AT362888B

AT362888B - Verfahren zur herstellung von neuen estern von androstadien-17-carbonsaeuren

Info

Publication number: AT362888B
Application number: AT354979A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1976-02-24
Filing date: 1979-05-14
Publication date: 1981-06-25
Also published as: ATA354979A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Estern von Androstadien- - 17-carbonsäuren der Formel
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worin R'eine freie oder mit einer Carbonsäure mit höchstens 7 C-Atomen veresterte Hydroxygruppe, R''eine a-oder ss-ständige Methylgruppe oder die Methylengruppe, und R' und R" zusammen die 16 a, 17a -Dihydroxyacetonidgruppe
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darstellen, R = H oder Cl, und Y Chlor oder Fluor bedeuten, sofern R = H, aber auch Wasserstoff sein kann, sofern R = Cl, mit der Massgabe, dass die Androstadien-17-carbonsäureestergruppe nicht mehr als 11-C-Atome aufweist.

Die genannten Ester der Steroid-17-carbonsäuren leiten sich von unsubstituierten oder durch
Halogen, Hydroxy, Alkoxy oder Acyloxy substituierten Alkoholen der aliphatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Reihe mit 1 bis 10 C-Atomen ab ; es sind dies insbesondere unsubstituierte oder durch Chlor, Fluor, Brom, Hydroxy, Niederalkoxy oder Niederalkanoyloxy substituierte nieder- aliphatische Alkohole mit 1 bis 5 C-Atomen, wie Methylalkohol, Äthylalkohol, Propylalkohol, Isopropylalkohol, die Butyl- oder Amylalkohole, sodann araliphatische Alkohole, wie Benzylalkohol oder Phenäthylalkohol oder ihre im aromatischen Kern und/oder im aliphatischen Teil durch die oben genannten Gruppen substituierten Derivate, oder heterocyclische Alkohole, wie Tetrahydrofuranol oder Tetrahydropyranol.

Unter den substituierten Alkoholen sind besonders die durch eine Hydroxygruppe substituierten zu nennen, d. h. z. B. zweiwertige und dreiwertige Alkohole, wie Äthylenglykol oder Propylenglykol und Glyzerin, und ihre 0-mono-Niederalkyl-oder 0-monoNiederalkanoyloxy-Derivate, wobei der Begriff "nieder" hier und im folgenden, im Zusammenhang mit der Anzahl der C-Atome von organischen Gruppen, wenn nicht ausdrücklich anders definiert, für Gruppen mit 1 bis 7 C-Atomen steht. Von den substituierten Alkoholen seien sodann die niederaliphatischen Halogenhydrine, wie z. B. das Äthylenchlorhydrin oder Äthylenfluorhydrin genannt.

Die 17-Estergruppe kann aber auch die Fluormethoxycarbonyl-, Chlormethoxycarbonyl- oder 2-Fluoroder 2-Chloräthoxycarbonyl-Gruppe sein.

Eine veresterte Hydroxygruppe R'leitet sich von einer gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder durch Halogen, Hydroxy- oder Niederalkoxy substituierten Carbonsäure mit 1 bis 7 C-Atomen ab, und ist z. B. die Formyloxy-, Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Valeryloxy-, Trimethylacetoxy-, Diäthylacetoxy-, Capronyloxy-, Chloracetoxy-, Chlorpropionyloxy-, Oxy- propionyloxy-oder Acetoxypropionyloxygruppe.

Die genannten Ester der Verbindungen der Formel (I) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie insbesondere eine hohe antiinflammatorische Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z. B. an der Ratte, im Fremdkörpergranulom-Test zeigen lässt : bei lokaler Applikation zeigen sie im Dosisbereich von zirka 0, 001 mg/Rohwattepressling bis 0, 03 mg/Rohwattepressling eine ausgeprägte antiinflammatorische Wirkung. Eine Wirkung auf den Thymus, die Nebennieren und das Körpergewicht treten bei dieser Verabreiohungsart und in diesem Test erst ab Dosen von

0,3 mg/Rohwattepressling in Erscheinung. Die neuen Verbindungen können als antiinflammatorische Mittel, besonders in der Dermatologie, verwendet werden.

Sie sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
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als besonders hoch aktive Verbindungen zu nennen.

