DE1930982B2 - 6alpha-Fluor-2,9alpha,l lbetatrichlor-löalpha-methyl-verbindungen der Pregnanreihe - Google Patents
6alpha-Fluor-2,9alpha,l lbetatrichlor-löalpha-methyl-verbindungen der PregnanreiheInfo
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Description
(Ul
worin R1 und R2 die obengenannten Bedeutungen
besitzen, in an sich bekannter Weise mit einer positiv geladenes Haiogen abgebenden Verbindung in Gegenwart von Halogen-Anionen umsetzt oder in einer
Verbindung der allgemeinen Formel
Cl
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind id-Fluor-l^ll/Mrichlor-ioa-rnethyl-verbindungen
Jer Pregnanreihe der allgemeinen Formel 3s
= O R1 CH3
1"
40
(D
CH3
worin R1 eine freie oder mit einer niederen Alkancarbonsäure
veresterte Hydroxygruppe und R2 eine
freie oder eine mit einer Alkancarbonsäure mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, der Benzoesäure, Isonicotinsäure,
Phenoxy-essigsäure oder Bernsteinsäure veresterte Hydroxygruppe oder R1 und R2 zusammen
den Rest einer niederen Ortho-Alkancarbonsäurc darstellen.
Die neuen Verbindungen der obigen Formel I besitzen wertvolle phannakologische Eigenschaften.
So weisen sie insbesondere eine lokale antiinflammatorische
Wirkung auf, wie sich im Tierversuch. /.. H. an <>o der Ratte, in Dosen von 0,(X)I bis 0.1 mg lokal im
Fremdkörpergranulom-Test zeigt. Die neuen Verbindungen
können daher aK >kale anti-inflammatorische
Mittel Verwendung linden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenpro- '><■
dukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe. insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
worin R1 und R2 die obengenannten Bedeutungen
besitzen, Chlor an die 1,2-Doppelbindung addiert und
aus der erhaltenen 1,2-Dichlorverbindung Chlorwasserstoffsäurc
abspaltet und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen eine vorhandene freie Hydroxygruppe
verestert und oder veresterte Hydroxygruppen in freie Hydroxygruppen führt.
Als ein positiv geladenes Halogen abgebende Verbindungen verwendei man insbesondere ein N-HaIogenamid
oder N-Halogcnimid, wie N-Brom- odei N-Chlor-succinimid oder -phthalimid. N-Brom- odei
N-Chlor-acetamid, N-Chlor- oder N-Brom-toluol
sulfosäurcamid. Die Umsetzung erfolgt in Gegenwar' von Halogen-Anionen. wie Chlor-, Brom- oder Fluor
Anionen, insbesondere in Form der entsprechender Alkali-, in erster Linie Kalium- oder Lithium-Halo
genide oder der entsprechenden Halogenwasserstoff säuren. Das positiv geladene Halogen kann dabe
verschieden sein vom Halogen-Anion. Die Reaktioi
wird vorzugsweise in einem organischen Lösungs mittel, wie einer niederen aliphatischen Carbonsäure
/. B. hssig-. Diälhylessig-. l'iopion- oder Buttersäure
einem Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxar einem halogenid ten Kohlenwasserstoff, wie Methy
lcnchlorid oder Chloroform, oder einem Geniisd
solcher Lösungsmittel vorgenommen.
Dii· Addition von Chlor an die 1.2-Doppelbindun
gemäß Methode h| erfolgt in an sich bekannter Weisi
Beispielsweise kann man in einem inerten Lösungs mittel, wie z. B. Propionsäure, bei tiefer Tcmperatu
im Dunkeln ausführen. Die Abspaltung von Chlorwasserstoff aus den 1,2-Dichlorverbindungen erfolgt
durch Behandeln mit einer Base, vorzugsweise einer
tertiären organischen Stickstoflbase wie z. B. Triithylamin, Pyridin oder Kollidin.
