Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen in 2-Stellung durch Chlor substituierten Steroiden der Pregnanreihe der allgemeinen Forrnel
EMI1.1
worin Rl Wasserstoff, eine Methylgruppe oder ein Halogenatom, R Wasserstoff oder eine z- oder p-ständige Methylgruppe, R3 eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe, insbesondere eine mit einer niederen Alkancarbonsäure veresterte Hydroxylgruppe und R4 eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe bedeuten und X und Y je für ein Halogenatom stehen.
Die genannten veresterten Hydroxylgruppen sind vor allem solche, die sich von organischen Carbonsäuren der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe ableiten, insbesondere von solchen mit 1-18 Kohlenstoffatomen, z.B. der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, der Buttersäuren, Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure, oder Trimethylessigsäure, Trifluoressigsäure, der Capronsäuren, wie 5-Trimethyl-propionsäure oder Diäthylessigsäure, der Önanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecylsäuren, z.B. der Undecylensäure, der Laurin-, Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäuren, z.B.
der ÖIsäure, Cyclopropan-, -butan-, -pentan- und -hexancarbonsäure, Cyclopropylmethancarbonsäure, Cyclobutylmethancarbonsäure, Cyclopentyläthancarbonsäure, Cyclohexyläthancarbonsäure, der Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylessigsäuren oder -propionsäuren, der Benzoesäure, Phenoxyalkansäuren, wie Phenoxyessigsäure, Dicarbonsäuren, wie Bernsteinsäure, Phthalsäure, Chinolinsäure, der Furan-2carbonsäure, 5-tert.-Butyl-furan-2-carbonsäure, 5-Brom-furan -2-carbonsäure, der Nicotinsäure oder der Isonicotinsäure, oder von Sulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäuren oder von anorganischen Säuren, wie z.B. Phosphor- oder Schwefelsäuren.
Die Estergruppen können sich aber auch von Orthocarbonsäuren wie Orthoameisensäure, Orthoessigsäure oder Orthopropionsäure ableiten, wobei diese Säuren sowie auch die oben genannten Dicarbonsäuren cyclische 17,21-Ester liefern können.
Als verätherte Hydroxygruppen sind besonders diejenigen zu nennen, welche sich von Alkoholen mit 1-8 Kohlenstoffatomen ableiten, wie niederaliphatischen Alkanolen, Äthylalkohol, Methylalkohol, Propylalkohol, iso-Propylalkohol, den Butyl- oder Amylalkoholen, von Cycloalkanolen, wie Cyclopentanol oder von araliphatischen Alkoholen, insbesondere von monocyclischen arylniederaliphatischen Alkoholen, wie Benzylalkohol, oder von heterocyclischen Alkoholen, wie x-Tetrahydropyranol oder -furanol.
Unter Halogenatomen sind Bromatome, in erster Linie aber Chlor- und Fluoratome zu verstehen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen der obigen Formel (1) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie insbesondere eine lokale antiinflammatorische Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z.B. an der Ratte, in Dosen von 0,001 bis 0,1 mg lokal im Fremdkörpergranulom-Test zeigt. Die neuen Verbindungen können daher als lokale anti-inflammatorische Mittel Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Besonders hervorzuheben sind Verbindungen obiger Formel, worin Rl Wasserstoff oder ein Fluoratom, R2 eine x-Methylgruppe, R3 Wasserstoff oder der Rest einer niederen Alkancarbonsäure, R; eine freie, veresterte oder mit einem niederen Alkanol, Tetrahydrofuranol oder Tetrahydropyranol verätherte Hydroxylgruppe bedeuten und X für ein Chloratom und Y für ein Chlor- oder Fluoratom stehen, und in allererster Linie das 6x-Fluor-2,9x,ll-trichlor-16;
;c-methyl-17.sc-hydroxy- -21 -acetoxy-3 ,20-dioxo-pregna- 1 ,4-dien, und das 2,9,l 1 -Tri- chlor- 1 6x-methyl- 1 7z-hydroxy-21 -acetoxy-3,20-dioxo-pregna- -1,4-dien, die beispielsweise an der Ratte bei lokaler Gabe in einer Dosis von 0,003 bis 0,01 mg eine deutliche antiinflammatorische Wirkung aufweisen.
Die Verbindungen der obigen Formel (I) werden erhalten, wenn man erfindungsgemäss in einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R1, R, R3, R4, X und Y die obgenannten Bedeutungen besitzen, Chlor an die 1,2-Doppelbindung addiert und aus der erhaltenen 1,2-Dichlorverbindung Chlorwasserstoffsäure abspaltet. Wenn erwünscht, wird in erhaltenen Verbindungen der Formel I eine vorhandene freie Hydroxygruppe verestert oder in 21-Stellung veräthert.
Die Addition von Chlor an die 1,2-Doppelbindung erfolgt in an sich bekannter Weise. Beispielsweise kann man sie in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Propionsäure, bei tiefer Temperatur im Dunkeln ausführen. Die Abspaltung von Chlorwasserstoff aus den 1 .2-Dichlorverbindungen erfolgt durch Behandeln mit einer Base, vorzugsweise einer tertiären organischen Stickstoffbase wie z.B. Triäthylamin, Pyridin oder Kollidin.
Wie gesagt werden, wenn erwünscht, freie Hydroxygruppen in 17- und 21-Stellung verestert. Es können sowohl 17xoder 21-Monoester als auch 17x.21-Diester hergestellt werden.
Zur Herstellung der 21-Monoester behandelt man die 21-Hydroxyverbindungen in an sich bekannter Weise mit reaktiven funktionellen Carbonsäurederivaten, vorzugsweise mit solchen der oben genannten Säuren, wie z.B. mit einem Säureanhydrid oder einem Säurehalogenid, z.B. in einer tertiären Base wie Pyridin.
Eine freie Hydroxygruppe in 17x-Stellung kann nach an sich bekannten Methoden selektiv verestert werden. Man stellt z.B. durch Acylierung mit einem Carbonsäureanhydrid, wie z.B. Acetanhydrid, unter Zusatz einer starken Säure, besonders einer aromatischen Sulfonsäure, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure. als Katalysator, die 17x.21-Diester her und verseift hernach die 21-Estergruppe unter milden Bedingungen. Man verwendet dazu beispielsweise Lösungen eines Alkalimetall carbonats oder -hydrogencarbonats in einem wässrigen, aliphatischen Alkohol wie Methanol oder Äthanol.