Die neuen Steroid-17-carbonsäureester der Erfindung können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Gemäss dem Verfahren der Erfindung werden sie dadurch hergestellt, dass man einen Ester einer Carbonsäure der Formel
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worin R, R', R" und Y die gleiche Bedeutung wie für Formel (I) haben, mit unterchloriger Säure oder einem unterchlorige Säure abgebenden Mittel behandelt.

Verfahrensgemäss addiert man an die 9, 11-Doppelbindung von Estern von Carbonsäuren der
Formel (II) in an sich bekannter Weise die Elemente der unterchlorigen Säure, indem man z. B. mit wässeriger unterchloriger Säure oder mit unterchlorige Säure abgebenden Mitteln, wie N-Chlor- carbonsäureamiden oder-imiden (vgl. US-PS Nr. 3, 057, 886) in Gegenwart von Wasser und/oder einem inerten Lösungsmittel, wie einem tertiären Alkohol, z. B. Butanol, einem Äther, wie z. B. Diäthyl- äther, Methylisopropyläther, Dioxan oder einem Keton, wie Aceton, gegebenenfalls in Gegenwart einer starken Säure behandelt. Eine vorteilhafte Ausführungsart dieses Verfahrens stellt der Umsatz mit t-Butylhypochlorit in einem inerten, nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie z.

B. einem Nitrokohlenwasserstoff, in Gegenwart von Perchlorsäure, dar (vgl. DE-PS Nr. 2011559). Die zur Ausführung der obigen Verfahren notwendigen Ausgangsstoffe sind neu und können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.

Insbesondere können sie dadurch hergestellt werden, dass man die Carbonsäure der Formel (II) oder ein Salz derselben oder ein in einen Ester überführbares funktionelles Derivat derselben in den Carbonsäureester überführt. So setzt man z. B. die freie Säure mit einem reaktiven funktionellen Derivat des betreffenden Alkohols, wie einem Alkylhalogenid, z. B. einem Alkylbromid oder-Chlorid, oder einem Dialkylsulfat, wie Dimethylsulfat, in Gegenwart einer Base, wie Pyridin oder Natronlauge, um, oder man setzt direkt mit dem Alkohol unter Zusatz eines dehydratisierenden Mittels, wie Schwefelsäure, Chlorwasserstoff oder Zinkchlorid, um. Zur Darstellung der einfachen Alkylester, wie insbesondere des Methylesters, kann man die Säuren mit dem betreffenden Diazoalkan, z.

B. mit Diazomethan, vorzugsweise in einem Äther und bei Temperaturen zwischen - 5 und +30 C, oder mit dem betreffenden O-Alkyl-N, N'-dicyclohexyl-iso-thioharnstoff, vorzugsweise in einem aprotischen Mittel und bei Temperaturen zwischen 25 und 100 C, in an sich bekannter Weise umsetzen.

Geht man von Metallsalzen der genannten Säuren aus, insbesondere Alkalimetallsalzen, so werden verfahrensgemäss die Ester durch Umsetzung mit dem zur Einführung des gewünschten Kohlenwasserstoffrestes geeigneten Halogenwasserstoff, wie einem Alkylhalogenid, wie z. B. Methylbromid, Äthylchlorid oder Benzylchlorid oder einem Dialkylsulfat, wie Dimethylsulfat, in an sich bekannter
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herstellen, z. B. aus den Halogeniden, durch Umsetzen mit dem betreffenden Alkohol oder aus andern Estern durch Umsetzung.
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veresterten Hydroxylgruppe haben kann, können z. B. durch Seitenkettenabbau mittels Perjodsäure von entsprechenden 21-Hydroxy-pregna-1, 4-dien-20-onen in an sich bekannter Weise erhalten werden.

Der Abbau zu den 17-Carbonsäuren mit den für Formel (I) oder (II) angegebenen Substituenten bzw. Doppelbindungen und worin RI eine veresterte oder acetalisierte Hydroxygruppe darstellt, z. B. bei solchen, die eine 16a, 17a-Acetonidgruppe aufweisen, gelingt auch mit Natriumwismuthat, z. B. in Gegenwart von Essigsäure. In erhaltenen Steroid-17-Carbonsäuren, in welchen RI eine freie Hydroxygruppe bedeutet, kann dieselbe, wenn erwünscht, in an sich bekannter Weise verestert werden, und in solchen, in denen die Gruppe R'als geschützte Hydroxygruppe vorliegt, kann, wenn erwünscht, dieselbe in eine freie Hydroxygruppe übergeführt werden.

