DE1695752B2 - 1,6 Dimethyl 8beta N carbobenzoxy aminomethyl 2,3 dihydro lOalpha ergolin und ein Verfahren zu seiner Herstellung - Google Patents
1,6 Dimethyl 8beta N carbobenzoxy aminomethyl 2,3 dihydro lOalpha ergolin und ein Verfahren zu seiner HerstellungInfo
- Publication number
- DE1695752B2 DE1695752B2 DE1695752A DE1695752A DE1695752B2 DE 1695752 B2 DE1695752 B2 DE 1695752B2 DE 1695752 A DE1695752 A DE 1695752A DE 1695752 A DE1695752 A DE 1695752A DE 1695752 B2 DE1695752 B2 DE 1695752B2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- dimethyl
- ergoline
- dihydro
- aminomethyl
- serotonin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft !,o-Dimethyl-S/f-N-carbobenzoxyaminomethyl
- 2,3 - dihydro -1 Oa - ergolin der Formel
NH-OC-0-CH2-CH,
und ein Verfahren zu dessen Herstellung.
8/i-N-Acylaminomethylderivate des 1,6-Dimethyl-10a-ergolins
mit Anti-Serotonin-Wirkung und mit wehenanregender, adrenolytischer, hypotensiver und
beruhigender Wirkung sind aus der Literatur bekannt (vgl. britische Patentschrift 1 004 310).
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die erfindungsgemäße Verbindung nicht nur eine
gute wehenanregende, adrenolytische, hypotensive und beruhigende Wirkung besitzt, sondern auch eine
recht hohe Anti-Serotonin-Wirkung zusammen mit einer sehr günstigen Assimilation im Vergleich zu
entsprechenden Produkten aufweist, deren 2,3ständige Kohlenstoffatome durch eine Doppelbindung verbunden
sind.
Die erfindungsgemäße Verbindung besitzt deshalb einen bedeutenden therapeutischen Vorteil im Vergleich
zu den schon bekannten Verbindungen, da ihre Wirkung viel schneller zustande kommt und sie
in kleineren Dosen angewandt werden kann.
Die erfindungägemäße Verbindung ist verwendbar als Analgetikum, Antihistaminikum und Antiphlogistikum
und kann oral, rektal und parenteral verabreicht werden. Sie hat folgende klinische Indikationen:
Migräne, Kopfschmerz, Tiigeminusneuraigie, allgemeine Allergie und Entzündungskrankheiten.
1,6 - Dimethyl - &ß - N - carbobenzoxyaminomethyl-2,3-dihydro-10a-ergolin
vermag dem durch Serotonin ausgelösten Effekt entgegenzuwirken.
Serotonin
(0,01 ν cm3)
(0,01 ν cm3)
1,6-Dimethyl-
8/i-N-carbobenzoxy-
aminomethvl-
2.3-dihydro-
lOu-ergolin
tC\„l)/cm3)
0,000001
1-Methyl-N-carbo-
benzoxy-dihydro-
lysergamm
0,0000007
Die Anti-Serotonin-Wirkung »in vivo« wurde nach der Methode von W. Doepfner und A. Cerletti
(Int. Arch. Allergy 12, S. 89—97, 1958) bestimmt, die av'.f einer 50%igen Hemmung des durch
Serotonin hervorgerufenen Ödems der Rattenpfote beruht.
In Tabelle 2 sind die erhaltenen Ergebnisse als ED50 aufgeführt, d. h. die Dosis (in mg/kg), die eine
50°/oige Hemmung des Serotonineffektes bei mit abgestuften Dosen der untersuchten Verbindung behandelten
Tieren unter Berücksichtigung der verschiedenen Zeitabstände zwischen der Verabreichung
der besagten Verbindung und des Serotonins hervorruft.
Zeitabstande
zwischen der
Verabreichung
des geprüften
Serotonin-
antagonisten
und des Serotonins
(Stunden)
55 0,5
1
2
3
4
5
6
7
2
3
4
5
6
7
subkutan
1,6-Dimethyl-
8ß-N-carbobenzoxy-
aminomcthyl-2,3-di-
hydro-1 Oa-ergolin
ED50 (mg/ltg)
oral
oral
0,300
0,055
0,100
0,080
0,055
0,100
0,080
0,220
0,025
0,023
0,023
l-Methyl-N-carbo-
benzoxydihydro-
lysergamin
ED50 (mg, kg)
| subkutan | oral |
| 0,083 | 0.380 |
| 0,052 | 0.165 |
| 0,038 | ._ |
| 0.015 | 0,075 |
| 0,025 | _.. |
| 0,026 | — |
| 0.033 | 0.105 |
| 0,039 | — |
Die Toxizität des l,6-Dimethyl-8^-N-carboben/-oxyaminomethyl-2,3-dihydro-10a-ergolins
wurde gemäß den Versuchen bestimmt, die bei Lysergsäureabkömmlingen
gewöhnlich durchgeführt werden.