17x-Monoester können auch auf folgende, an sich bekannte Weise erhalten werden: Aus Verbindungen der Formel (1), die in 17.x- und 21-Stellung freie Hydroxygruppen aufweisen, erhält man beim Umsetzen mit einem Orthoester des Typs R'-C(OR"), wobei R' ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest und R" einen Alkylrest bedeuten, in Gegenwart einer starken Säure, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure, als Katalysator, in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, cyclische 17,x,21-Orthoester. Durch Hydrolyse mit einer schwachen-organischen Säure wie z.B. Oxalsäure, wird sodann die 21-Esterbindung selektiv hydrolysiert, wobei ein 17.cc-Mono- ester erhalten wird.
Wenn erwünscht, kann eine freie Hydroxygruppe in 21 Stellung in an sich bekannter Weise, vorzugsweise mit reaktiven Derivaten der oben genannten Alkohole, veräthert werden. Beispielsweise erhält man mit Dihydropyran in einem an der Reaktion sich nicht beteiligenden Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Diäthyläther oder Chloroform in Gegenwart von Phosphoroxychlorid, die 21 -Tetrahydropyranyläther.
Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Verbindungen der obigen Formel II sind bekannt oder lassen sich nach an sich bekannten Methoden herstellen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen Chlor unter den Reaktionsbedingungen gebildet wird.
Es können Präparate zur Anwendung in der Humanoder Veterinärmedizin, welche die neuen, oben beschriebenen pharmakologisch wirksamen Stoffe der Formel I als aktive Substanzen zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial enthalten, hergestellt werden. Als Träger verwendet man organische oder anorganische Stoffe, die für die enterale, z.B.
orale, parenterale oder topicale Gabe geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, oder in flüssiger oder halbflüssiger Form vorliegen. Gegebenenfalls enthalten diese pharmazeutischen Präparate Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- od. Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
5,0 g 4-6-Fluor-9a,1 1 p.dichlor. 1 6-methyl-l 7x-hy- droxy-21-acetoxy-3,20-dioxo-pregnadien werden in 250 ml Dioxan gelöst. Nach Abkühlen bis zur beginnenden Kristallisation des Dioxans gibt man successive innerhalb von 8 Tagen bei 0-5" im Dunkeln 215 ml einer Lösung von 72 g Chlor in 1000 ml Propionsäure in Portionen von je 20-30 ml hinzu.
Anschliessend wird die Reaktionslösung auf 3 It Eiswasser ausgetragen. Man extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid und wäscht die Extrakte nacheinander mit Wasser, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser. Die gewaschenen, vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum bei 30-35" Badtemperatur vollständig eingedampft. Man löst das erhaltene noch rohe #4-6α-Fluor-1,2,9α,11 -tetrachlor-16x-methyl- -17α-hydroxy-21-acetoxy-3,20-dioxo-pregnen (9,5 g) in 300 Pyridin und lässt 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen, wobei ein allmählicher Farbumschlag von gelbbraun in dunkelbraun zu beobachten ist. Die Reaktionslösung wird darauf auf 6 lt normale, eisgekühlte Salzsäure ausgetragen.
Man extrahiert viermal mit je 1 It Methylenchlorid und wäscht die Extrakte nacheinander mit eisgekühlter, normaler Salzsäure, Wasser, gesättigter, wässriger Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser. Die gewaschenen, vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum vollständig eingedampft. Zur Reinigung löst man das erhaltene Rohprodukt (6,27 g) in Methylenchlorid, filtriert durch eine Säule von Silicagel und eluiert weiter mit Methylenchlorid. Die dünnschichtchromatographisch einheitliche Mittelfraktion wird aus Methylenchlorid-Äther umkristalli siert und liefert au 4-6a-Fluor-2,9a,11,3-trichlor-l 6a-methyl- -17α-hydroxy-21-acetoxy-3,20-dioxo-pregnadien vom F (2470) 248-249" (u.Z.).
Aus der Mutterlauge gewinnt man beim Aufarbeiten noch weitere Mengen desselben Produkts.
Beispiel 2
2,60 g A1 4-6α-Fluor-2,9α11 p-trichlor-l acc-methyl-17-hy- droxy-21 -acetoxy-3 ,20-dioxo-pregnadien werden in 200 ml Methanol unter Erwärmen zum Sieden und Durchleiten von Stickstoff gelöst. Anschliessend kühlt man die erhaltene Lösung unter Stickstoff auf 1-3" ab und lässt sodann innerhalb von 30-60 Minuten eine Auflösung von 0,50 g Natriumbicarbonat in 10 ml Wasser zutropfen. Die Reaktionslösung wird hernach über Nacht bei 1-3 unter Stickstoff weiter gerührt, wobei das Reaktionsprodukt successive kristallisiert. Man kontrolliert den Ablauf der Verseifung mittels Dünnschichtchromatographie auf Silicagel mit Toluol-Essigester 1:1 als Laufmittel.
Nach einer Verseifungsdauer von 10-15 Stunden lässt sich in der Reaktionslösung kein Ausgangsmaterial mehr feststellen. In diesem Moment wird das Reaktionsgemisch auf 1500 ml Wasser ausgetragen. Man extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid, wäscht die Extrakte nacheinander wiederholt mit Wasser, trocknet diese über Natriumsulfat, filtriert und dampft sie vollständig ein. Die Ausbeute an kristallinem Rohprodukt beträgt 2,4 g, das zwischen 232-233 0 schmilzt; das Produkt ist dünnschichtchromatographisch rein (Silicagel, Toluol: Essigester 1:1). Zur weiteren Reinigung kristallisiert man das leicht gelbstichige Rohprodukt aus Methanol, wobei zunächst 1,0 g A1S4-6a-Fluor-2,9,a,11S-trichlor-16x-methyl- -17α,21-dihydroxy-3,20-dioxo-pregnadien vom F. (231 ) 2322330 resultieren.
Die Mutterlauge liefert nach Konzentrieren weitere Mengen desselben Produkts.