Verfahrens{>emäß werden, wenn erwünscht, die
freien Hydroxygruppen in 17- und 21-Stellung verestert. Es können sowohl 17u- oder 21-Monoester als
»uch 17a,21-Diester hergestellt werden. Zur Herstellung der 21-Monoester behandelt man die 2 !-Hydroxyverbindungen in an sich bekannter Weise mit reaktiven
funktioneilen Carbonsäurederivaten, vorzugsweise mit solchen der obengenannten Säuren, wie z. B. mit einem
Säureanhydrid oder einem Säurehalogenid, z. B. in einer tertiären Base wie Pyridin.
Eine freie Hydroxygruppen 17«-Stellungkann nach
an sich bekannten Methoden selektiv verestert werden. Man stellt z. B. durch Acylierung mit einem Carbonüäureanhydrid, wie z. B. Acetanhydrid, unter Zusatz
einer starken Säure, besonders einer aromatischen Sulfonsäure, wie z. B. p-Toluolsulfonsäure. als Katalysator, die 17(i,21-Diester her und verseift hernach
die 21-Estergruppe unter milden Bedingungen. Man verwendet dazu beispielsweise Lösungen eines Alkalimetallcarbonats oder -hydrogencarbonats in einem
wäßrigen, aliphatischen Alkohol wie Methanol oder Äthanol.
17a-Monoester können auch auf folgende, an sich
bekannte Weise erhalten werden: Aus Verbindungen der Formel I, die in 17n- und 21-Stellung freie
Hydroxygruppen aufweisen, erhält man beim Umsetzen mit einem Orthoester des Typs R' — C(OR")3,
wobei R' ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest und R" einen Alkylrest bedeutet, in Gegenwart einer
starken Säure, wie z. B. p-Toluolsulfonsäure, als Katalysator, in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B.
Benzol, cyclische 17«,21 -Orthoester. Durch Hydrolyse mit einer schwachen organischen Säure wie z. B.
Oxalsäure, wird sodann die 21-Esterbindung selektiv hydrolysiert, wobei ein 17n-Monocster erhalten wird.
Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Verbin dungen der obigen Formel 11 können z. B. gemäß der
deutschen Offenlegungsschrift 1807 980 hergestellt
werden.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man \on einer
auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhält lichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte
durchfuhrt oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe
abbricht oder bei dem ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Herstellung
von pharmazeutischen Präparaten /ur Anwendung in der Human- oder Veterinärmedizin,
welche die neuen, oben beschriebenen pharmakologisch
wirksamen Stoffe der vorliegenden Anmeldung als aktive Substanzen zusammen mit einem pharmazeutischen
'Trägermaterial enthalten. ΛN I rager verwendet man organische oder anorgamsuie Stoffe, die
für die entcrale. /.. B. orale, parenteral oder topieale
(iahe geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen
nicht reagieren, wie /.B. Wasser. Cielatine.
Milch/ucker, Stärke. Magnesiumsteurat. Talk, pflanzliche
öle. Benzylalkohol, Ciumnii. Pohalkylenglykolc, Vaseline, Cholesterin und andere bekannte
Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form. z. B. als Tabletten. Dragees
oder Kapseln, oder in flüssiger oder halbflüssiger Form als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder
Cremen vorliegen. Gegebenenfalls sind diese pharmazeutischen Präparate sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Koaservierungs-, Stabilisie-
rungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie
können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können
ι ο auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
12,9 g I1 -4·9·*11>
- 6« - Fluor - 2 - chlor -16« - methyl-17(i - hydroxy - 25 - acetoxy - 3,20 - dioxo - pregnatrien
sowie 55 g fein pulverisiertes Lithiumchlorid werden
nacheinander unter Rühren mit leichtem Erwärmen
auf 30 bis 40c in 440 mi Eisessig gelöst. Anschließend
kühlt man die erhaltene Lösung unter Stickstoff mittels Eiswasser auf 1 bis 3° ab und fügt auf einmal
5,28 g N-Chlor-succinimid, sodann 13,8 ml einer Lö
sung von 70 g Chlorwasserstoff in 700 ml Tetrahydro
furan zu. Das Kühlbad wird entfernt und man rührt noch 2 bis 3 Stunden unter Stickstoff bei langsam bis
gegen 25" ansteigender Innentemperatur, wobei das nicht umgesetzte N-Ch!or-succinimid successive in
jo Lösung geht. Die klare, leicht gelbliche Reaktionslösung, die danach noch überschüssiges N-Chlorsuccinimid anzeigt, wird auf 3 1 Eiswasser ausgetragen.
