Verfahren zur Herstellung neuer Halogenpregnadiene
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer, in 2-Stellung chlorsubstituierter Steroide der Pregnanreihe der Formel
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worin R1 eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe und Y ein Wasserstoffatom oder eine freie oder veresterte Hydroxygruppe bedeuten.
Die genannten veresterten Hydroxygruppen sind vor allen solche, die sich von organischen Carbonsäuren der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe ableiten, insbesondere von solchen mit 1-18 Kohlenstoffatomen, z.B. der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, der Buttersäuren, Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure oder Trimethylessigsäure, Trifluoressigsäure, der Capronsäuren, wie ss-Trimethyl-propionsäure oder Diäthylessigsäure, der Oenanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecylsäuren, z.B. der Undecylensäure, der Laurin-, Myristin-, Palmitinoder Stearinsäuren, z.B.
der folsäure, Cyclopropan-, -butan-, -pentan- und -hexancarbonsäure, Cyclopropylmethancarbonsäure, Cyclobutylmethancarbonsäure, Cyclopentyläthancarbonsäure, Cyclohexyläthancarbonsäure, der Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylessigsäuren oder -propionsäuren, der Benzoesäure, Phenoxyalkansäuren, wie Phenoxyessigsäure, Dicarbonsäuren, wie Bernsteinsäure, Phthalsäure, Chinolinsäure, der Furan-2-carbonsäure, 5-tert.-Butyl-furan-2-carbonsäure, 5-Brom-furan-2-carbonsäure, der Nicotinsäure oder der Isonicotinsäure, oder von Sulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäuren oder von anorganischen Säuren, wie z.B. Phosphor- oder Schwefelsäuren.
Die Estergruppen können sich aber auch von Orthocarbonsäuren wie Orthoameisensäure, Orthoessigsäure oder Orthopropionsäure ableiten, wobei diese Säuren sowie auch die oben genannten Dicarbonsäuren cyclische 17,21-Ester liefern können.
Als verätherte Hydroxygruppen sind besonders diejenigen zu nennen, welche sich von Alkoholen mit 1-8 Kohlenstoffatomen ableiten, wie niederaliphatischen Alkanolen, Äthylalkohol, Methylalkohol, Propylalkohol, Isopropylalkohol, den Butyl- oder Amylalkoholen oder von araliphatischen Alkoholen, insbesondere von monocyclischen arylniederaliphatischen Alkoholen, wie Benzylalkohol, oder von heterocyclischen Alkoholen, wie a-Tertrahydropyranol oder -furanol.
Die neuen Verbindungen der obigen Formel (I) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie neben einer thymolytischen und nebennierenhemmenden Wirkung insbesondere eine anti-inflammatorische Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z.B. an der Ratte, im Fremdkörpergranulom-Test bei Dosen von etwa 0,3-10 mg/kg zeigt.
Die neuen Verbindungen können daher als Corticosteroid Analoge, insbesondere als antiinflammatorische Mittel, Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Besonders hervorzuheben ist das A 1,4-2-Chlor-6a,9a- difluor- 16a-methyl- 17a-hydroxy-2 1 -acetoxy-3 ,11 ,20-trioxopregnadien, das z.B. im oben genannten Granulom-Test an der Ratte bei oraler Applikation in Dosen von 0,3-3 mg/kg und bei parenteraler Applikation in Dosen von 1-10 mg/kg eine ausgesprochene antiinflammatorische Wirkung aufweist.
Bei lokaler Gabe ist das Präparat bei einer Dosis von etwa 0,1 mg/kg im gleichen Test antiinflammatorisch wirksam.
Die Substanz zeigt bei oraler Applikation eine Dissoziation zwischen antiinflammatorischer und thymolytischer Wirkung zugunsten der thymolytischen Wirkung: die thymolytische Wirkung ist etwa zehnmal so hoch wie die antiinflammatorische Wirkung.
Ähnliche Dosenverhältnisse in bezug auf die antinnflam- matorische Wirkung liegen z.B. auch beim entsprechenden 21-Pivalat vor; die orale Wirksamkeit dieser Verbindung ist etwas höher als beim obigen 21-Acetat. Die thymolytische Wirksamkeit ist hier aber geringer als der antiinflammatorische Effekt.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Darstellung der neuen Verbindungen der Formel list dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
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Chlor an die 1,2-Doppelbindung addiert und aus der erhaltenen 1,2-Dichlorverbindung Chlorwasserstoffsäure abspaltet.
