CH628356A5 - Verfahren zur herstellung neuer androstadien-17-carbonsaeureester. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Androstadien-17/3-carbonsäureester der Formel
CH R'
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worin R den Rest eines Alkohols ROH der aliphatischen, ara-liphatischen oder heterocyclischen Reihe mit 1-10 C-Atomen, R' eine freie oder mit einer Carbonsäure mit höchstens 7 C-Atomen veresterte Hydroxygruppe, R" eine a- oder ß-ständige Methylgruppe oder die Methylengruppe oder R' mit R" zusammen die 16a,17a-Dihydroxyacetonidgruppe darstellen und worin X und Y je Wasserstoff, Chlor oder Fluor bedeuten, mit der Massgabe, dass zumindest einer dieser Substituenten eines dieser Halogene ist.
Die genannten Ester der Steroid-17-carbonsäuren leiten sich z.B. von unsubstituierten oder durch Halogen, Hydroxy, Alkoxy oder Acyloxy substituierten Alkoholen der aliphatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Reihe mit 1-1Q C-Atomen ab, und sind insbesondere unsubstituierte oder durch Chlor, Fluor, Brom, Hydroxy, Niederalkoxy oder Nie-deralkanoyloxy substituierte niederaliphatische Alkohole mit 1-5 C-Atomen, wie Methylalkohol, Äthylalkohol, Propylalko-hol, Isopropylalkohol, die Butyl- oder Amylalkohole, sodann aliphatische Alkohole, wie Benzylalkohol oder Phenetylal-kohol oder ihre im aromatischen Kern und/oder im aliphatischen Teil durch die oben genannten Gruppen substituierten Derivate, oder heterocyclische Alkohole, wie Tetrafuranol oder Tetrahydropyranol. Unter den substituierten Alkoholen sind besonders die durch eine Hydroxygruppe substituierten zu nennen, d.h. z.B. zweiwertige und dreiwertige Alkohole, wie Äthylenglykol oder Propylenglykol und Glyzerin, und ihre O-mono-Niederalkyl- oder O-mono-Niederalkanoyloxy-Deri-vate hervorzuheben, wobei der Begriff «nieder» hier und im folgenden, im Zusammenhang mit der Anzahl der C-Atome von organischen Gruppen, wenn nicht ausdrücklich anders de5
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finiert, für Gruppen mit 1-7 C-Atomen steht. Von den substituierten Alkoholen seien sodann die niederaliphatischen Halo-genhydrine, wie z.B. das Äthylenchlorhydrin oder Äthylen-fluorhydrin genannt. Die 17-Estergruppe kann aber auch die Fluormethoxycarbonyl-, Chlormethoxycarbonyl- oder 2-Fluor-oder 2-Chloräthoxy-carbonyl-Gruppe sein.
Eine veresterte Hydroxygruppe R' leitet sich von einer gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder durch Halogene, Hydroxy- oder nieder-Alkoxy substituierten Carbonsäure mit 1-7 C-Atomen ab und ist z.B. die Formyloxy-, Acet-oxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Valeiyloxy-, Trimethylacet-oxy-, Diäthylacetoxy-, Capronyloxy-, Chloracetoxy-, Chlor-propionyloxy-, Oxypropionyloxy- oder Acetoxypropionyloxy-gruppe.
Die genannten Ester der Formel (I) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie insbesondere eine hohe antiinflammatorische Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z.B. an der Ratte, im Fremdkörpergranulom-Test zeigen lässt: bei lokaler Applikation zeigen sie im Dosisbereich von ca. 0,003 mg pro Rohwattepressling und 0,03 mg pro Rohwattepressling eine ausgeprägte antiinflammatorische Wirkung. Eine Wirkung auf den Thymus, die Nebennieren und das Körpergewicht treten bei dieser Verabreichungsart und in diesem Test erst bei Dosen über 0,3 mg/Rohwattepressling in Erscheinung. Die neuen Verbindungen können als antiinflammatorische Mittel, besonders in der Dermatologie, verwendet werden. Sie sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Von den neuen Estern sind insbesondere die Methylester der 2-Chlor-6a,9a-difluor-l l/J-hydroxy-17a-
propionyloxy-16a-methyl-3-oxo-androsta-l ,4-dien-17-carbonsäure und der 2,9a-Dichlor-6a-fluor-ll/3-hydroxy-17a-
propionyloxy-16a-methyl-3-oxo-androsta-l,4-dien-17-carbonsäure,
als besonders hoch aktive Verbindungen, zu nennen.