Man extrahiert dreimal mit je 300 ml Methylenchlorid und wäscht die Extrakte nacheinander mit
Wasser, gesättigter, wäßriger Natriumbikarbonatlösung und nochmals mit Wasser. Die gewaschenen,
vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Zur
Reinigung löst man das erhaltene kristalline Roh
produkt (17,0 g) in Methylenchlorid, filtriert durch
730 g Silicagel und eluier'. weiter mit Methylenchlorid. Die Mittelfraktion wird nach Zusatz von
Äther konzentriert, wobei 6.0 g 1li4-6«-Fluor-2,9(i,l l/)'-trichlor-16(i-methyl-17(i-hydroxy-21-acetoxy-
3.20-dioxo-pregnadien vom F. (247 ) 248 bis 249 (nach Zersetzung) resultieren, [u] = +103' ± 1
(c = 1.181% in Dioxan). /.max (Feinsprit) 246 mμ
(ί = 15 700).
weitere Mengen desselben Produktes.
2.60 g ι1 -4 -6„ - Fluor-2.9.i. 11.;-1richlor-1 fvi-methyl-
17«-hydroxy-21 -acetoxy -3.20-dioxo-pregnadien wcrss
den in 200 ml Methanol unter Erwärmen zum Sieden und Durchleuen von Stickstoff gelöst. Anschließend
kühlt man die erhaltene Lösung unter Stickstoff auf 1 bis 3 ab und läßt sodann innerhalb von 30 bis
60 Minuten eine Aullösung von 0.50 g Natriumbikar- (■o bonat in 10 ml Wasser zuiropfen. Die Rcaklionslösung
wird hernach über Nacht bei i bis 3" unter Stickstoff weiter gerührt, wobei das Rcaktionsprodukt
successive kristallisiert. Man kontrolliert den Ablauf der Verseifung mittels Dünnschichtchromatographie
'^ auf Silicagel mit Toluol-Essigestcr 1:1 als Laufmittcl.
Nach einer Verseifungsdauer von 10 bis 15 Stunden läßt sich in der Reaktionslösung kein Ausgangsmalerial
mehr feststellen. In diesem Moment wird das
Reaktionsgemisch auf 1500 ml Wasser ausgetragen.
Man extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid, wäscht die Extrakte nacheinander wiederholt mit Wasser,
trocknet diese über Natriumsulfat, filtriert und dampft
sie vollständig ein. Die Ausbeute an kristallinem Rohprodukt beträgt 2,4 g, das zwischen 232 und 233°
schmilzt; das Produkt ist dünnsch'chtchromatographisch rein (Silicagel, Toluol: Essigester 1:1). Zur
weiteren Reinigung kristallisiert man das leicht gelbstichige Rohprodukt aus Methanol, wobei zunächst ι ο
1,0 g -1' ■* - 6« - Fluor - 2.9«, 1 1 f, - trichlor - 16a - methyl-17a,21-dihydroxy-3,20-aioxo-pregnadien
vom F.(231C) 232 bis 233° resultieren.
Die Mutterlauge Hefen nach Konzentrieren weitere Mengen desselben Produkts.