Anderseits kann in erhaltenen Steroid-17-carbonsäuren mit einer veresterten Hydroxygruppe in 16-Stellung, wenn erwünscht, dieselbe in eine freie Hydroxygruppe umgewandelt werden.

Man führt diesen Abbau der 20, 21-Ketolseitenkette zur 17-Carbonsäuregruppe, insbesondere an 9, 11-gesättigten Verbindungen aus, die eine 11 ss -Hydroxygruppe aufweisen, und führt die 9, 11-Doppelbindung nachträglich durch Anwendung bekannter Reaktionen ein.

Zur Herstellung der Salze der Steroid-17-carbonsäuren wird z. B. eine Lösung oder eine Suspension der Säure in Wasser oder einem Gemisch von Wasser und einem Alkohol, mit der berechneten Menge der betreffenden Base, z. B. einem Alkalimetallhydroxyd, oder mit einem Carbonat oder Bicarbonat behandelt und das Salz in an sich bekannter Weise, z. B. durch Ausfällen mit einem geeigneten Lösungsmittel oder durch Kristallisation beim Konzentrieren der erhaltenen Salzlösung, oder durch Lyophilisation isoliert.

Auch 17a-Hydroxy-steroid-17ss -carbonsäuren, z. B. solche gemäss Formel (I), können 17a-Ester auch so hergestellt werden, dass man sie zunächst mit dem der einzuführenden Estergruppe entsprechenden Anhydrid umsetzt, wobei der 17-Ester des gemischten Anhydrids der betreffenden Säure
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din oder Diäthylamin in Aceton, gespalten werden.

Die gegebenenfalls als Ausgangsstoffe zu verwendenden funktionellen Derivate der genannten Steroid-17-carbonsäuren werden in an sich bekannter Weise hergestellt, so z. B. das Chlorid durch Umsetzen mit Thionylchlorid, Sulfurylchlorid oder Phosphortri-oder-pentachlorid.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht oder bei denen ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet wird.

Die Verfahrensprodukte können zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, besonders topisch verwendbaren pharmazeutischen Präparaten, verwendet werden. Die Dosierung des Wirkstoffs hängt von der Warmblüter-Spezies, dem Alter und dem individuellen Zustand sowie von der Applikationsweise ab.

Die neuen Ester von Carbonsäuren der Formel (I) der Erfindung können auch als Futterzusatzmittel verwendet werden.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 : 3, 5 g 2-Chlor-6a-fluor-17a-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-androsta-1, 4, 9 (1l)-trien- - 17-carbonsäuremethylester-17-propionat werden in 70 ml t-Butanol suspendiert und unter Überleiten von Stickstoff und Rühren nacheinander mit 3, 5 ml einer 10%igen Perchlorsäurelösung und 1,0 ml t-Butylhypochlorit versetzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 2 h bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend mit 50 ml Wasser versetzt und vom ausgefallenen Produkt abfiltriert. Der Nutschenrückstand wird darauf mit Methanol-Wasser (1 : 1) und mit reinem Wasser gewaschen, getrocknet und in Chloroform aufgenommen.

Die mit Natriumsulfat getrocknete Lösung liefert nach

Eindampfen im Wasserstrahlvakuum 3, 2 g Rohprodukt, aus dem durch Chromatographie an 30facher Gewichtsmenge Kieselgel [Lösungsmittelgemisch : Toluol-Essigester (90 : 10)] das reine 2, 9ot-Dichlor- - 6 a -fluor-ll ss, 17 a -dihydroxy-16 a -methyl-3-oxo-androsta-1, 4-dien-17-carbonsäuremethylester-17-pro- pionat gewonnen wird. Die Verbindung schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Äther unter Zersetzung bei 268 bis 2700.

Das als Ausgangsstoff verwendete Trien wird aus Paramethason-17-propionat in an sich bekannter Weise durch Seitenkettenabbau, Methylierung, Chlorierung in 2-Stellung und Dehydratisierung in 11-Stellung hergestellt.

