AT209006B - Verfahren zur Herstellung von neuen 9 α-Halogen-16 α-oxy-hydrocortisonen und deren Estern - Google Patents

Description

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   Verfahren zur Herstellung von neuen 9   &alpha;-Halogen-16&alpha;-oxy-hydrocortisonen und   deren Estern 
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 verwendet werden kann (L. E. Ward und Mitarbeiter Proc. Mayo Clinic, 29 [1954], S.   649).   



   Es wurde nun gefunden, dass 9a-Halogen-16a-oxy-hydroconisone und ihre Ester hochwtrkssen sind, ohne den unerwünschten Effekt der Natriumretention aufzuweisen. Die neuen Verbindungen der verliegenden Erfindung sind, wenn sie nach der Methode von   Karnofsky   und Mitarbeiter   (Endocriaology 48   [1951], S. 596) geprüft werden, um ein Vielfaches aktiver als   16&alpha;-Oxy-hydrocortison. Bei dem von   R. I. Dorfman beschriebenen Thymusinvolutionstest (Physiological Reviews 34 [1954], S. 158)   zeigen   die erfindungsgemässen Verbindungen eine dem   9&alpha;-Fluor-hydrocortison-acetat vergleichbare Wirking   ohne die unerwünschte Elektrolytaktivität (Natriumretention). Bei höheren Dotierungen wirken sie als Natrium ausschwemmende Mittel, die zur Behandlung von Ödemen geeignet sind.

   Die neuen   VefMn'hmgen   zeigen auch entzündungshemmende Wirkungen (Auswertung nach der Methode von Meier und   b   twbemr.   



  Experientia, Bd. 6 [1950], S. 469), die derjenigen von   Cortisonacetat mindestens gleich   sind. 
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 in der R und R'Wasserstoff oder niedrigere aliphatische Acylreste bedeuten. 



   Die erfindungsgemäss herstellbaren Hydrocortisone und 4-Pregnenoxyde sind verhältnismässig hochschmelzende kristalline Substanzen. Sie sind in den üblichen organischen Lösungsmitteln löslich und verhältnismässig unlöslich in Wasser. 



     Die4-Pregnenoxyde werden   ausgehend von einem Ester des   4, 9 (11), 16-Pregnatrien-21-ol-3, 20-dions   hergestellt, der mit Osmiumtetroxyd zu dem entsprechenden   4, 9 (ll)-Pregnadien-16cx, 17a, 21-triol-     - 3, 20-dion-acylat   umgesetzt wird. Die letztgenannte Verbindung wird dann mit Essigsäureanhydrid umgesetzt, wodurch die 16-ständige Hydroxylgruppe acetyliert wird. Die acetylierte Verbindung wird dann 
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 einem N-Bromsäureamid undPerchlorsäureumgesetzt, wobei 9c < -Brom-4-pregnen-llss, 16 < x, 17 < x, 21-te-Kaliumacetat umgesetzt und anschliessend erneut acetyliert, wodurch erfindungsgemäss eines der   4-Pregnen-16&alpha;,17&alpha;,21-triol-3,20-dion-9ss,11ss-oxyd-16&alpha;,21-diacylate   gebildet wird.

   Bei Behandlung dieser Zwischenverbindungen mit Halogenwasserstoff wird der   98, 1l8-0xydring   unter Bildung der er- findungsgemässen Hydrocortisone gesprengt. Die Umsetzung wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff u. dgl., durchgeführt. Die Temperatur wird während des Verlaufes der Umsetzung zwischen   etwa -10   und 150 gehalten. Nach dem Ende der Umsetzung, die 30 Minuten bis mehrere Stunden in Anspruch nehmen kann, wird das Reaktionsgemisch gewöhnlich in Eiswasser gegossen und mit einem milden Alkali neutralisiert. Das gewünschte Produkt wird dann mit einem Lösungs- mittel, z. B. Chloroform, extrahiert. Durch Verdampfen des Lösungsmittels erhält man das rohe Produkt, das nach üblichen Verfahren gereinigt werden kann.

   Nach dem Ende der Umsetzung kann das Reaktionsgemisch auch direkt zur Trockne eingedampft und das Produkt durch Umkristallisieren oder auf andern bekannten Wegen gereinigt werden. 



   Das erfindungsgemässe   9a-Fluor-16c-oxy-hydrocortison   ist physiologisch hochwirksam. Seine Wirksamkeit erreicht die von Cortison oder Hydrocortison   und'übertrifft   sie sogar in vielen Fällen, ohne dass die unerwünschten Nebenwirkungen der beiden letztgenannten Verbindungen auftreten. Es kann sowohl innerlich zur Erzielung einer Systemwirkung als auch örtlich zur Erzielung lokaler Wirkungen, beispielsweise bei Krankheitserscheinungen wie rheumatischer Arthritis und atopischer Dermatitis, angewendet werden. Die Verbindung kann deshalb in Form von Kapseln, Pillen, Tabletten, Injektionslösungen, Ölen, Salben   u. dgl.   verwendet werden. 



   Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung von 4-Pregnenoxyden und   9 < x-Halogen-16a-oxy-   - hydrocortisonen, ohne die Erfindung zu beschränken. 



   Beispiel   l : Eine   Lösung von 0, 70 g 4,9(11),16-Pregnatrien-21-ol-3,20-dion-21-acetat und 0, 50 g Osmiumtetroxyd in 10 ml Benzol und 0, 5 ml Pyridin wurde 18 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Osmat wurde durch Zugabe von 35 ml Wasser, 10 ml Benzol, 23 ml Methanol und je 3, 58 g Natriumsulfit und Kaliumbicarbonat zersetzt. Nach 5stündigem Rühren des Gemisches wurde mit etwa 150 ml Chloroform versetzt und das Rühren noch 1/2 Stunde fortgeführt. Nach Filtrieren des Gemisches durch Diatomeenerde wurde der Rückstand mit heissem Chloroform gewaschen und die organische Schicht abgetrennt. Die wässerige Schicht wurde mehrere Male mit Chloroform extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter Salzlösung und Wasser gewaschen.

   Die getrockneten Extrakte wurden unter vermindertem Druck eingedampft ; durch Umkristallisieren   des Rückstandes aus Aceton/Petro1 : -   äther wurden 0, 62 g Rohprodukt vom   F.   =   172 - 1740,   bei vorhergehendem Erweichen, erhalten. Durch 3maliges Umkristallisieren aus Aceton/Petroläther erhielt man 0, 42 g reines   4, 9 (ll)-Pregnadien-   
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Eine Lösung von   325mg 4, 9 (1l)-Pregnadien-16a, 17a, 21-triol-3,   20-dion-21-acetat in   20ml   Pyridin wurde mit 2 ml Essigsäureanhydrid versetzt und das Gemisch 3 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen.

   Die Lösung wurde in Wasser gegossen und abgekühlt und das Produkt wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen ; man erhielt 0,33 g reines 4, 9   (1l)-Pregnadien-16a, 17ct, 21-triol-3, 20-dion-   
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0, 50 g des Diendiacetats, 4,9   (1l)-Pregnadien-16K, 17a,   21-triol-3,   20-dion-16a,   21-diacetat in 20 ml Dioxan und 4   m1   Wasser wurden mit 0, 31 g N-Bromacetamid und 2   m1     10% lger Perchlorsäure   behandelt. Nach 15minütigem Stehen bei 200 wurde ein Überschuss an Natriumsulfit und Wasser zugesetzt. Die gebildete weiche Festsubstanz wurde mit Chloroform extrahiert und der Extrakt nach Waschen mit gesättigter   Salzlösung,   Trocknen und Abfiltrieren durch Diatomeenerde unter vermindertem Druck zu einem Öl eingedampft.

   Durch Kristallisieren aus Aceton/Petroläther erhielt man 0, 45 g des rohen Bromhydrins vom F. = 130-135, 50 (Zers. bei vorhergehendem Braunwerden). 3maliges Umkristalli- 
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 und 3, 2 g wasserfreiem Kaliumacetat in 1   l   absolutem Alkohol wurde 18, 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Eindampfen des Reaktionsgemisches zur Trockne wurde der Rückstand in Essigsäure- äthylester und Wasser gelöst. Die wässerige Phase wurde mit Essigsäureäthylester extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter   Natriumcarbonatlösung   und Salzlösung gewaschen. Der getrocknete Extrakt wurde eingedampft und der Rückstand wurde in 35 ml Pyridin gelöst und nach Versetzen mit 10 ml Essigsäureanhydrid über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen.

   Nach Zugabe von Methanol und Benzol wurde die Lösung zur Trockne eingedampft. Durch Kristallisieren des Rückstandes 
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 Reaktionen geeignet war. 



   Das oben genannte   4-Pregnen-16&alpha;,17&alpha;,21-triol-3,20-dion-9ss,11ss-oxyd-16&alpha;,   21-diacetat wird unter milden alkalischen Bedingungen zu dem entsprechenden 4-Pregnen-16a, 17a, 21-triol-3,20-dion-   - 9B-llB-oxyd   verseift. 



   Beispiel 2 : Eine Lösung von 360 mg des Diacetats des Oxyds, 4-Pregnen-16a, 17a, 21-triol-   - 3, 20-dion-9ss, llss-oxyd-16a, 21-diacetat   in 25 ml alkoholfreiem Chloroform wurde mit etwa 1 ml wasserfreiem Fluorwasserstoff behandelt und 2 Stunden bei   etwa-10  stehengelassen.   Das Reaktionsgemisch wurde dann in Eiswasser gegossen, mit gesättigter   Natriumbicarbonatlösung   neutralisiert und mehrere Male mit Chloroform extrahiert. Der gewaschene und getrocknete Extrakt wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand nach Lösen in 5 ml Pyridin mit 2,   5   ml Essigsäureanhydrid behandelt und über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen.