1,3 ml Trimethylessigsäurechlorid werden unter Rühren in Stickstoffatmosphäre in 25 ml reinem,
trockenem Pyridin bei 0° gelöst. Zur erhaltenen klaren, farblosen Lösung läßt man innerhalb 5 Minuten eine
Auflösung von 1,0 g I1 4-6«-Fluor-2.9«,ll/Mrichlor-16rt-methyl-l
7(i,2 l-dihydroxy-3,20-dioxo-pregnadien
in 15 ml reinem, trockenem Pyridin unter stetem Rühren bei 0° in Stickstoffatmosphäre zerfließen.
Die Reaktionslösung wird 8 bis 12 Stunden bei 0' unter Stickstoff gerührt. Nach dieser Reaktionsdauer
läßt sich im Reaktionsgemisch mittels Dünnschichtchromatographie (Silicagel. Toluol: Essigester 1:1)
kein Ausgangsmaterial mehr nachweisen. Die Reaktionslösung wird nun auf Eiswasser ausgetragen und
mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Man extrahiert die Reaktionsprodukte mit Essigester und wäscht die
Essigesterextrakte der Reihe nach mit verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünnter Sodalösung und Wasser,
trocknet sie über Natriumsulfat, filtriert und dampft sie ein. Der weiße, feinkristalline Rückstand
(1,3 g) wird aus Essigester umkrisiallisiert. Es resultiert reines I1 ·4 - 6u - Fluor - 2.9«, 11/>'-trichlor- 16a-methyl-17«
- hydroxy -21 - trimethylacetoxy - 3.20 - dioxo - pregnadicn vom F. 215 bis 217'.
In analoger Weise gewinnt man aus 114-6«-FIuor-2,9«,ll/<
- trichlor - 16« - methyl - 17«,21 - dihydroxy-3,20-dioxo-pregnadien
durch Umsetzen mit Bernsteinsäureanhydrid I1 ·4- 6α -Fluor- 2.9«, 1 l,i-trichlor-16«
- methyl - 17« - hydroxy - 21 - hemisuccinoyloxy-3,20-dioxo-pregnadien.
(amorph, sintert bei 130 bis 150°) mit Propionsliureanhydrid 1U4-6«-Fluor-2,9«,11/Mrichlor-16.i-mcthyl-Ha-hydroxy^l-propion-
oxy-3,20-dioxopregnadien (F. = 231 bis 232°), mit Benzoesäurechlorid l'-4-6a-Fluor-2,9a,l l/?-trichk>r-16«-methyl-Πη-hydroxy-21
- benzoyloxy- 3,20-dioxopregnadien (F. = 236 bis 237° unter Zers).
4,8 g J14-6a-Fluor-2,9a,ll/i-trichlor-l6a-tnclhyl-17tt,21-dihydroxy-3,20-dioxo-pregnadien,
0,025 g p-Toluolsulfonsäure, 6.0 ml Dimethylformamid und
6,0 ml Orthopropionsäure-triäthylester werden zusammen unter Rühren in Stickstoffatmosphäre während
4 Stunden auf 115° erwärmt. Man kühlt die
klare Reaktionslösung ab, fügt 0,5 ml Pyridin hinzu und dampft im Vakuum vollständig ein. Der kristalline
Rückstand wird mit 25 ml Methanol angerieben, abgenutscht, mit etwas gekühltem Methanol ausgewaschen
und schließlich bei 60 bis 70° im Vakuum getrocknet. Man erhält reines iK4-6u-Fluor-2,9h,!!.1-trichlor-
^«-methyl-17«,21 -(l'-äthoxy)-propylidendioxy-3,20-dioxo-pregnadien
in feinen Nadeln. (F. = 218 bis 220°).
Eine Suspension von l'*-6«-Fluor-2,9a,ll/'{-trichlor
-16« - methyl -17«,21 - (1' - äthoxy) - propylidendioxy-3.20-dioxo-pregnadien
in Methanol wird bei 45° mit einer 2 η-Lösung von Oxalsäure in Wasser behandelt,
bis eine klare Lösung entsteht. Man gießt die Lösung hernach auf eine gesättigte wäßrige Lösung
von Natriumhydrogencarbonat und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Extrakte werden mit Wasser
gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Essigester erhält
man I1 ·* - 6a - Fluor - 2.9«, 11,1 - trichlor -16a - methyl-21
-hydroxy- 17(i-propionoxy-3.20-dioxo-pregnadien (F. 219 bis 220" Zers.).
