AT292210B

AT292210B - Verfahren zur Herstellung von neuen in 2-Stellung durch Chlor substituierten Steroiden der Pregnanreihe

Info

Publication number: AT292210B
Application number: AT65569A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1969-01-22
Filing date: 1969-01-22
Publication date: 1971-08-25

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen in 2-Stellung durch Chlor substituierten Steroiden der Pregnanreihe
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer, in 2-Stellung durch Chlor substituierter Steroide der Pregnanreihe der Formel
EMI1.1
worin Rl eine gegebenenfalls veresterte oder verätherte Hydroxygruppe und Y ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls veresterte Hydroxygruppe bedeuten.

Die genannten veresterten Hydroxygruppen sind vor allem solche, die sich von Carbonsäuren ableiten, insbesondere von solchen mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, z. B. der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, der Buttersäuren, Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure, oder Trimethylessigsäure, Trifluoressigsäure, der Capronsäuren, wie ss-Trimethyl-propionsäure oder Diäthylessigsäure, der Önanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecylsäuren, der Undecylensäure, der Laurin-, Myristin-, Palmitin-
EMI1.2
von anorganischen Säuren, wie z. B. Phosphor- oder Schwefelsäuren.

Die Estergruppen können sich aber auch von Orthocarbonsäuren, wie Orthoameisensäure, Ortho- essigsäure oder Orthopropionsäure, ableiten, wobei diese Säuren sowie auch die oben genannten Di- carbonsäuren cyclische 17,21-Ester liefern können.

Als verätherte Hydroxygruppen sind besonders diejenigen zu nennen, welche sich von Alkoholen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ableiten, wie niederaliphatischen Alkanolen, wie Äthylalkohol, Methylalkohol, Propylalkohol, iso-Propylalkohol, den Butyl- oder Amylalkoholen oder von araliphatischen

EMI2.1
ten. So weisen sie neben einer thymolytischen und nebennierenhemmenden Wirkung insbesondere eine anti-inflammatorische Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z. B. an der Ratte, im Fremdkörper- granulom-Test bei Dosen von zirka 0, 3 bis 10 mg/kg zeigt. Die neuen Verbindungen können daher als
Corticosteroid-Analoge, insbesondere als antiinflammatorische Mittel, Verwendung finden.

Die neuen
Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
EMI2.2
ler Applikation in Dosen von 0, 3 bis 3 mg/kg und bei parenteraler Applikation in Dosen von 1 bis 10 mg/ kg eine ausgesprochene antiinflammatorische Wirkung aufweist. Bei lokaler Gabe ist das Präparat bei einer Dose von zirka 0, 1 mg/kg im gleichen Test antiinflammatorisch wirksam. Die Substanz zeigt bei i oraler Applikation eine Dissoziation zwischen antiinflammatorischer und thymolytischer Wirkung zu- gunsten der thymolytischen Wirkung : die thymolytische Wirkung ist zirka 10 mal so hoch wie die anti- inflammatorische Wirkung.

Ähnliche Dosenverhältnisse in bezug auf die antiinflammatorische Wirkung liegen z. B. auch beim entsprechenden 21-Pivalat vor ; die orale Wirksamkeit dieser Verbindung ist etwas höher als beim obi- gen 21-Acetat. Die thymolytische Wirksamkeit ist hier aber geringer als der antiinflammatorische
Effekt.

Die Verbindungen der obigen Formel (I) können dadurch hergestellt werden, dass man in einer Ver- bindung der allgemeinen Formel
EMI2.3
in welcher Rl und Y die obige Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise Chlor an die 1, 2-Doppelbindung addiert und aus der erhaltenen 1, 2-Dichlorverbindung Chlorwasserstoffsäure abspaltet und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen der Formel I veresterte oder verätherte Hydroxygruppen in an sich bekannter Weise in freie Hydroxygruppen überführt, Hydroxygruppen verestert und/oder die 21-Hy- droxygruppe veräthert.