   Nach Zugabe von Methanol und Benzol wurde die Lösung zur Trockne eingedampft.   Der Rückstand   ergab nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Petroläther 146 mg rohes Fluorhydrin. Durch Umkristallisieren aus Aceton/Petroläther wurden 123 mg Substanz vom F. = 231,   5-235, 5  (Kofler-Heizbank)   erhalten. Durch Umkristallisieren eines 62 mg betragenden Anteils 
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Beispiel 3 : Durch eine 150 mg   9&alpha;-Fluor-4-pregnen-11ss,16&alpha;,17alpha;,21-tetraol-3,20-dion-     -16a, 21-diacetat   enthaltende Lösung und durch 10 ml Methanol, das 14 mg Natrium enthielt, wurde 15 Minuten lang trockener Stickstoff geleitet. Die Natriummethylatlösung wurde dann zu der Steroidlösung gegeben und das Gemisch 10 Minuten unter Stickstoff bei Zimmertemperatur stehengelassen. 



  Nach Zugabe von 0,05 ml Eisessig wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Nach Versetzen des Rückstandes mit Wasser wurde das Rohprodukt abfiltriert und mit Wasser gewaschen, wobei man 85 mg Substanz vom F. =   238 - 2440,   bei vorhergehendem Erweichen und Braunwerden, erhielt. 2maliges Umkristallisieren aus Aceton/Petroläther ergab 60 mg des reinen 9a-Fluor- 

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 Chloroform versetzt. Nach 4 1/2stündigem Stehen bei 00 wurde die Lösung zur Trockne eingedampft. 



  Die erhaltene feste Substanz wurde nach Behandlung mit Aktivkohle aus Aceton/Petroläther umkristallisiert und lieferte 99 mg des Chlorhydrins vom F. =211, 5- 213, 50. Durch 3maliges Umkristallisieren aus 
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    16a, 17a, 21-tetraol-3, 20-dion-traol-3, 20-dion-16a, 21-diacetat   in 10 ml trockenem Methanol wurde mit 5 ml Methanol, das 14 mg Natrium enthielt, behandelt. Vor dem Zusammengeben wurde 5 Minuten lang trockener Stickstoff durch diese beiden Lösungen geleitet. Die Umsetzung nahm bei Zimmertemperatur 10 Minuten in Anspruch, dann wurde mit 0, 05 ml Eisessig neutralisiert. Durch Einengen des Reaktionsgemisches auf etwa 10 ml wurden 46 mg einer kristallinen Substanz erhalten, die bei 3000 noch nicht schmolz. Durch Zugabe von Wasser zu der Mutterlauge wurde eine weitere geringe Menge fester Substanz erhalten.

   Da die Ausbeute gering war, wurde die Festsubstanz mit der Mutterlauge vereinigt und nach Zugabe einer ge-   sättigten Salzlosung   wurde das Gemisch versuchsweise mit Essigsäureäthylester, Äther, Benzol, Chloroform und Methylenchlorid extrahiert. Alle diese Lösungsmittel erwiesen sich als ungeeignet. Die organischen Extrakte wurden abgetrennt und beim Filtrieren der wässerigen Phase wurden 50 mg einer festen Substanz erhalten, die den vereinigten Extrakten zugefügt wurde. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand in einer grossen Menge siedenden Acetons gelöst (eine geringe Menge Substanz, die auch in Wasser unlöslich war, wurde abfiltriert).

   Durch Einengen des Acetons erhielt man 37 mg   9a- Chlor - 4- pregnen-     -11ss,16&alpha;,17&alpha;,21-tetraol-3,20-dion.   Diese Substanz wird bei 3600 dunkel, ohne zu schmelzen. Sie liefert eine positive Beilstein- und Tetrazoliumblaureaktion. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhielt man 24 mg eines Produktes, das bei 1900 dunkel zu werden beginnt, aber bei 4000 noch nicht schmilzt (auf Grund des ungewöhnlich hohen Schmelzpunktes wurden keine weiteren Umkristallisationen 
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   absol. ÄthanolPATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung von neuen   9 < x-Halogen-16a-oxy-hydrocortisonen   und deren Estern der allgemeinen Formel 
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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

1. in der R und R'Wasserstoff oder niedermolekulare aliphatische Acylreste und Hal ein Halogenatom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Diester des 4-Pregnen-16cx, na, 21-triol-3,20-dion- -9ss, 118-oxyds durch Umsetzung von 9&alpha;-Brom-4-pregnen-11ss,16&alpha;,17&alpha;,21-tetraol-3, 20-dion- - 16K, 21-diacylatcn mit einem wasserfreien Alkaliacetat herstellt und den so erhaltenen Diester mit Halogenwasserstoff umsetzt, wobei ein Hydrocortisonester der Formel I gebildet wird, und dass man diesen Ester gegebenenfalls zur Erzielung des freien Hydrocortisons verseift. <Desc/Clms Page number 5>

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen-10 und 150 durchgeführt wird.

   3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem halogenierten Kohlenwasserstofflösungsmittel durchgeführt wird.