Die neuen Steroid-17-carbonsäureester der vorliegenden Erfindung können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Carbonsäure der Formel (I), worin R für Wasserstoff steht und die übrigen Substituenten die obengenannten Bedeutungen haben, oder ein Salz derselben oder ein in einen Ester überführbares funktionelles Derivat derselben in den Carbonsäureester überführt.
Die verfahrensgemässe Veresterung der genannten Stero-id-17-carbonsäuren kann in an sich bekannter Weise ausgeführt werden. Man setzt z.B. die freie Säure mit einem reaktiven funktionellen Derivat des betreffenden Alkohols, wie einem Alkylhalogenid, z.B. einem Alkylbromid oder -chlorid, oder einem Dialkylsulfat, wie Dimethylsulfat, in Gegenwart einer Base, wie Pyridin oder Natronlauge, um, oder man setzt direkt mit demAlkohol unter Zusatz eines dehydratisierenden Mittels, wie Schwefelsäure oder Chlorwasserstoff oder Zinkchlorid um. Zur Darstellung der einfachen Alkylester, wie insbesondere des Methylesters, kann man die Säuren mit dem betreffenden Diazoalkan, z.B. mit Diazomethan, vorzugsweise in einem Äther und bei Temperaturen zwischen -5 und +30°, oder mit dem betreffenden 0-Alkyl-N,N'-dicyclohexyl-iso-thioharnstoff, vorzugsweise in einem aprotischen Mittel und bei Temperaturen zwischen 25 und 100°, in an sich bekannter Weise umsetzen.
Geht man von Metallsalzen der genannten Säuren aus, insbesondere Alkalimetallsalzen, so werden verfahrensgemäss die Ester durch Umsetzung mit dem zur Einführung des gewünschten Kohlenwasserstoffrestes geeigneten Halogenkohlenwasserstoff, wie einem Alkylhalogenid, wie z.B. Methyl-bromid, Äthylchlorid oder Benzylchlorid oder einem Dialkylsulfat, wie Dimethylsulfat, in an sich bekannter Weise hergestellt. Man arbeitet vorzugsweise in einem polaren Medium, wie z.B. Aceton, Methyläthylketon oder Dimethylformamid, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 25 und 100°.
Man kann die Ester auch aus geeigneten funktionellen Derivaten der 17-Steroidcarbonsäure der Formel (I) herstellen, z.B. aus den Halogeniden, durch Umsetzen mit dem betreffenden Alkohol oder aus anderen Estern durch Umsetzung.
Die zur Ausführung des obigen Verfahrens notwendigen Ausgangsstoffe sind neu und können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Steroid-17-carbonsäuren der Formeln (I), worin R für Wasserstoff steht, R' eine freie Hydroxygruppe bedeutet und in welchen R" ausser den oben angegebenen Bedeutungen auch diejenige einer freien oder veresterten Hydroxylgruppe haben kann, können z.B. durch Seitenkettenabbau mittels Per-jodsäure von entsprechenden 21-Hydroxy-pregna-l,4-dien-20-onen in an sich bekannter Weise erhalten werden. Der Abbau zu den 17-Carbonsäuren bei 21-Hydroxy-pregna-l,4-dien-20-onen mit den für Formel (I) angegebenen Substituenten bzw. Doppelbindungen und worin R' eine veresterte oder acetalisierte Hydroxygruppe darstellt, z.B. bei solchen, die eine 16a,17a-Acetonidgruppe aufweisen, gelingt auch mit Na-triumwismuthat, z.B. in Gegenwart von Essigsäure. In erhaltenen Steroid-17-carbonsäuren, in welchen R' eine freie Hydroxygruppe bedeutet, kann dieselbe, wenn erwünscht, in der in einer weiteren Teilanmeldung zur CH-Patentanmeldung Nr. 2253/76 beschriebenen Weise verestert werden, und in solchen, in denen die Gruppe R' als geschützte Hydroxygruppe vorliegt, kann, wenn erwünscht, dieselbe in eine freie Hydroxygruppe übergeführt werden. Anderseits kann in erhaltenen Steroid-17-carbonsäuren mit einer veresterten Hydroxygruppe in 16-Stellung, wenn erwünscht, dieselbe vor der anschliessenden Überführung ins Acetonid zunächst in eine freie Hydroxygruppe umgewandelt werden.