Die Addition von Chlor an die 1, 2-Doppelbindung erfolgt beispielsweise in einem inerten Lösungmittel, wie Dioxan, die Chlorierung in Gegenwart einer Carbonsäure, wie z. B. Propionsäure, bei tiefer Temperatur im Dunkeln. Die Abspaltung von Chlorwasserstoff aus den 1, 2-Dichlorverbindungen erfolgt beispielsweise durch Behandeln mit einer Base, vorzugsweise einer tertiären organischen Stickstoffbase wie z. B. Triäthylamin, Pyridin oder Kollidin.

Verfahrensgemäss werden, wenn erwünscht, die Hydroxygruppen in 17-und/oder 21-Stellung verestert. Zur Herstellung der 21-Monoester behandelt man die 21-Hydroxyverbindungen in an sich bekannter Weise mit reaktiven funktionellen Carbonsäurederivaten, vorzugsweise mit solchen der oben genannten Säuren, wie z. B. mit einem Säureanhydrid oder einem Säurehalogenid, z. B. in einer tertiären Base wie Pyridin.

Eine Hydroxygruppe in 17a-Stellung kann nach an sich bekannten Methoden selektiv verestert werden. Man stellt z. B. durch Acylierung mit einem Carbonsäureanhydrid, wie z. B. Acetanhydrid, unter Zusatz einer starken Säure, besonders einer aromatischen Sulfonsäure, wie z. B. p-Toluolsulfonsäure, als Katalysator die 17a, 21-Diester her und verseift hernach die 21-Estergruppen unter milden Bedingungen. Man verwendet dazu beispielsweise Lösungen eines Alkalimetallearbonats oder-hydrogencar- bonats in einem wässerigen, aliphatischen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol.

17a-Monoester können auch auf folgende, an sich bekannte Weise erhalten werden : Aus Verbindungen der Formel (I), die in 17a- und 21-Stellung freie Hydroxygruppen aufweisen, erhält man beim Umsetzen mit einem Orthoester des Typs R'-C(OR") , wobei R* ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest und R" einen Alkylrest bedeuten, in Gegenwart einer starken Säure, wie z. B. p- Toluolsulfon- säure, als Katalysator, in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, cyclische 17a, 21-Ortho- ester. Durch Hydrolyse mit einer schwachen organischen Säure, wie z. B. Oxalsäure, wird sodann die 21-Esterbindung selektiv hydrolysiert, wobei ein 17a-Monoester erhalten wird.

Verfahrensgemäss wird, wenn erwünscht, eine freie Hydroxygruppe in 21-Stellung in an sich bekannter Weise, vorzugsweise mit reaktionsfähigen Derivaten der oben genannten Alkohole, veräthert.

Beispielsweise erhält man mit Dihydropyran in einem an der Reaktion sich nicht beteiligenden Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diäthyläther oder Chloroform, in Gegenwart von Phosphoroxychlorid die 21-Tetrahydropyranyläther.

Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Verbindungen der obigen Formel II sind zum Teil bekannt, zum Teil können sie hergestellt werden, indem man die entsprechenden 118-Hydroxyverbindungen i z. B. mit Chromtrioxyd-Pyridin dehydriert.

Die Verbindungen der Erfindung können auch als Futterzusatzmittel verwendet werden.

Die Erfindung wird im folgenden Beispiel näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel : 30, 0 g AI, 4 - 6a, 9a-Difluor-16a-methyl-17a-hydroxy-21-acetoxy- 3, 11,20- -trioxo-pregnadien werden in 1500 ml Dioxan gelöst. Man kühlt bis zur beginnenden Kristallisation des Dioxans, giesst auf einmal 150 ml einer Lösung von 84 g Chlor in 1000 ml Propionsäure hinzu und lässt 2 Tage bei 0 bis 50C im Dunkeln stehen. Die Reaktionslösung wird in 15 1 Wasser gegossen. Man extrahiert 4 mal mit je 11 Methylenchlorid und wäscht die Extrakte nacheinander mit Wasser, gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser. Die gewaschenen, vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum bei 30 bis 350 Badtemperatur vollständig eingedampft. Man erhält A4-6a, 9a-Difluoro-1, 2-dichlor-16a- methyl-17a-hydroxy-21- - acetoxy-3, 11,20-trioxo-pregnen.