Wenn erwünscht, können in erhaltenen Verbindungen freie Hydroxygruppen verestert und/oder die 21-Hydroxygruppe veräthert und/oder geschützte Hydroxygruppen (veresterte oder verätherte Hydroxygruppen) in freie Hydroxygruppen übergeführt werden.
Die Addition von Chlor an die 1,2-Doppelbindung gemäss Methode a) erfolgt in an sich bekannter Weise. Beispielsweise kann man in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan, die Chlorierung in Gegenwart einer Carbonsäure, wie z.B.
Propionsäure, bei tiefer Temperatur im Dunkeln ausführen.
Die Abspaltung von Chlorwasserstoff aus den 1,2-Dichlorverbindungen erfolgt durch Behandeln mit einer Base, vorzugsweise einer tertiären organischen Stickstoffbase wie z.B.
Triäthylamin, Pyridin oder Kollidin.
Anschliessend werden, wenn erwünscht, die freien Hydroxygruppen in 17- und 21-Stellung verestert. Es können sowohl 17a- oder 21-Monoester als auch 17a, 21-Diester hergestellt werden. Zur Herstellung der 21-Monoester behandelt man die 21-Hydroxyverbindungen in an sich bekannter Weise mit reaktiven funktionellen Carbonsäurederivaten, vorzugsweise mit solchen der oben genannten Säuren, wie z.B. mit einem Säureanhydrid oder einem Säurehalogenid, z.B. in einer tertiären Base wie Pyridin.
Eine freie Hydroxygruppe in 17a-Stellung kann nach an sich bekannten Methoden selektiv verestert werden. Man stellt z.B. durch Acylierung mit einem Carbonsäureanhydrid, wie z.B. Acetanhydrid, unter Zusatz einer starken Säure, besonders einer aromatischen Sulfonsäure, wie z.B. p-Toluol sulfonsäure, als Katalysator die 17a,21-Diester her und ver seift hernach die 21-Estergruppe unter milden Bedingungen.
Man verwendet dazu beispielsweise Lösungen eines Alkali metallcarbonats oder -hydrogencarbonats in einem wässrigen, aliphatischen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol.
17a-Monoester können auch auf folgende an sich be kannte Weise erhalten werden: Aus Verbindungen der For mel (I), die in 17a- und 21-Stellung freie Hydroxygruppen aufweisen, erhält man beim Umsetzen mit einem Orthoester des Typs R'-C(OR")3, wobei R' ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest und R" einen Alkylrest bedeuten, in
Gegenwart einer starken Säure, wie z.B. p-Toluolsulfon säure, als EatàlysatorF in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B.-Benzolf cyclischett7a,7bOrthoester. Durch Hydrolyse mit einer schwachen organischen Säure wie z.B. Oxalsäure, wird sodann die 21-Esterbindung selektiv hydrolysiert, wobei ein 17a-Monoester erhalten wird.
Es kann, wenn erwünscht, eine freie Hydroxygruppe in 21-Stellung in an sich bekannter Weise, vorzugsweise mit reaktiven Derivaten der oben genannten Alkohole veräthert werden. Beispielsweise erhält man mit Dihydropyran in einem an der Reaktion sich nicht beteiligenden Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diäthyläther oder Chloroform in Gegenwart von Phosphoroxychlorid die 21-Tetrahydropyranyläther.
Geschützte Hydroxygruppen können in an sich bekannter Weise in Freiheit gesetzt werden; z.B. werden veresterte Hydroxygruppen vorzugsweise durch milde alkalische Mittel, wie Alkalimetallbicarbonate oder -carbonate, z.B. in alkoholischer Lösung, hydrolysiert. Äther, wie z.B. Tetrahydropyranyläther, können durch saure Hydrolyse in Freiheit gesetzt werden.
Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Verbindungen sind bekannt.