Beispiel 3
1,3 ml Trimethylessigsäurechlorid werden unter Rühren in Stickstoffatmosphäre in 25 ml reinem, trockenem Pyridin bei 0 gelöst. Zur erhaltenen klaren, farblosen Lösung lässt man innerhalb 5 Minuten eine Aulösung von 1,0 g A"4-6- -Fluor-2,9,l 1 p.trichlor. 1 6a-methyl- 17a,21 -dihydroxy-3,20- -dioxo-pregnadien in 15 ml reinem, trockenem Pyridin unter stetem Rühren bei 0 in Stickstoffatmosphäre zerfliessen. Die Reaktionslösung wird 8-12 Stunden bei 0 unter Stickstoff gerührt. Nach dieser Reaktionsdauer lässt sich im Reaktionsgemisch mittels Dünnschichtchromatographie [Silicagel, Toluol-Essigester 1:1] kein Ausgangsmaterial mehr nachweisen.
Die Reaktionslösung wird nun auf Eiswasser ausgetragen und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Man extrahiert die Reaktionsprodukte mit Essigester und wäscht die Essigesterextrakte der Reihe nach mit verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünnter Sodalösung und Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat, filtriert und dampft sie ein. Der weisse, feinkristalline Rückstand (1,3 g) wird aus Essigester umkristallisiert.
Es resultiert reines #1.4-6α-Fluor-2,9α,11ss-trichlor-16α-methyl- -17α-hydroxy-21-trimethylacetoxy-3,20-dioxo-pregnadien vom F. 215.2170.
In analoger Weise gewinnt man aus #1,4-6α-Fluor-2,9α,- 11 -trichlor-16a-methyl- 17,z,21 -dihydroxy-3,20-dioxo-pregna- dien durch Umsetzen mit Undecylensäurechlorid das A1µ4-6a- -Fluor-2,9α,11ss-trchlor-16α-methyl-17α-hydroxy-21-unde.
cylenoyloxy-3,20-dioxo-pregnadien, mit Bernsteinsäureanhy.
drid #1,4-6α-Fluor-2,9α,11ss-trichlor-16α-methyl-17α-hydroxy.
-21-hemisuccinoyloxy-3,20-dioxo-pregnadien, mit Diglykolsäureanhydrid #1,4-6α-Fluor-2,9α,11ss-trichlor-16α-methyl-17α- -hydroxy-21-hemidiglykoloyloxy-3,20-dioxo-pregnadien, mit Chinolinsäureanhydrid n 4-6a-Fluor-2s9aX B-trichlor-16a- -methyl- 17sc-hydroxy-21 -hemichinolinoyloxy-3,20-dioxo-pre- gnadien, mit Propionsäureanhydrid #1,4-6α-Fluor-2,9α,11ss-tri- chlor-16α-methyl-17α-hydroxy-21-propionoxy-3,20-dioxo-pre- gnadien, mit Benzoesäurechlorid #1,4-6α-Fluor-2,9α,11ss-tri- chlor-16α-methyl-17α-hydroxy-21-benzoyloxy-3,20-dioxo-pre- gnadien, mit ss-Phenylpropionsäurechlorid #1,4-6α-Fluor-2,9α,- 11ss-trichlor-16α
;-methyl-17α-hydroxy-21-ss-phenylpropionyl- oxy-3,20-dioxo-pregnadien, mit Chloracetylchlorid #1,4-6α- -Fluor-2,9α,11ss-trichlor-16α-methyl-17α-hydroxy-21-chlor- acetoxy-3,20-dioxo-pregnadien.
Beispiel 4
4.8 g #1,4-6α-Fluor-2,9α,11ss-trichlor-16α-methyl-17α,21-di- hydroxy-3,20-dioxo-pregnadien, 0,025 g p-Toluolsulfosäure, 6,0 ml Dimethylformamid und 6,0 ml Orthopropionsäure-tri- äthylester werden zusammen unter Rühren in Stickstoffatmosphäre während 4 Stunden auf 115 erwärmt. Man kühlt die klare Reaktionslösung ab, fügt 0,5 ml Pyridin hinzu und dampft im Vakuum vollständig ein. Der kristalline Rückstand wird mit 25 ml Methanol angerieben, abgenutscht, mit etwas gekühltem Methanol ausgewaschen und schliesslich bei 60 70 im Vakuum getrocknet.
Man erhält reines A1ç4-6a-Fluor- -2,9α11ss-trichlor-16α-methyl-17α,21-(1'-äthoxy)-propyliden- dioxy-3,20-dioxo-pregnadien in feinen Nadeln.
In analoger Weise gewinnt man aus #1,4-6α-Fluor-2,9α,- 11 p-trichlor- 16 -methyl-17a,21 dihydroxy-3,20-dioxo-pregna- dien durch Umsetzen mit Orthoessigsäure-triäthylester das #1,4-6α-Fluor-2,9α,11ss-trichlor-16α-methyl-17α,21-(1'-äthoxy)- -äthylidendioxy-3,20-dioxo-pregnadien, durch Umsetzen mit Orthovaleriansäuretrimethylester das #1,4-6α-Fluor-2,9α,11ss- -trichlor-16α-methyl-17α,21-(1'-methoxy)-pentylidendioxy- -3,20-dioxo-pregnadien, durch Umsetzen mit Orthobenzoesäure-triäthylester das #1,4-6α-Fluor-2,9α,11ss-trichlor-16α-me- thyl-17α
;,21-(1'-äthoxy)-benzylidendioxy-3,20-dioxo-pregna- dien, durch Umsetzen mit Cyclopentanon-diäthylacetal das #1,4-6α-Fluor-2,9α,11ss-trichlor-16α-methyl-17α,21-cyclopen- tylidendioxy-3,20-dioxo-pregnadien, mit Benzaldehyddiäthylacetal das #1,4-6α-Fluor-2,9α,11ss-trichlor-16α-methyl-17α,21- -benzylidendioxy-3,20-dioxo-pregnadien und mit ss-Carbo methoxyorthopropionsäuretrimethylester das \1 4-6a-Fluor -2,9α11ss-trichlor-16α-methyl-17α,21-(1'-methoxy-3'-carbo- methoxy)-propylidendioxy-3,20-dioxo-pregnadien.