In analoger Weise zu den vorstehenden Beispielen lassen sich die folgenden Verbindungen herstellen.
CH2OR2
! | O | Cl | *\ I | =o | |
Cl | Λ Λ /■ | OR1 | |||
/A | cn | CH3 | |||
n.
a) | H |
b) | H |
c) | H |
d) | H |
e) | H |
f) | H |
g) | OC - CH, |
OC | C | H(CH,), |
OC(C | ■H | J)2CH3 |
OClC | ■H | 2 IjCH, |
OCC | ClCH,), | |
OCC | H; | O ■-■:-■■' |
OC - | ||
OCC | ΛΛ |
Schmelzpunkt
F.-=231 232
F.-196 198
F.= ISO 181
F. --= 204 20.S
F. =·= 200 -20 Γ
F.= 197 (Zers.:
F. -201 202
F. -201 202
Fortsetzung
R1 R2 | Schmelzpunkt | |
h) | \ / C |
F. = 218—22Oc |
C2H5O7 C2H5 | ||
i) | \ / C / \ |
F. = 24 Γ (Zers.) |
C2H5O OC2H5 | ||
k) | C | F.= 157—160 |
CH3H5O (CHj)3CH3 |
Die Verbindungen a bis f und i sind am 10. 7. 71 eingegangen.
Pharmazeutisches Präparat in Form von Salben für die lokale Anwendung,enthaltend das I14-Fluor-2,9a,
11 β - trichlor -16a - methyl -17« - hydroxy - 2 i - trimethylacetoxy-3,20-dioxo-pregnadien
als aktives Prinzip.
Zu sam m ensctzung
Vaselin 65,0%
Paraffinöl
Höhere Fettalkohole 10,0%
Wachse
Polyoxyäthylen-Sorbitan-Derivate 4.68%
Sorbitan-Fettsäureester
Konservierungsmittel 0.2%
Parfüm 0.1%
Wasser 20.0%
/l'-4-6rj-Fiuor-2.9«.l 1 f-i-trichlor-16rt-methyl-17a-hydroxy-21-trimethylaceιoxy-3.20-dioxoprcgnadien
0.02%
Zubereitung
Die Fette und die Emulgatoren werden zusammen geschmolzen, das Konservierungsmittel in Wasser
gelöst und diese wäßrige Lösung bei erhöhter Temperatur mit der Schmelze einulgiert. Während des Abkühlens
der so gewonnenen Emulsion wird eine Suspension des aktiven Prinzips in einem Teil der
Schmelze in die Emulsion eingearbeitet und sodann das Parfüm zugegeben.
Pharmazeutisches Präparat in Form von Salben für die lokale Anwendung, enthaltend das ι1 -4-6«-Fluor-2,9(1.1
l/i-trichlor- 16n-mclli\l -1 7<i- hydroxy- 21- acetoxy-3,20-dioxo-prcgnadien
als aktives Prinzip.
Zusammensetzung
Vaselin 65.0%
Paraffmöl
Höhere Fctialkohole 10.0%
Wachse
Polyoxyäthylen-Sorbitan-Derivate 4,60%
Sorbitan-Fettsäureester
Sorbitan-Fettsäureester
Konservierungsmittel 0,2%
Parfüm 0,1%
Wasser 20,0%
I1 ·4-6.(-Ρ1υοΓ-2.9(!. 11 A'-trichlor-16d-methyl-17(1-hydroxy-
21-acetoxy-3,20-dioxo-
pregnadien 0.1 %
Zubereitung
Die Fette und die Emulgatoren werden zusammen geschmolzen, das Konservierungsmittel in Wasser
gelöst und diese wäßrige Lösung bei erhöhter Temperatur mit der Schmelze emulgiert. Während des
Abkühlens der so gewonnenen Emulsion wird eine Suspension des aktiven Prinzips in einem Teil der
Schmelze in die Emulsion eingearbeitet und sodann das Parfüm zugegeben.