Die neuen Verbindungen der Formel I können in der Human- oder Veterinärmedizin in Form von pharmazeutischen Präparaten Anwendung finden. Diese enthalten die pharmakologisch wirksamen Verbindungen zusammen mit einem Trägermaterial. Als Träger verwendet man organische oder anorganische Stoffe, die für die enterale, z.B. orale, parenterale oder topicale Gabe geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form oder in flüssiger oder halbflüssiger Form vorliegen. Gegebenenfalls enthalten die Präparate Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.
Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können auch als Futterzusatzmittel verwendet werden.
In dem folgenden Beispiel sind die Temperaturen in Cel siusgraden angegeben.
Beispiel
30,0 g A ç4-6a ,9a-Difluor-16a-methyl-17a-hydroxy-2 1- acetoxy-3,11,20-trioxo-pregnadien werden in 1500 ml Dioxan gelöst. Man kühlt bis zur beginnenden Kristallisation des Dioxans, giesst auf einmal 150 ml einer Lösung von 84 g Chlor in 1000 ml Propionsäure hinzu und lässt 2 Tage bei 0-5" im Dunkeln stehen. Die Reaktionslösung wird dann auf 15 Liter
Wasser ausgetragen. Man extrahiert 4mal mit je 1 Liter Methylenchlorid und wäscht die Extrakte nacheinander mit Was ser, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und noch mals mit Wasser. Die gewaschenen, vereinigten Extrakte wer den über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum bei 30-35 Badtemperatur vollständig eingedampft.
Man er hält das A4-6a,9a-Difluor-1,2-dichlor- 16a-methyl-17a- hydroxy-2 l-acetoxy-3,11 ,20-trioxo-pregnen. Dieses Dichlorid ist nicht stabil und zersetzt sich beim Stehenlassen bei Raum temperatur. Man löst es in 500 ml Pyridin und lässt 20 Stun den bei Raumtemperatur stehen, wobei ein allmählicher Farbumschlag von rosa nach gelbbraun zu beobachten ist. Die
Reaktionslösung wird hierauf auf ein Gemisch von 3 kg Eis,
10 Liter Wasser und 2 Liter konzentrierter Salzsäure ausge tragen.
Man extrahiert 5mal mit je 1 Liter Methylenchlorid und wäscht die Extrakte nacheinander mit Wasser, gesättig ter wässriger Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit
Wasser; Die gewaschenen, vereinigten Extrakte werdemiiber Natrium'sulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum vollständig.
eingedampft. Zur Reinigung kristallisiert man den Eindampfrückstand unter Zusatz von etwas Aktivkohle aus Toluol und erhält das d 14-6a,9a-Dinuor-2-chlor- loa-methyl-17a- hydroxy-21-acetoxy-3,11,20-trioxo-pregnadien von F (228 ; [a]D = + 94" (c=0,8% in Dioxan) und Ämax (Feinsprit) 246 mu (± = 16 000). Aus den Mutterlaugen gewinnt man nach Konzentration weitere Mengen desselben Produktes.
Durch alkalische Verseifung des erhaltenen Acetats mit methanolischem Kaliumbicarbonat erhält man das d 1,4-6a,9a- Difluor-2-chlor-16a -methyl-17a ,21-dihydroxy-3,11 ,20-trioxopregnadien.
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von neuen Halogenpregnadienen der Formel
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worin Rt eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe und Y ein Wasserstoffatom oder eine freie oder veresterte Hydroxygruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R1 und Y die gleiche Bedeutung haben, Chlor an die 1,2-Doppelbindung addiert und aus der erhaltenen 1,2-Dichlorverbindung Chlorwasserstoffsäure abspaltet.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Addition von Chlor an die 1,2-Doppelbindung in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Carbonsäure durchführt.
2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in Dioxan in Gegenwart einer niederaliphatischen Carbonsäure chloriert.
3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man in Propionsäure chloriert.
4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als chlorwasserstoffspaltendes Mittel eine Base verwendet.
5. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Triäthylamin, Pyridin oder Kollidin verwendet.
6. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen 2-Chlor-pregnadienen geschützte Hydroxygruppen in Freiheit setzt.
7. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen 2-Chlor-pregnadienen eine freie 21-Hydroxygruppe verestert.
PATENTANSPRUCH II
Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen 2-Chlorpregnadiene mit einer freien Hydroxygruppe in 21-Stellung zur Herstellung von Äthern derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man sie veräthert.
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.