594 DE 1545594 A DE1545594 A DE 1545594A DE 1545594 C DE1545594 C DE 1545594C
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Description
IO
in der R1 eine Hydroxy- oder Methoxygruppe und.
R2 eine Methyl-, Äthyl-, Methoxy- oder Äthoxygruppe bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man ein 4-PhenylpiperidinrDerivat der allgemeinen Formel II ·
(H)
30
in der R1 und R2 die obengenannte Bedeutung haben, mit Cyclohexylidenäthylbromid der Formel
III ' ."·'■.
35
Br-CH7-CH= H
(III)
in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und einer schwachen Base in an sich bekannter Weise
umsetzt und die so erhaltene freie Base gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.
3. Verfahren gemäß. Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als organisches Lösungsmittel
ein Gemisch aus Dimethylformamid und Tetrahydrofuran verwendet. ... '
■■. -;.. '■ ■■ '■■-■■··■ '■ ■ ■:■■■■■ ■·■ ■'.; · ■-■ ·, - -' ' .--50
(i)
CH= H
in der R1 eine Hydroxy- oder Methoxygruppe und R2
in der R1 und R2 die obengenannte Bedeutung haben,
mit Cyclohexyliden-äthylbromid der Formel III
Br-CH5-CH= H
(III)
in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und einer schwachen Base in an sich bekannter Weise umsetzt
und die so erhaltene freie Base gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels und eines
säurebindenden Agens, beispielsweise Natriumhydrogencarbonat oder Natriumcarbonat, zweckmäßig bei
Temperaturen zwischen 20 und 1500C durchgeführt. Die Reaktionspartner können hierbei im Molverhältnis
1:1 eingesetzt werden; vorzugsweise wird jedoch das Cyclohexylidenäthylbromid' im Überschuß angewendet.
Als Lösungsmittel werden Alkohole oder vorzugsweise ein Gemisch aus Dimethylformamid
und Tetrahydrofuran verwendet.
Gegebenenfalls kann eine Verbindung der allgemeinen Formel I in ein physiologisch unbedenkliches
Säureadditionssalz umgewandelt werden, beispielsweise durch Behandlung mit einer anorganischen oder
organischen Säure, wie einer Mineralsäure, Essigsäure, Propionsäure, Capronsäure, Methansulfonsäure,
Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Citronensäure oder Ascorbinsäure. :
Die Ausgangsstoffe können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Beispielsweise kann ein
Phenylacetonitril mit einem Amid der allgemeinen Formel IV ,
Die Erfindung betrifft neue ί-Cyclohexylidenäthyl- 55
4-phenylpiperidine der allgemeinen Formel I
N — Tosyl
(IV)
in der X und Y je eine ß-Halogenalkylgruppe bedeuten,
nach E i s 1 e b (vgl. Chem. Ber., 74 [1941], S. 1433)
unter Ringschluß umgesetzt werden. Wenn R1 in der allgemeinen Formel I eine Hydroxygruppe bedeutet,
muß der Ringschluß zur Herstellung der Ausgangsverbindung mit den entsprechenden Methoxy-benzylcyaniden
und anschließend eine Ätherspaltung durchgeführt werden (vgl. deutsche Patentschrift 679 281,
schweizerische Patentschrift 236 312).
Die selektive oder gleichzeitige Abspaltung des Tosylrestes und Verseifung der Nitrilgruppe zur Her-
stellung der Ausgangsverbindungen ist in der Literatur an vielen Beispielen beschrieben (vgl. z. B. E i s 1 e b,
loc. cit.; USA.-Patentschrift 3 004 977). Bei Verbindungen mit einer Methoxygruppe im Phenylkern kann
die Abspaltung des Tosylrestes, die Verseifung der Nitrilgruppe und die Spaltung des Phenoläthers mit
Bromwasserstoff in einem Reaktionsgang durchgeführt werden. ■'■ ; ■ ■■--■:.: ",:■ ■>'■/ :—;-"''Τ'!*; ■. - "'
. Grignard-Reaktionen von 4-Phenyl-4-cyan-piperidinen sind mehrfach in der Literatur beschrieben (vgl.
z.B. deutsche Patentschrift 679 281). Auf analoge Weise werden zur Herstellung der Ausgangsstoffe
1 - Tosyl - 4 - phenyl - 4 - cyan - piperidine umgesetzt.
Das entsprechende, in l-Stellung tosylierte Ketimin
kann entsprechend den zitierten Schrifttumsstellen enttosyliert und zum Keton verseift werden.