Eine Mischung des #1,4-6α-Fluor-2,9α,11ss-trichlor-16α- -methyl-17α,21-(l'-methoxy-3'-carbomethoxy)-propyliden- dioxy-3,20-dioxo-pregnadien in Methanol mit einer wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat wird unter Stickstoff verrührt bis mittels Dünnschichtchromatographie kein Ausgangsmaterial festzustellen ist. Die Lösung wird in Eiswasser gegossen, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid ausgezogen. Der nach dem Eindampfen entstehende ölige Rückstand wird in Methanol aufgenommen, wobei das #1,4- -6α-Fluor-2,9α,11ss-trichlor-16α-methyl-17α,21-(1'-methoxy-3'- -carboxy)-propylidendioxy-3,20-dioxo-pregnadien auskristallisiert; die neue Verbindung löst sich in einer wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat.
Beispiel 5
Eine Suspension von #1,4-6α-Fluor-2,9α,11ss-trichlor-16α- -methyl-17α,21-(1'-äthoxy)-propylidendioxy-3,20-dioxo-pre- gnadien in Methanol wird bei 45 mit einer 2-n. Lösung von Oxalsäure in Wasser behandelt bis eine klare Lösung entsteht.
Man giesst die Lösung hernach auf eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Essigester erhält man #1,4-6α-Fluor-2,9α,11ss -trichlor-16α-methyl-21-hydroxy-17α-propionoxy-3,20-dioxo- -pregnadien.
In analoger Weise gewinnt man aus #1,4-6α-Fluor-2,9α,- 11ss-trichlor-16α-methyl-17α-21-(1'-methoxy-3'-carboxy)-pro- pylidendioxy-3.20-dioxo-pregnadien durch Spaltung mittels verdünnter wässriger Oxalsäure das #1,4-6α-Fluor-2,9α,11ss-tri- chlor-16α-methyl-21-hydroxy-17α-hernisuccinoyloxy-3,20- -dioxo-pregnadien, das in einer wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat löslich ist, aus #1,4-6α-Fluor-2,9α,- 11ss-trichlor-16α-methyl-17α,21-(1'-methoxy)-pentylidendioxy- -3,20-dioxo-pregnadien #1,4-6α-Fluor-2,9α,11ss-trichlor-16α- -methyl-21-hydroxy-17α
;-n-valerianyloxy-3,20-dioxo-pregna- dien, aus #1,4-6α-Fluor-2,9α,11ss-trichlor-16α-methyl-17α,21- -benzylidendioxy-3,20-dioxo-pregnadien #1,4-6α-Fluor-2,9α,- 11ss-trichlor-16α-methyl-21-hydroxy-17α-benzoyloxy-3,20- -dioxo-pregnadien und aus #1,4-6α-Fluor-2,9α,11ss-trichlor- -16α-methyl-17α,21-(1'-äthoxy)-äthylidendioxy-3,20-dioxo-pre- gnadien #1,4-6α-Fluor-2,9α,11ss-trichlor-16α-methyl-21-hy- droxy-17α-acetoxy-3,20-dioxo-pregnadien.
Beispiel 6 #1,4-6α-Fluor-2,9α,11ss-trichlor-16α-methyl-17α,21-di- hydroxy-3,20-dioxo-pregnadien werden in Methyliodid unter Zusatz von Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von Silberoxyd bei Raumtemperatur gerührt, bis mittels Dünnschichtchromatographie kein Ausgangsmaterial mehr festzustellen ist. Die Silbersalze werden abgetrennt, die blanke Reaktionslösung vollständig eingedampft und der Rückstand an Silicagel chromatographisch gereinigt. Die Mittelfraktion liefert nach Umkristallisieren aus Methanol A1-4-6x-Fluor- -2,9a,11 -trichlor- 16x-methyl- 17a-hydroxy-21 -methoxy-3,20- -dioxo-pregnadien.
In analoger Weise gewinnt man aus #1,4-6α-Fluor-2,9α- 11ss-trichlor-16α-methyl-17α,21-dihydroxy-3,20-dioxo-pregna- dien durch Umsetzen mit Äthyljodid #1,4-6α-Fluor-2,9α,11ss- -trichlor-16α-methyl-17α-hydroxy-21-äthoxy-3,20-dioxo-pre- gnadien, mit Allyljodid A1f4-6x-Fluor-2,9x,l l p-trichlor-16x- -methyl- 17a-hydroxy-21 -allyloxy-3,20-dioxo-pregnadien, mit Benzyljodid #1,4-6α-Fluor-2,9α,11ss-trichlor-16α-methyl-17α- -hydroxy-21-benzyloxy-3,20-dioxo-pregnadien.
Beispiel 7 #1,4-6α-Fluor-2,9α,11ss-trichlor-16α-methyl-17α,21-dihy- droxy-3,20-dioxo-pregnadien werden in 3,4-Dihydropyran unter Zusatz von p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat bei Raumtemperatur gerührt bis im Dünnschichtchromatogramm einer Reaktionsprobe kein Ausgangsmaterial mehr festzustellen ist.
Man neutralisiert die umgesetzte p-Toluolsulfonsäure mit Pyridin und dampft die Reaktionslösung im Vakuum vollständig ein. Der Rückstand liefert nach Umkristallisieren aus Essigester reines #1,4-6α-Fluor-2,9α,11ss-trichlor-16α-methyl-17α- -hydroxy-21-(2'-tetrahydropyranyloxy)-3,20-dioxo-pregnadien.