| ι π | Verabreichungsweg | |
| Tiere | LlJ50 | und angewendetes |
| (mg/kg) | Lösungsmittel | |
| Kaninchen | 15—25 | i.V.. 1.5% Askorbin |
| säure (wässerige | ||
| Lösung) | ||
| Maus | 28 | i. v.. 1,5% Askorbin |
| säure | ||
| Maus | 170 | i. p., Gummiarabicum |
| Maus | 70 | i. p., Askorbin- |
| Äthanolsäure |
Die LD50-Werte (mg/kg) betragen für 1-Methyl-N-carbobenzoxy-dihydro-lysergamin
bei intravenöser Verabreichung 35 und bei intraperitoneater 85. Die
entsprechenden Werte sind für die erfindungsgcmäße Verbindung 25 bzw. 60; sie wurden an Mäusen
gewinnen.
Die LD50-Werte der Vergleichsverbindung liegen
etwas höher als die der erfindungsgemäßen Verbindung. Indes muß beachtet werden, daß die Wirkungsweise
völlig verschieden ist. Aus der obigen Tabeiie 2 geht nämlich hervor, daß der optimale Anti-Serotonin-Effekt
der oral verabreichten eifindungsgemäßen
Verbindung nicht nur höher als der der Vergleichssubstanz ist, sondern sich auch rascher zeigt,
nämlich innerhalb von 1 bis 3 Stunden. Die erfindungsgemäße
Verbindung wird günstiger assimiliert als die Vergleichsverbindung.
Diese unterschiedliche Wirkungsweise kann zugunsten der erlindungsgemäßen Verbindung als bemerkenswerter
Vorteil angesehen werden, denn sie verringert das Akkumulationsphänomen und macht
die Verbindung nach der Erfindung fik verschiedene
therapeutische Anwendungen brauchbar, insbesondere für die Behandlung vaskulärer Hemicranic.
Die erfindungsgemäße Verbindung wird dadurch hergestellt, daß man l,6-Dimethyl-8^-aniinomethyllOu-ergolin
in einer starken Säure und einem polaren Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators hydriert
und das so gewonnene l,6-Dimethyl-8(i-aminomethyl-2,3-dihydro-10a-ergolin
mit Chlorameisensäurebenzylester acyliert.
Die Reduktion des l,6-Dimethyl-8/i-aminomethyl-10«-ergolins,
das in der britischen Patentschrift 1004 310 beschrieben ist, wird nach der Methode
von Smith, A., und Mitarbeiter (Chem. Comm.
1965, Nr. 18, S. 427) ausgeführt. Diese Methode wuide zum ersten Mal an Ergolinderivaten mit Erfolg
angewandt. Als polares Lösungsmittel kommt z. B. Äthanol, Wasser oder deren Mischung, als
starke Säure z. B. Fluorborsäure und als Katalysator
z. B. Platinoxyd in Frage. Die Hydrierung wird bei
Raumtemperatur und Atmosphärendruck durchgeführt
Das gebildete 1,6 - Dimethyl -Sß - aminomethyl-2,3-dihydro-lOa-ergolin
wird aus dem Reaktionsgemisch nach Alkalischmachen mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel ausgeschüttelt.
Das N-Carbobenzoxyderivat wird durch Umsetzung des l,6-Dimethyl-8^-aminomethyl-2,3-dihydro-10a-ergolins
mit Chlorameisensäurebenzylester, gegebenenfalls in Gegenwart eines tertiären Amins, wie
Pyridin, Diäthylamin und Triäthylamin, hergestellt.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung.
!,ö-Diniethyi-S/f-N-carbobenzoxyaminomethyl-2,3-dihydro-1
Oa-ergolin
a) Zu einer Lösung von 2 g l,6-Dimethyl-8,i-aminomethyl-10"-ergolin
in 15 ml Äthanol und 20 ml 31%iger Fluoroborsäure werden 110 mg Platinoxyd
(Adams-Katalysator) hinzugefügt, und das Gemisch wird bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur
hydriert. Der Reduktionsverlauf wird durch überprüfung der UV-Absorption der erhaltenen Lösung
verfolgt, wobei eine Kontrollprobe genommen und mit Äthanol verdünnt wird. Man betrachtet die
Hydrierung als beendet, wenn die Kontrollprobe die typische UV-Absorptionskurve der 2,3-Dihydroindolderivate
aufweist. Hierauf wird das Reaktionsgemisch dann mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht, und
das gebildete !,o-Dimethyl-S/i-aminomethyl^J-dihydro-10a-ergolin
wird mit Methylenchlorid extrahiert. Durch Umkristallisieren des nach Eindampfen
!unterbliebenen Rückstandes aus Methanol—Äther
werden 600 mg des Produktes erhalten, das bei 134 bis 136° C schmilzt.