B ei s ρ i e 1 1
l-(2-Cyclohexylidenäthyl)-4-(3-hydroxyphenyl)-4-carbäthoxypiperidin-hydrochlorid
2,86 g (0,01 Mol) 4 - (3 - Hydroxyphenyl) - 4 - carbäthoxypiperidin-hydrochlorid,
2,10 g (0,025 Mol) Natriumhydrogencarbonat und 2,1 g (0,011 Mol) Cyclohexylidenäthylbromid
werden in 10 ml Dimethylformamid und 15 ml Tetrahydrofuran 6 Stunden unter
Rückfluß gekocht. Danach wird das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer im Vakuum entfernt und der
Rückstand mit Chloroform und Wasser geschüttelt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt, nochmals mit
Chloroform ausgeschüttelt und die vereinigten Chloroformphasen .mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat
getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels hinterbleibt die Rohbase, die als
solche kristallisiert oder in ein Salz übergeführt werden kann. '.;■-.<
' ' - ;-v "
Die Rohbase kann vorteilhafter durch Filtration über Aluminiumoxyd (neutrales Aluminiumoxyd der
Aktivitätsstufe II) gereinigt werden. Hierzu wird sie in 20 ml Chloroform gelöst und die Lösung unter
Nachwaschen mit Chloroform über eine Chromatographiesäule mit 75 g Aluminiumoxyd filtriert. Das
Filtrat enthält die reine Base. . .
Der Verdampfungsrückstand des Chloroformfil-45 träts wird mit 20 ml Äthanol gelöst, die Lösung mit
4 ml 2,5 normaler äthanolischer Salzsäure angesäuert ;
und mit absolutem Äther bis zur Trübung versetzt. Es J
kristallisiert das Hydrochlorid, welches nach Kühlen im Kühlschrank abgesaugt und mit Äther gewaschen
wird. Die Ausbeute beträgt 2,8 g (71% der Theorie), der Schmelzpunkt liegt bei 212° C. Nach Umkristallisieren
aus Äthanol/Äther erhält man die analysenreine Substanz mit einem Schmelzpunkt von 215° C
| Bei spiel r |
4 | Ϊ C" | 6 | 25 | Substanz | Analog. Beispiel |
j | Ausbeute . % der Theorie |
Fp. "C |
| J 3 |
1J | l-(2-Cyclohexyliden- | 2 | .62,0 | 208 | ||||
| ν 5 | äthyl)-4-(3-hydroxy- | -. .· '. | |||||||
| phenyl)-4-acetyl- , | |||||||||
| piperidin-hydro- | |||||||||
| JO | 20 | chlorid | |||||||
| 1 -(2-Cyclohexyliden- | 1 \ | 72,5 | 194 | ||||||
| äthyl)-4-(3-hydroxy- | |||||||||
| phenyl)-4-carbo- | |||||||||
| methoxypiperidin- ' | |||||||||
| hydrochlorid | |||||||||
| 1-(2-Cyclohexyliden- | 2 | 38 | 112 | ||||||
| äthyl)-4-(3-meth- | |||||||||
| oxyphenyl)-4-pro- | |||||||||
| pionylpiperidin- | |||||||||
| hydrochlorid | |||||||||
| 1 -(2-Cyclohexyliden- | 1 | 35,5 | 155 | ||||||
| äthyl)-4-(3-meth- | |||||||||
| oxyphenyl)-4-carb- | |||||||||
| äthoxypiperidin- | |||||||||
| hydrochlorid |
55
."',"' B e i s ρ ΐ el 2
, l-(2-Cyclohexylidenäthyl)-4-(3-hydroxyphenyl)-.■
4-propionylpiperidin-hydrochlorid
2,33 g (0,01 Mol) 4-(3-Hydroxyphenyl)-4:propionylpiperidin,
1,26 g (0,015 Mol) Natriumhydrogencarbonat und 2,1 g (0,011 Mol) Cyclohexylidenäthylbromid
werden in 10 ml Dimethylformamid und 25 ml Tetrahydrofuran 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die
Aufarbeitung erfolgt, wie unter Beispiel 1 angegeben. Ausbeute 2,65 g = 70% der Theorie. Der Schmelzpunkt
beträgt 203° C.
Die neuen Piperidin-Derivate zeichnen sich durch eine gute morphinantagonistische Wirkung aus; einige
der Verbindungen besitzen darüber hinaus eine ausgeprägte analgetische Wirkung. Die neuen Substanzen
können daher in der Humanmedizin als nicht suchtmachende Analgetika bzw. als Zusätze zu sucht-'
machenden Analgetika, beispielsweise Morphin, Pe-' thidin oder Ketobemidon, Verwendung finden., Sie
lassen sich zu allen für pharmazeutische Zwecke üblichen Zubereitungsformen verarbeiten. ■■'·■..··..'·>
'--.-■ ■ ' -·' . · ■ ~ ■ * *
■ Vergleichsversuche ■"-"■'-..
Eine Auswahl von erfindungsgemäß neuen Verbindungen wurde mit dem bekannten morphinantagonistisch
wirkenden . (—) 3-Hydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan
verglichen. Hierbei wurden folgende Tests durchgeführt: . - ■
,/-.'■.'■'-■'. Prüfung auf Morphinantagonismus '·:·■■..■■
a) Mäuse erhielten eine Dosis von 15 mg/kg Morphin subkutan injiziert; dies ist diejenige Dosis, bei
der 50% der Tiere keinerlei Schmerzreaktion mehr zeigen (ED50)- Injiziert man nun zusätzlich einen
Morphinantagonisten, so wird die Morphinanalgesie abgeschwächt bzw. unterdrückt.