Nach derselben Arbeitsweise gewinnt man aus A1X4-6x- -Fluor-2,9α,11ss-trichlor-16α-methyl-17α,21-dihydroxy-3,20- -dioxo-pregnadien durch Umsetzen mit 2,5-Dihydrofuran #1,4-6α-Fluor-2,9α,11ss-trichlor-16α-methyl-17α-hydroxy-21- -(2'-tetrahydrofuranyloxy)-3,20-dioxo-pregnadien, mit Methylvinyläther #1,4-6α-Fluor-2,9α,11ss-trichlor-16α-methyl-17α-hy- droxy-21-(1'-methoxyäthoxy)-3,20-dioxo-pregnadien, mit Phenylvinyläther #1,4-6α-Fluor-2,9α,11ss-trichlor-16α-methyl-17α -hydroxy-21-(1'-phenoxyäthoxy)-3,20-dioxo-pregnadien, mit n Butylvinyläther #1,4-6α-Fluor-2,9α
;,1 -trichlor-1 6a-methyl- -17α-hydroxy-21-(1'-n-butoxyäthoxy)-3,20-dioxo-pregnadien, mit Isobutylvinyläther a14-6a-Fluor-2,Ra,l liss-trichlor-16a- -methyl- 1 7α-hydroxy-21-(1 '-isobutoxyäthoxy)-3 ,20-dioxo-pregnadien, mit n-Cetylvinyläther #1,4-6α-Fluor-2,9α,1 -tri- chlor-16α-methyl-17α-hydroxy-21-(1'-cetyloxyäthoxy)-3,20-di- oxo-pregnadien, mit n-Octadecylvinyläther #1,4-6α-Fluor-2,9α,- 1 1ss-trichlor-1 6a-methyl- 1 7a-hydroxy-21 -(1 '-octadecyloxy- äthoxy)-3,20-dioxo-pregnadien, mit Benzylvinyläther A1,4-6- -Fluor-2,9α
;,11ss-trichlor-16α-methyl-17α-hydroxy-21-(1'-benzyloxyäthoxy)-3 ,20-dioxo-pregnadien.
Beispiel 8
25,4 g #1,4-6α,11ss-Difluor-2-chlor-9α-brom-16α-methyl- -17α-hydroxy-21-acetoxy-3,20-dioxo-pregnadien werden in 200 ml Methanol unter Erwärmen zum Sieden und Durchleiten von Stickstoff gelöst. Anschliessend kühlt man die erhaltene Lösung unter Stickstoff auf 0 und lässt hernach innerhalb von 30-60 Minuten eine Auflösung von 0,50 g Natriumbicarbonat in 10 ml Wasser zutropfen. Die Reaktionslösung wird hernach über Nacht bei 0 unter Stickstoff weiter gerührt. Man kontrolliert den Ablauf der Verseifung mittels Dünnschichtchromatographie. Nach einer Verseifungsdauer von 10-15 Stunden lässt sich in der Reaktionslösung kein Ausgangsmaterial mehr feststellen und in diesem Moment wird das Reaktionsgemisch auf 1520 ml Wasser ausgetragen.
Man extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid, wäscht die Extrakte nacheinander wiederholt mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie vollständig ein. Die Ausbeute an Rohprodukt beträgt 2,5 g #1,4-6α,11ss-Difluor-2-chlor-9α- -brom-16α-methyl-17α,21-dihydroxy-3,20-dioxo-pregnadien, das durch Umkristallisieren aus Methanol reines #1,4-6α,11ss- -Difluor-2-chlor-9a-brom- 1 6a-methyl- 1 7z,21 -dihydroxy-3 ,20 -dioxo-pregnadien liefert.
Zur Herstellung des #1,4-6α,1 liP-Difluor-2-chlor-9.a-brom- -16α-methyl-17α-hydroxy-21-trimethylacetoxy-3,20-dioxo-pre- gnadiens werden 1,3 ml Trimethylessigsäurechlorid bei 0 in 25 ml Pyridin gelöst. Man lässt sodann eine Auflösung von 0,9 g #1,4-6α,11ss-Difluor-2-chlor-9α-brom-16α-methyl-17α,21- -dihydroxy-3,20-dioxo-pregnadien in 15 ml Pyridin bei 0 zufliessen und rührt 10-15 Stunden bei 00. Zur Aufarbeitung giesst man die Reaktionslösung auf Eiswasser, extrahiert die ausgefällten Reaktionsprodukte mit Essigester, wäscht die Extrakte nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünnter Sodalösung und Wasser, trocknet sie und dampft sie vollständig ein.
Der weisse, fein kristalline Rückstand wird aus Essigester umgelöst und liefert reines #1,4-6α,11 1ss-Difluor- -2-chlor-9a-brom- 1 6a-methyl- 1 7α-hydroxy-21 -trimethylacetoxy-3 ,20-dioxo-pregnadien.
In analoger Weise erhält man aus #1,4-6α,1 19-Difluor-2 -chlor-9α-brom-16α-methyl-17α,21-dihydroxy-3,20-dioxo-pre- gnadien durch Umsetzen mit n-Valeriansäurechlorid #1,4-6α,- 1 ,B-Difluor-2-chlor-9a-brom-1 6a-methyl- 1 7,a-hydroxy-21 -n- -valeroyloxy-3,20-dioxo-pregnadien, mit Undecylensäurechlorid #1,4-6α,11ss-Difluor-2-chlor-9α-brom-16α-methyl-17α-hy- droxy-21-undecylonoyloxy-3,20-dioxo-pregnadien, mit Benzolychlorid #1,4-6α,11ss-Difluor-2-chlor-9α-brom-16α-methyl- -17α-hydroxy-21 -benzoyloxy-3 ,20-dioxo-pregnadien, mit Phenylpropionsäurechlorid #1,4-6α,11ss-Difluor-2-chlor-9α
;- -brom- 1 6a-methyl- 1 7α-hydroxy-21 -p-phenylpropionyloxy -3,20-dioxo-pregnadien, mit Chloracetylchlorid #1,4-6α,11ss-Di- fluor-2-chlor-9a-brom- 1 6a-methyl- 1 7a-hydroxy-21 -chloracetoxy-3,20-dioxo-pregnadien und mit Methansulfochlorid #1,4- -6α,11ss-Difluor-2-chlor-9α-brom-16α-methyl-17α-hydroxy-21- -mesyloxy-3,20-dioxo-pregnadien.
1,0 g #1,4-6α,11ss-Difluor-2-chlor-9α-brom-16α-methyl-17α,- 21-dihydroxy-3,20-dioxo-pregnadien werden zusammen mit 1,0 g Bernsteinsäureanhydrid in 25 ml Pyridin mehrere Stunden auf dem siedenden Wasserbad erwärmt. Die Reaktionslösung wird gekühlt, im Vakuum weitgehend eingedampft, und die Essigesterlösung des Rückstandes nach Waschen mit verdünnter Salzsäure und Wasser bis zur beginnenden Kristallisation konzentriert. Man erhält #1,4-6α,11ss-Difluor-2- -chlor-9α-brom-16α-methyl-17α-hydroxy-21-hemisuccinoyloxy- -3,20-dioxo-pregnadien.