(Absorptionsmaxima im UV bei 252 und 292 ηΐμ.)
b) 600mg 1,6-Dimethyl-8ff-aminomethy 1-2,3-dihydro-1
Οα-ergolin werden in einer Mischung aus Pyridin (0,6 ml) und Chloroform (3 ml) aufgeschlämmt,
worauf eine Lösung von 0,65 ml Chlorameisensäurebenzylester in 5 ml Chloroform bei einer
Temperatur zwischen 10 und 0rC zugetropft wird.
Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen und anschließend mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung
und mit Wasser ausgeschüttelt. Die organische Schicht wird dann eingedampft, der Rückstand mit Äthyläther aufgenommen und das
1,6 - Dimethyl - 80 - N - carbobenzoxyaminomethyl-2,3-dihydro-lOa-ergolin
isoliert. Durch Umkristallisieren aus Aceton—Äther werden 500 mg des Produktes
erhalten, das bei 161 bis 163° C schmilzt.
(Absorptionsmaxima im UV bei 252 und 292 πΐμ.)
Claims (2)
1. 1,6 - Dimethyl - 8/ί - N - carl.obenzoxyaminomethyl-2,3-dihydro-10a-ergolin.
2. Verfahren zur Herstellung von 1,6-Dimethyl-8/Ϊ
- N - carbobenzoxyaminomethyl - 2,3 - dihydro-10a-ergolin, dadurch gekennzeichnet, daß man
1,6 - Dimethyl - 8/ϊ - aminomethyl - 10a - ergolin in
einer starken Säure und einem polaren Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators hydriert
und das so gewonnene l,6-Dimethyl-8/i-aminomethyl-2,3-dihydro-10a-ergolin
mit Chlorameisensäurebenzylester acyliert.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung wurde mit der des 1-Methyl-N-carbobenzoxydihydro-lysergamins
sowohl »in vitro« als auch »in vivo« verglichen.
Die Anti-Serotonin-Wirkung wurde »in vitro« nach der Methode von Stone und Mitarbeiter (J.
Pharm. Exp. Ther. 131, 1961, S. 73) bestimmt, die auf der Hemmung der serotoninbedingten Kontraktion
des P.attenuterus beruht.
In der folgenden Tabelle 1 sind die erhaltenen Ergebnisse, als EC50 (effektive Konzentration 50) ausgedrückt,
angeführt, d. h. die Konzentration (in v/cm3), die eine 50%ige Hemmung des Serotonineffekts hervorzurufen
vermag.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2085166 | 1966-07-29 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1695752A1 DE1695752A1 (de) | 1972-03-30 |
| DE1695752B2 true DE1695752B2 (de) | 1973-10-31 |
| DE1695752C3 DE1695752C3 (de) | 1974-06-06 |
Family
ID=11173007
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE1695752A Expired DE1695752C3 (de) | 1966-07-29 | 1967-07-24 | 1 ,ö-Dimethyl-ebeta-N-carbobenzoxyaminomethyl-2,3-dihydro-1 Oalpha-ergolin und ein Verfahren zu seiner Herstellung |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3557118A (de) |
| AT (1) | AT278254B (de) |
| BE (1) | BE702014A (de) |
| DE (1) | DE1695752C3 (de) |
| ES (1) | ES343513A1 (de) |
| FI (1) | FI47767C (de) |
| GR (1) | GR36620B (de) |
| IL (1) | IL28388A (de) |
| NO (1) | NO119741B (de) |
| SE (1) | SE340284B (de) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR6915443D0 (pt) * | 1969-07-18 | 1973-03-13 | Farmaceutici Italia | Processo para a preparacao de derivados de ergolina |
| US3957785A (en) * | 1971-12-02 | 1976-05-18 | Societa' Farmaceutici Italia S.P.A. | Bβ-Pyrimidino-aminomethyl-10α-ergoline and 10α-methoxyergoline derivatives |
| CS171480B1 (de) * | 1974-03-19 | 1976-10-29 | ||
| CS177530B1 (en) * | 1974-07-19 | 1977-07-29 | Miroslav Semonsky | New nbeta-substituted derivatives of b-beta-aminoethyl-ergoline-i their salts and methods for the production thereof |
| US4348392A (en) * | 1974-07-19 | 1982-09-07 | Sandoz Ltd. | 8α-Substituted ergoline-I derivatives |
| US3985752A (en) * | 1974-12-06 | 1976-10-12 | Eli Lilly And Company | 6-Methyl-8-(substituted) methylergolines |
| IT1064473B (it) * | 1976-11-24 | 1985-02-18 | Simes | Sulfamoil derivati dell'8-beta-amminometilergolina |
| FR2421176A1 (fr) * | 1978-03-29 | 1979-10-26 | Sandoz Sa | Nouveaux derives de l'ergot de seigle, leur preparation et leur application comme medicaments |