; Mit der erfindungsgemäßen Verbindung 1-Cydohexylidenäthyl - 4 - (3 -' hydroxyphenyl) - 4 - äcetylpiperidin wurden folgende Ergebnisse erhalten:
; Mit der erfindungsgemäßen Verbindung 1-Cydohexylidenäthyl - 4 - (3 -' hydroxyphenyl) - 4 - äcetylpiperidin wurden folgende Ergebnisse erhalten:
Nach Injektion von 10 mg/kg
waren 0% der Tiere analgetisch; nach Injektion von 3 mg/kg
waren 10% der Tiere analgetisch: nach Injektion von 1 mg/kg
waren 50% der Tiere analgetisch.
Mit der erfindungsgemäßen Verbindung 1-Cyclohexylidenäthyl
- 4 - (3 - hydroxyphenyl) - 4 - äthoxy-
15
carbonylpiperidin wurden folgende Ergebnisse eri halten:
Nach Injektion von 10 mg/kg
waren 10% der Tiere analgetisch; nach Injektion von 3 mg/kg
waren 10% der Tiere analgetisch; nach Injektion von 1 mg/kg ' waren 30% der Tiere analgetisch.
Mit der erfindungsgemäßen Verbindung 1-Cyclohexylidenäthyl
- 4 - (3 - hydroxyphenyl) - 4 - propionylpiperidin wurden folgende Ergebnisse erhalten:
Nach Injektion von 10 mg/kg :
waren 0% der Tiere analgetisch; - .
nach Injektion von 3 mg/kg ' waren 30% der Tiere analgetisch;
nach Injektion von 1 mg/kg , waren 50% der Tiere analgetisch. .
Mit der Vergleichssubstanz 3-Hydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan
wurden folgende Ergebnisse erhalten: ■ .
Nach Injektion von 10 mg/kg
waren 20% der Tiere analgetisch; nach Injektion von 3 mg/kg
waren 40% der Tiere analgetisch; nach Injektion von 1 mg/kg waren 70% der Tiere analgetisch.
Aus diesen Versuchsergebnissen geht die Überlegenheit
der erfindungsgemäßen Verbindungen hinsichtlich des Morphinantagonismus hervor.
b) Die Verbindung l-Cyclohexylidenäthyl-4-(3-hydroxyphenyl) - 4 - methoxycarbonylpiperidin - methansulfonat
wurde durch das Committee on Problems of Drug Dependence an morphinsüchtigen Affen nach
folgender Methode geprüft: Affen, die morphinsüchtig waren und alle 6 Stunden 3 mg/kg Morphin erhielten,
wurde das Morphin bis zum Auftreten von mittelschweren Abstinenzerscheinungen entzogen (etwa 12
bis 14 Stunden). Sodann wurde die zu prüfende Verbindung injiziert und die Affen unmittelbar vor der
Injektion und danach in Abständen von 1J2,1,2,3,4,5
und 6 Stunden beobachtet; die Beurteilung richtete sich nach der Intensität der Entziehungserscheinungen
und den Nebenwirkungen, falls solche auftraten. Zur Feststellung sowohl der Größenordnung, in der die
Substanz wirksam ist, als auch der morphinahtagonistischen Wirksamkeit erhielten zunächst zwei Affen
die Substanz in Dosen von 2 und 4 mg/kg. Beide Dosen bewirkten keinerlei Unterdrückung der Abstinenzerscheinungen.
Damit ist bewiesen, daß die erfindungsgemäße Verbindung keine suchterzeugende Wirkung
besitzt, da in diesem Fall die Abstinenzerscheinungen aufgehoben worden wären. ,
.In der folgenden Tabelle sind die akuten Toxizitäten
der Verbindungen zusammengestellt.-
Verbindungen
l-Cyclohexylidenäthyl-4-(3-hydroxyphenyl)-4-acetylpiperidin .'
l-Cyclohexylidenäthyl-4-(3-hydroxyphenyl)-4-äthoxycarbonyl-
piperidin 1....
piperidin 1....
l-Cyclohexylidenäthyl-4-(3-hydroxy- - phenyl)-4-propionylpiperidin .....
l-Cyclohexylidenäthyl-4-(3-hydroxyphenyl)-4-methoxycarbonyl-
piperidin
piperidin
3-Hydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan
LD50 s. c, Maus mg/kg
/ 182
215 330
155 200
Aus der vorstehenden Tabelle ist ersichtlich, daß die Verbindungen sämtlich Toxizitäten aufweisen,
die in der gleichen Größenordnung liegen. - ν .
Claims (1)
1. l-CyclohexylidenäthyM-phenylpiperidine der
allgemeinen Formel I . '
eine Methyl-, Äthyl-, Methoxy- oder Äthoxygruppe bedeutet, deren Säureadditionssalze sowie ein Verfahren
zu deren Herstellung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt, indem man ein 4-Phenylpiperidin-Derivat der
allgemeinen Formel II
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| DEB0082430 | 1965-06-16 |
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