Nach derselben Arbeitsweise gewinnt man aus #1,4-6α,- 11 p-Difluor-2-chlor-9x-brom- 16α-methyl-17α,21 -dihydroxy -3,20-dioxo-pregnadien durch Umsetzen mit Glykolsäureanhydrid A1 4-6x,11 -Difluor-2-chlor-9a-brom- 16a-methyl-17a- -hydroxy-21-hemidiglykoloyloxy-3,20-dioxo-pregnadien, mit Phthalsäureanhydrid #1,4-6α,11ss-Difluor-2-chlor-9α-brom- -1 6 -methyl- 1 7 -hydroxy-2 1 -hemiphthaloyloxy-3.20-dioxo- -pregnadien, mit Chinolinsäureanhydrid #1,4-6α
;,11ss-Difluor- -2-chlor-9 -brom- 1 6 -methyl- 1 7 -hydroxy-21 -hemichinolin- oyloxy-3,20-dioxo-pregnadien, mit Propionsäureanhydrid #1,4- -6α,11ss-Difluor-2-chlor-9α-brm-16α-methyl-17-hydroxy-21- -propionyloxy-3 ,20-dioxo-pregnadien.
5,0 #1,4-6α,11ss-Difluor-2-chlor-9α-brom-16α-methyl- -17α,21-dihydroxy-3,20-dioxo-pregnadien, 0,02 g p-Toluolsulfosäure-Monohydrat, 6,0 ml Dimethylformamid und 6,0 ml Orthopropionsäure-triäthylester werden zusammen unter Rühren in Stickstoffatmosphäre während 4 Stunden auf 110 erwärmt. Man kühlt die klare Reaktionslösung ab, fügt 0,5 ml Pyridin hinzu und dampft im Vakuum vollständig ein. Der kristalline Rückstand wird mit 25 ml Methanol angerieben, abgenutscht, mit etwas gekühltem Methanol ausgewaschen und schliesslich bei 60-70 im Vakuum getrocknet. Man erhält reines #1,4-6α,11ss-Difluor-2-chlor-9α-brom-16α-methyl- -17α,21-(1'-äthoxy)-propylidendioxy-3,20-dioxo-pregnadien in feinen Nadeln.
In analoger Weise gewinnt man aus #1,4-6α,1 1ss-Difluor-2- -chlor-9α-brom-16α-methyl-17α,21-dihydroxy-3,20-dioxo-pre- gnadien durch Umsetzen mit Orthoessigsäuretriäthylester #1,4- -6α,11ss-Difluor-2-chlor-9α-brom-16α-methyl-17α,21-(1'- -äthoxy)-äthylidendioxy-3,20-dioxo-pregnadien, mit Orthobenzoesäure-triäthylester #1,4-6α,11ss-Difluor-2-chlor-9α-brom- -16x-methyl-17a,21 -(1 '-äthoxy)-benzylidendioxy-3,20-dioxo- pregnadien, mit Ortho-n-valeriansäure-trimethylester #1,4-6α,- 11ss-Difluor-2-chlor-9α-brom-16α-methyl-17α
;,21-(1'-methoxy)- -pentylidendioxy-3,20-dioxo-pregnadien, mit Cyclopentanon -diäthylacetal #1,4-6α,11ss-Difluor-2-chlor-9α-brom-16α-me- thyl-17α,21-cyclopentylidendioxy-3,20-dioxo-pregnadien, mit Benzaldehyd-diäthylacetal #1,4-6α,11ss-Difluor-2-chlor-9α- -brom- 1 6 -methyl- 1 7 ,21 -benzylidendioxy-3 ,20-dioxo-pregnadien und mit ss-Carbomethoxy-orthopropionsäuretrimethyl- ester #1,4-6α,11ss-Difluor-2-chlor-9α-brom-16α-methyl-17α,21- -(1 '-methoxy-3 '-carbomethoxy)-propylidendioxy-3,20-dioxo -pregnadien.
Eine Mischung des #1,4-6α,1 -Difluor-2-chlor-9a-brom- -16α-methyl-17α,21-(1'-methoxy-3'-carbomethoxy)-propyliden- dioxy-3,20-dioxo-pregnadien in Methanol mit einer wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonatlwird unter Stickstoff verrührt, bis im Dünnschichtchromatogramm einer Reaktionsprobe kein Ausgangsmaterial mehr festzustellen ist. Die Reaktionslösung wird in Eiswasser gegossen, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid ausgezogen.
Der nach dem Eindampfen des mehrmals mit Wasser gewaschenen Extrakts verbleibende Rückstand wird in Methanol-Essigester aufgenommen, wobei reines #1,4-6α,11ss-Difluor-2-chlor-9α- -brom-16α-methyl-17α,21-(1'-methoxy-3'-carboxy)-propyliden- dioxy-3,20-dioxo-pregnadien auskristallisiert; die neue Verbindung löst sich in einer wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat.
Eine Aufschwemmung von #1,4-6α,11ss-Difluor-2-chlor.
-9a-brom- 1 6a-methyl- 17a,21 -(1 '-äthoxy)-propylidendioxy -3,20-dioxo-pregnadien in Methanol wird bei 45 mit einer 2-n. Lösung von Oxalsäure in Wasser behandelt bis eine klare Lösung entsteht. Man giesst die Lösung sodann auf eine wässrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand lie- fert nach Umkristallisieren aus Essigester reines #1,4-6α,11ss- -Difluor-2-chlor-9α-brom-16α-methyl-21-hydroxy-17α-propionoxy-3,20-dioxo-pregnadien.