5.0 g I1 ·* - 6(i - Fluor - 9.-;. 11p- dichlor -16a - mcthyl-17.1
- hydroxy - 21 - acetoxy - 3.20 - dioxo - pregnadien
werden in 250 ml Dioxan gelöst. Nach Abkühlen bis zur beginnenden Kristallisation des Dioxans gibt
man successive innerhalb von 8 Tagen bei 0 bis 5 C im Dunkeln 215 ml einer Lösung von 72 g Chlor ir
1000 ml Propionsäure in Portionen von je 20 bis 30 ml hinzu. Anschließend wird die Reaktionslösung aul
3 1 Eiswasser ausgetragen. Man extrahiert mchrmali mit Methylenchlond und wäscht die Extrakte nacheinander
mit Wasser, gesättigter wäßriger Na triumbikarbonatlösung und nochmals mit Wasser
Die gewaschenen, vereinigten Extrakte weruen übei
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum be
30 bis 35 Badtemperatur vollständig eingedampft Man löst das erhaltene noch rohe l4-6n-FIuor
l.2.9fi,l l/i - tetrachlor - 16<i - methyl - 17„ - hydroxy
21-aceloxy-3.20-dioxo-pregnen (9.5 g) in 300 Pyridii
und läßt 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen wobei ein allmählicher Farbumschlag von gelbbraui
in dunkelbraun zu beobachten ist. Die Reaktions lösung wird darauf auf 6 1 normale, eisgekühlte Salz
säure ausgetragen. Man extrahiert viermal mit je 1
409526/42
I 930 982
9 10
Methylenchlorid und wäscht die Extrakte nacheinan- Silicagel und eluiert weiter mit Methylenchlori
der mit eisgekühlter, normaler Salzsäure, Wasser, diinnschichtchromatographisch einheitliche Γ
gesättigter, wäßriger Natriumbikarbonatlösung und fraktion wird aus Methylenchlorid-Äther umkr
nochmals mit Wasser. Die gewaschenen, vereinigten siert und liefert 1U4-6(i-Fluor-2,9a,ll/Mri
Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, iil- 5 16a - methyl -17(1-hydroxy-21-acetoxy-3,20-1
triert und im Vakuum vollständig eingedampft. Zur pregnadien vom F. (247') 248 bis 249° (u. Z.).
Reinigung löst man das erhaltene Rohprodukt (6.27 g) Aus der Mutterlauge gewinnt man beim Aufar
in Methylenchlorid, filtriert durch eine Säule von noch weitere Mengen desselben Produkts.
Claims (1)
- Patentanspruch:6u-Fluor-2,9o,l l/i-trichlor-lou-methyl-verbindungen der Pregnanreihe de· allgemeinen Formel= O R1CH3wonn R1 eine freie oder mit einer niederen Alkancarbonsäure veresterte Hydroxygruppe und R2 eine freie oder eine mit einer Alkancarbonsäure mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, der Benzoesäure, Isonicotinsäure, Phenoxy-essigsäure oder Bernsteinsäure veresterte Hydroxygruppe oder R1 und R2 zusammen den Rest einer niederen Ortho-Alkancarbonsäure darstellen.Besonders hervorzuheben ist das 6a-Fluor-2,9u,ll/Mrichlor-16«-meth^-17«-hydroxy-21-acetoxy-3,20-dioxo-pregna-l,4-dien, das beispielsweise an der Ratte bei lokaler Gabe in einer Dosis von 0,003 bis 0,01 rag eine deutliche antiinflammatorische Wirkung aufweisen.Die Verbindungen der obigen Formel 1 werden erhalten, wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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