Dieses Dichlorid ist nicht stabil und zersetzt sich beim Stehenlassen bei Raumtemperatur. Man löst es in 500 ml Pyridin und lässt 20 h bei Raumtemperatur stehen, wobei ein allmählicher Farbumschlag von rosa nach gelbbraun zu beobachten ist. Die Reaktionslösung wird hierauf auf ein Gemisch von 3 kg Eis, 10 I Wasser und 2 1 konzentrierter Salzsäure ausgetragen. Man extrahiert 5 mal mit je 11 Methylenchlorid und wäscht die Extrakte nacheinander mit Wasser, gesättigter wässeriger Natriumcarbonatlösung und nochmals mit Wasser. Die gewaschenen, vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum vollständig eingedampft.

Zur Reinigung kristallisiert man den Eindampfrückstand unter Zusatz von etwas Aktivkohle aus Toluol und erhält das AI, 4 -6a, 9a-Difluor-2-Chlor-16ct-methyl-17a-hydroxy-21-acetoxy-3, 11, 20-trloxo -pregnadien vom F. 2280, [ < x]D = + 940 (c = 0, 8 in Dioxan) und À max (Feinsprit) 246 mu (e= 16000). Aus den Mutterlaugen gewinnt man nach Konzentration weitere Mengen desselben Produktes.

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen in 2-Stellung durch Chlor substituierten Steroide der Pregnanreihe der Formel EMI3.1 worin Rl eine gegebenenfalls veresterte oder verätherte Hydroxygruppe und Y ein Wasserstoffatom oder <Desc/Clms Page number 4> eine gegebenenfalls veresterte Hydroxygruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI4.1 in welcher R, und Y die obige Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise Chlor an die 1, 2-Doppel- bindung addiert und aus der erhaltenen 1, 2-Dichlorverbindung Chlorwasserstoffsäure abspaltet und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen der Formel I veresterte oder verätherte Hydroxygruppen in an sich bekannter Weise in freie Hydroxygruppen überführt,

Hydroxygruppen verestert und/oder die 21-Hydroxygruppe veräthert. EMI4.2 Carbonsäure, wie Propionsäure, durchführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass mandie Abspaltung von Chlorwasserstoff aus den 1, 2-Dichlorverbindungen durch Behandeln mit einer Base, wie Triäthylamin, Pyridin oder Kollidin, durchführt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen mit freien Hydroxygruppen in 17- und 21-Stellung durch Behandlung mit veresternden Mitteln in an sich bekannter Weise in ihre 21-Monoester überführt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen mit freien Hydroxygruppen in 17-und 21-Stellung durch Acylieren mit einem veresternden Mittel in Gegenwart eines sauren Katalysators in an sich bekannter Weise in ihre 17-21-Diester überführt.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen mit freien Hydroxygruppen in 17- und 21-Stellung nach Anspruch 5 in die 17, 21-Diester und diese mit milden alkalischen Mitteln in ihre 17-Monoester überführt.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Veresterung reaktionsfähige funktionelle Derivate von Carbonsäuren mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, wie Essigsäure oder Propionsäure verwendet.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 4 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Veresterung in 21-Stellung durch Einwirkung eines Säureanhydrids in Pyridin erzielt.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 5 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Bis-Veresterung in 17-und 21-Stellung durch Einwirkung eines Säureanhydrids in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure durchführt.

10. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Behandlung der 17, 21-Dihydroxyverbindungen mit einem Orthoalkansäureester die cyclischen 17, 21-Orthoester herstellt und diese hierauf durch Behandlung mit einer Säure in 21-Stellung verseift.

11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 21-Hydroxyverbindungen durch Behandlung mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat eines niederaliphatischen Alkohols in 21-Stellung veräthert.

12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 21-Hydroxyverbin- dungen durch Behandlung mit Dihydropyran in Gegenwart von Phosphoroxychlorid in die 21- Tetrahydro- pyranyläther überführt.