Analog gewinnt man aus #1,4-6α,11ss-Difluor-2-chlor-9α- -brom-16α-methyl-17α,21-(1'-methoxy)-pentylidendioxy-3,20- -dioxo-pregnadien durch partielle Spaltung mittels verdünnter wässriger Oxalsäure #1,4-6α,11ss-Difluor-2-chlor-9α-brom- methyl-21-hydroxy-17α-n-valeroyloxy-3,20-dioxo-pregnadien, aus #1,4-6α,11ss-Difluor-2-chlor-9α-brom-16α-methyl-17α,21- -(1'-äthoxy)-benzylidendioxy-3,20-dioxo-pregnadien das #1,4- -6α,11ss-Difluor-2-chlor-9α-brom-16α-methyl-21-hydroxy-17α -benzoyloxy-3,20-dioxo-pregnadien, aus #1,4-6α,11ss-Difluor- -2-chlor-9α-brom-16α-methyl-17α
;,21-(1'-methoxy-3'-carboxy)- -propylidendioxy-3,20-dioxo-pregnadien das #1,4-6α,11ss-Di- fluor-2-chlor-9α-brom-16α-methyl-21-hydroxy-17α-hemisuccinoyloxy-3,20-dioxo-pregnadien.
Beispiel 9 #1,4-6α,11ss-Difluor-2,9α-dichlor-16α-methyl-17α-hydroxy- -21-acetoxy-3,20-dioxo-pregnadien werden nach Beispiel 2 in Methanol mit Natriumhydrogencarbonat verseift. Nach Umkristallisieren aus Methanol resultiert reines #1,4-6α,11ss-Di- fluor-2,9α-dichlor-16α-methyl-17α,21-dihydroxy-3,20-dioxo- -pregnadien.
#1,4-6α,11ss-Difluor-2,9α-dichlor-16α-methyl-17α,21-dihy- droxy-3,20-dioxo-pregnadien liefert bei der Umsetzung mit Trimethylacetylchlorid in Pyridin analog Beispiel 3 A1 4-6a.- 11ss-Difluor-2,9α-dichlor- 16a-methyl- 17 -hydroxy-21 -trime- thylacetoxy-3,20-dioxo-pregnadien, mit Benzoylchlorid A1*4- -6α,11ss-Dufluor-2,9α-dichlor-16α-methyl-17α-hydroxy-21- -benzoyloxy-3,20-dioxo-pregnadien, mit Caprinsäurechlorid #1,4-6α,11ss-Difluor-2,9α-dichlor-16α-methyl-17α-hydroxy-21- -caprinoyloxy-3,20-dioxo-pregnadien, mit Undecylensäurechlorid #1,4-6α,11ss-Difluor-2,9α-dichlor-16α-methyl-17α
;-hy- droxy-21-undecylenoyloxy-3,20-dioxo-pregnadien, mit ss-Phenylpropionsäurechlorid #1,4-6α,11ss-Difluor-2,9α-dichlor-16α- -methyl-17α-hydroxy-21-ss-phenylpropionyloxy-3,20-dioxo- pregnadien, mit Methansulfochlorid #1,4-6α,11ss-Difluor-2,9α- -dichlor-16α-methyl-17α-hydroxy-21-mesyloxy-3,20-dioxo- pregnadien, mit Diglykolsäureanhydrid #1,4-6α,11ss-Difluor- -2,9α-dichlor-16α-methyl-17α-hydroxy-21-hemidiglykoloyloxy- -3,20-dioxo-pregnadien, mit Bernsteinsäureanhydrid #1,4-6α,- 11ss-Difluor-2,9α-dichlor-16α-methyl-17α
;-hydroxy-21-hemi- succinoyloxy-3,20-dioxo-pregnadien, mit Tetrahydrophthalsäureanhydrid #1,4-6α,11ss-Difluor-2,9α-dichlor-16α-methyl- -17α-hydroxy-21-hemitetrahydrophthaloyloxy-3,20-dioxo-pre- gnadien, mit Phthalsäureanhydrid #1,4-6α,11ss-Difluor-2,9α- -dichlor-16α-methyl-17α-hydroxy-21-hemiphthaloyloxy-3,20- -dioxo-pregnadien, mit Chinolinsäure-anhydrid #1,4-6α,11ss- -Difluor-2,9α-dichlor-16α-methyl-17α-hydroxy-21-hemichino- linoyloxy-3,20-dioxo-pregnadien, mit Propionsäureanhydrid #1,4-6α,11ss-Difluor-2,9-dichlor-16α-methyl-17α
;-hydroxy-21- -propionyloxy-3,20-dioxo-pregnadien, mit Chloracetylchlorid #1,4-6α,11ss-Difluor-2,9α-dichlor-16α-methyl-17α-hy- droxy-21-chloracetoxy-3,20-dioxo-pregnadien, mit Cyclopentylpropionsäurechlorid #1,4-6α,11ss-Difluor-2,9α-dichlor-16α- -methyl-17α-hydroxy-21-ss-cyclopentylpropionyloxy-3,20- -dioxo-pregnadien.
#1,4-6α,11ss-Difluor-2,9α-dichlor-16α-methyl-17α,21-di- hydroxy-3,20-dioxo-pregnadien liefert bei der Umsetzung mit Methyljodid in Gegenwart von Silberoxyd und Dimethylformamid #1,4-6α,11ss-Difluor-2,9α-dichlor-16α-methyl-17α- -hydroxy-21-methoxy-3,20-dioxo-pregnadien, mit Äthyljodid #1,4-6α,11ss-Difluor-2,9α-dichlor-16α-methyl-17α-hydroxy-21- -äthoxy-3,20-dioxo-pregnadien, mit Allyljodid #1,4-6α,11ss-Di- fluor-2,9α-dichlor-16α-methyl-17α-hydroxy-21-allyloxy-3,20- -dioxo-pregnadien, mit Benzylchlordi #1,4-6α,11ss-Difluor- -2,9α-dichlor-16α-methyl-17α
;-hydroxy-21-benzyloxy-3,20- -dioxo-pregnadien.
#1,4-6α,11ss-Difluor-2,9α-dichlor-16α-methyl-17α,21-dihy- droxy-3,20-dioxo-pregnadien werden in 3,4-Dihydropyran unter Zusatz von p-Toluolsulfosäure-Monohydrat bei Raumtemperatur verrührt bis im Dünnschichtchromatogramm einer Reaktionsprobe kein Ausgangsmaterial mehr festzustellen ist.
Nach Neutralisieren der p-Toluolsulfosäure mit Pyridin dampft man die Reaktionslösung im Vakuum vollständig ein.