Beispiel 2 : 6,42 g 6a -Fluor-17a -hydroxy-16a -methyl-3-oxo-androsta-1, 4, 9 (1l) -trien-17-carbon- säuremethylester-17-propionat werden in 128 ml t-Butanol suspendiert und unter Überleiten von Stickstoff und Rühren nacheinander mit 6, 4 ml einer 10% igen Perchlorsäurelösung und 1, 8 ml t-Butylhypochlorit versetzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 3 h bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend mit 50 ml Wasser versetzt und vom ausgefallenen Produkt abfiltriert. Der NutschenRückstand wird darauf mit Methanol-Wasser (1 : 1) und mit reinem Wasser gewaschen, getrocknet und in Chloroform aufgenommen.

Die mit Natriumsulfat getrocknete Lösung liefert nach Eindampfen im Wasserstrahlvakuum 6 g Rohprodukt, aus dem durch Chromatographie an der 30fachen Gewichtsmenge Kieselgel [Lösungsmittelgemisch : Toluol-Essigester (90:10)] das 9&alpha;-Chlor-6&alpha;-fluor-11ss,17&alpha;-di- hydroxy-16 &alpha; -methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17-carbonsäuremethylester-17-propionat erhalten wird, das nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Äther bei 264 bis 2650 schmilzt.

Der zu verwendende Ausgangsstoff kann durch Abspaltung der llss-Hydroxygruppe mittels Methansulfonsäure-
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der bei 210 bis 2120 schmilzt, kann in an sich bekannter Weise aus Paramethason-17-propionat durch Wismuthat-Abbau der Seitenkette und anschliessende Methylierung der 17-Carboxylgruppe gewonnen werden.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Estern von Androstadien-17-carbonsäuren der Formel EMI4.2 worin R'eine freie oder mit einer Carbonsäure mit höchstens 7 C-Atomen veresterte Hydroxygruppe, R" eine a - oder ss -ständige Methylgruppe oder die Methylengruppe, und R'und R''zusammen die 16a, 17ss-Dihydroxyacetonidgruppe EMI4.3 darstellen, R = H oder Cl, und Y Chlor oder Fluor bedeuten, sofern R = H, aber auch Wasserstoff sein kann, sofern R = Cl, mit der Massgabe, dass die Androstadien-17-carbonsäureestergruppe nicht mehr als 11 C-Atome aufweist, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ester einer Carbonsäure der Formel <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 worin R, R', R" und Y die gleiche Bedeutung wie für Formel (I) haben,

mit unterchloriger Säure oder einem unterchlorige Säure abgebenden Mittel behandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsstoffe mit N-Chlorcarbonsäureamiden oder-imiden in Gegenwart von Wasser und/oder einem inerten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer starken Säure, behandelt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsstoffe mit t-Butylhypochlorit in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von Perchlorsäure behandelt.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, in welchen die Carbonsäureestergruppe in 17ss-Stellung sich von unsubstituierten oder durch Halogen, Hydroxy, Alkoxy oder Acyloxy substituierten Alkoholen ableitet.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, in welchen die Carbonsäureestergruppe in 17ss-Stellung sich von niederaliphatischen Alkoholen mit 1 bis 5 C-Atomen ableitet.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, in welchen die Carbonsäureestergruppe in 17 ss-Stellung sich von zweiwertigen oder dreiwertigen Alkoholen oder von Halogenhydrinen ableitet.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangs- EMI5.2

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man den Methylester der 2-Chlor-6a-fluor-17a-propionyloxy-16a-methyl-3-oxo-androsta-1, 4,9 (11)-trien-17 ss -carbonsäu- re mit unterchloriger Säure oder einem diese Säure abgebenden Mittel unter Bildung des entsprechenden 9 a, llss -Chlorhydrins, umsetzt.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man den Methylester der 6a -Fluor-17a -propionyloxY-16 a-methyl-3-oxo-androsta-1, 4, 9 (ll) -trien-17ss -carbonsäure mit unterchloriger Säure oder einem diese Säure abgebenden Mittel unter Bildung des entsprechenden 9a, 1lss-Chlorhydrins umsetzt.