| HU190105B (en) * | 1983-06-03 | 1986-08-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for production of pirazolyl-methyl-ergolin- derivatives and their acid additional salts |
-
1967
- 1967-07-24 DE DE1695752A patent/DE1695752C3/de not_active Expired
- 1967-07-24 IL IL28388A patent/IL28388A/en unknown
- 1967-07-25 AT AT690467A patent/AT278254B/de not_active IP Right Cessation
- 1967-07-25 GR GR670136620A patent/GR36620B/el unknown
- 1967-07-25 US US655755A patent/US3557118A/en not_active Expired - Lifetime
- 1967-07-27 FI FI672059A patent/FI47767C/fi active
- 1967-07-27 NO NO169188A patent/NO119741B/no unknown
- 1967-07-28 SE SE10929/67*A patent/SE340284B/xx unknown
- 1967-07-28 BE BE702014D patent/BE702014A/xx unknown
- 1967-07-28 ES ES343513A patent/ES343513A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE1695752A1 (de) | 1972-03-30 |
| ES343513A1 (es) | 1968-10-16 |
| GR36620B (el) | 1969-02-26 |
| DE1695752C3 (de) | 1974-06-06 |
| NO119741B (de) | 1970-06-29 |
| IL28388A (en) | 1971-11-29 |
| FI47767B (de) | 1973-11-30 |
| BE702014A (de) | 1968-01-29 |
| AT278254B (de) | 1970-01-26 |
| SE340284B (de) | 1971-11-15 |
| FI47767C (fi) | 1974-03-11 |
| US3557118A (en) | 1971-01-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE1670616C3 (de) | 14-Hydroxydihydronormorphinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1643296C3 (de) | l-Aryl-2-alkylaminoäthanole und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| DE1695752C3 (de) | 1 ,ö-Dimethyl-ebeta-N-carbobenzoxyaminomethyl-2,3-dihydro-1 Oalpha-ergolin und ein Verfahren zu seiner Herstellung | |
| DE1925230C3 (de) | Verfahren zur Herstellung des Antibiotikums Streptozotocin | |
| DE1154119B (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-(2', 4', 6'-Trimethylbenzyl)-1, 3-diazacyclopenten-(2) und seinen Salzen | |
| DE1518311B1 (de) | N-(2-Diaethylaminoaethyl)-2-methoxy-3,4- bzw. 4,5-methylendioxybenzamid und deren pharmakologisch nicht giftige Saeureadditionssalze | |
| DE1643652B1 (de) | 3',4'-Diaether des Helveticosids und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE1962442C3 (de) | 2-Benzoylalkylbenzomorphane, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
| DE1289050B (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-(3'-Hydroxyphenyl)-1-phenacyl-piperidinen | |
| DE1545594C (de) | ||
| DE1154806B (de) | Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten | |
| DE2013256C (de) | ||
| DE1518311C (de) | N (2 Diathylaminoathyl) 2 methoxy 3,4 bzw 4,5 methylendioxybenzamid und deren pharmakologisch nicht giftige Saureadditions salze | |
| CH526526A (de) | Verfahren zur Herstellung eines neuen 6a-Methyl-19-nor-progesterons | |
| DE1165037B (de) | Verfahren zur Herstellung von Estern quaternärer Atropiniumsalze. | |
| DE2140550C3 (de) | 2-Benzoylalkylbenzomorphane, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
| DE2042637C3 (de) | D-6-Methyl-8-ergoIin-(l)-yl-essigsäureamid, seine Salze sowie pharmazeutische Mittel | |
| DE1804392A1 (de) | 9-0-Kalamycinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1595875C (de) | Phenothiazine und Verfahren zu deren Herstellung | |
| AT209006B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 9 α-Halogen-16 α-oxy-hydrocortisonen und deren Estern | |
| DE1016708B (de) | Verfahren zur Herstellung von wasserloeslichen Estern des 4-Pregnen-11 beta-17 alpha, 21-triol-3, 20-dions | |
| AT228199B (de) | Verfahren zur Herstellung eines neuen Imidazolinderivates und seiner Salze | |
| DE1154117B (de) | Verfahren zur Herstellung von linksdrehendem 3-Methoxy-10-[3'-(4'-hydroxy-piperidino)-2'-methyl-propyl]-phenthiazin | |
| DE1092925B (de) | Verfahren zur Herstellung von 18-O-(4'-Acylaminobenzoyl)-reserpsaeure-methylestern und deren Salzen | |
| DE1138064B (de) | Verfahren zur Herstellung von 6-Acetyl-7, 8-dihydro-3-aethylmorphin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) |