Der Rückstand liefert nach Umkristallisieren aus Essigester reines #1,4-6α,11ss-Difluor-2,9α-dichlor-16α-methyl-17α-hy- droxy-21-(2'-tetrahydropyranyloxy)-3,20-dioxo-pregnadien.
Nach derselben Arbeitsweise gewinnt man aus 2 4-6a,- 11ss-Difluor-2,9α-dichlor-16α-methyl-17α,21-dihydroxy-3,20- -dioxo-pregnadien bei der Umsetzung mit 2,5-Dihydrofuran #1,4-6α,11ss-Difluor-2,9α-dichlor-16α-methyl-17α-hydroxy-21- -(2'-tetrahydrofuranyloxy)-3,20-dioxo-pregnadien, mit Methylvinyläther #1,4-6α,11ss-Difluor-2,9α-dichlor-16α-methyl-17α- -hydroxy-21-(l'-methoxyäthoxy)-3,20-dioxo-pregnadien, mit Phenylvingläther #1,4-6α,11ss-Difluor-2,9α-dichlor-16α-me- thyl-17α-hydroxy-21-(1'-phenoxyäthoxy)-3,20-dioxo-pregna- dien, mit n-Butylvingyläther #1,4-6α,11ss-Difluor-2,9α-dichlor- -16α
;-methyl-17α-hydroxy-21-(1'-n-butoxyäthoxy)-3,20-dioxo- -pregnadien, mit Isobutylvinyläther #1,4-6α,11ss-Difluor-2,9α- -dichlor-16α-methyl-17α-hydroxy-21-(1'-isobutyloxyäthoxy)- -3,20-dioxo-pregnadien, mit Cetylvinyläther #1,4-6α,11ss-Di- fluor-2,9α-dichlor-16α-methyl-17α-hydroxy-21-(1'-cetyloxy- äthoxy)-3,20-dioxo-pregnadien, mit n-Octadecylvinyläther #1,4-6α,11ss-Difluor-2,9α-dichlor-16α-methyl-17α-hydroxy-21- -(1'-n-octadecyloxyäthoxy)-3,20-dioxo-pregnadien und mit Benzylvinyläther #1,4-6α,11ss-Difluor-2,9α-dichlor-16α-methyl- 17α-hydroxy-21-(l'-benzyloxyäthoxy)-3,20-dioxo-pregnadien.
#1,4-6α,11ss-Difluor-2,9α-dichlor-16α-methyl-17α,21-di- hydroxy-3,20-dioxo-pregnadien werden gemäss Beispiel 4 mit Orthopropionsäuretriäthylester umgesetzt, wobei man 1X4¯ -6a,11 ss-Difluor-2,9α-dichlor-1 Ga-methyl- 1 7z,21-(1 '-äthoxy) -propylidendioxy-3,20-dioxo-pregnadien gewinnt, daraus durch partielle Verseifung gemäss Beispiel 5 mit verdünnter Oxal säure in Methanol d P-Difluor-2,9a-dichlor- laa-me- thyl-21 -hydroxy- 1 7,X-propionoxy-3 ,20-dioxo-pregnadien und nachfolgende Veresterung mit Propionsäureanhydrid in Pyr- idin #1,4-6α,11ss-Difluor-2,9α
;-dichlor-16α-methyl-17α,21-di- propionyloxy-3,20-dioxo-pregnadien.
Nach derselben Arbeitsweise gewinnt man aus Alfi4-6z,- 11ss-Difluor-2,9α-dichlor-16α-methyl-17α,21-dihydroxy-3,20- -dioxo-pregnadien durch Umsetzen mit Orthovaleriansäure- trimethylester #1,4-6α,11ss-Difluor-2,9α-dichlor-16α-methyl- -17α,21-(1'-methoxy)-pentylidendioxy-3,20-dioxo-pregnadien, daraus #1,4-6α,11ss-Difluor-2,9α-dichlor-16α-methyl-21-hy- droxy-17α-n-valeroyloxy-3,20-dioxo-pregnadien und #1,4-6α,- 11 -Difluor-2,9a-dichlor- 160 6α
;-methyl-1 7a-valeroyloxy-21 -pro- pionyloxy-3,20-dioxo-pregnadien, durch Umsetzen mit Orthobenzoesäuretriäthylester #1,4-6α,11ss-Difluor-2,9α-dichlor-16α- -methyl-17α,21-(1'-äthoxy)-benzylidendioxy-3,20-dioxo-pre- gnadien, daraus #1,4-6α,11ss-Difluor-2,9α-dichlor-16α-methyl- -21-hydroxy-17α-benzoyloxy-3,20-dioxo-pregnadien und #1,4- -6α,11ss-Difluor-2,9α-dichlor-16α-methyl-17α-benzoyloxy-21- -propionyloxy-3,20-dioxo-pregnadien, mit Cyclopentanon-di äthylacetal #1,4-6α,11ss-Difluor-2,9α-dichlor-16α-methyl-17α
;,- 21-cyclopentylidendioxy-3,20-dioxo-pregnadien, mit Cyclohexanon-diäthylacetal #1,4-6α,11ss-Difluor-2,9α-dichlor-16α- -methyl-17α,21-cyclohexylidendioxy-3,20-dioxo-pregnadien, mit Benzaldehyd-diäthylacetal #1,4-6α,11ss-Difluor-2,9α-di- chlor-16α-methyl-17α,21-benzylidendioxy-3,20-dioxo-pregna- dien, mit ss-Carbomethoxy-orthopropionsäure-trimethylester #1,4-6α,11ss-Difluor-2,9α-dichlor-16α-methyl-17α,21-(1'- -methoxy-3 '-carbomethoxy)-propylidendioxy-3 ,20-dioxo-pregnadien, daraus durch Verseifen mit Natriumhydrogencarbonat #1,4-6α
;,1 1f3-Difluor-2,9 -dichlor- 1 6x-methyl- 1 7,a,21 -(1'- -methoxy-3'-carboxy)-propylidendioxy-3 ,20-dioxo-pregnadien und daraus durch partielle Hydrolyse 111,4.6 ,1 -Difluor- -2,9α-dichlor-16α-methyl-21-hydroxy-17α-hemisuccinoyloxy- -3,20-dioxo-pregnadien.