Man kann aber auch diesen Abbau der 20,21-Ketolseiten-kette zur 17-Carbonsäuregruppe an Verbindungen ausführen, die kein 2-Chloratom aufweisen, und das 2-Chloratom nachträglich in der in der CH-Patentanmeldung Nr. 2253/76 geschilderten Weise einführen und dann freie Hydroxygruppen verestern oder veresterte Hydroxygruppen in Freiheit setzen.
Zur Herstellung der Salze der Steroid-17-carbonsäuren wird z.B. eine Lösung oder eine Suspension der Säure in Wasser oder einem Gemisch von Wasser und einem Alkohol, mit der berechneten Menge der betreffenden Base, z.B. einem Al-kalimetallhydroxyd, oder mit einem Carbonat oder Bicarbonat behandelt und das Salz in an sich bekannter Weise, z.B. durch Ausfällen mit einem geeigneten Lösungsmittel oder durch Kristallisation beim Konzentrieren der erhaltenen Salzlösung,
oder durch Lyophilisation isoliert.
Die gegebenenfalls als Ausgangsstoffe zu verwendenden funktionellen Derivate der genannten Steroid-17-carbonsäu-ren werden in an sich bekannter Weise hergestellt, so z.B. das Chlorid durch Umsetzen mit Thionylchlorid, Sulfurylchlorid, oder Phosphortri- oder -pentachlorid.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Ester der Formel (I) können zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung in der Human- oder Veterinärmedizin dienen, welche die neuen, oben beschriebenen pharmakologisch wirksamen Stoffe der vorliegenden Anmeldung als aktive Substanzen zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial enthalten. Als Träger verwendet man organische oder anorganische Stoffe, die für die enterale, z.B. orale, parenterale oder topische Gabe geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseli-
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ne, Cholesterin und andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragées oder Kapseln, oder in flüssiger oder halbflüssiger Form als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Cremen vorliegen. Gegebenenfalls sind diese pharmazeutischen Präparate sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfestoffe, wie Konservierung®-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druk-kes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.
Die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung können auch als Futterzusatzmittel verwendet werden.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
2 g 2-ChIor-9a-fluor-ll/?-hydroxy-17a-propionyIoxy-16jß-methyl-3-oxo-androsta-l,4-dien-17-carbonsäure werden in 10 ml Methanol und 5 ml Methylenchlorid gelöst und mit überschüssiger ätherischer Diazomethanlösung versetzt. Das durch Eindampfen erhaltene Rohprodukt liefert nach Chromatographie an 30facher Menge Kieselgel mit To-luoI-Essigester (95:5) reines 2-Chlor-9a-fIuor-l 1/3-hydroxy-l 7a-propionyloxy-1 £$-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17-carbonsäuremethylester,
das nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Äther bei 213—214° schmilzt.
Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Chlor-9a-fluor-l l/?,17a-dihydroxy-16/5-
methyl-3-oxo-androsta-l,4-dien-17-carbonsäure-17-propionat kann unter anderem wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 2 g 2-Chlor-9a-fluor-l l/?,17a-21-trihydroxy-l 6ß-
methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion (hergestellt durch Chlorierung von Betamethason-21-acetat mit Chlor in Propionsäure, Abspaltung von 1 Mol Salzsäure mittels Pyridin und anschliessende milde Verseifung mit Ka-liumcarbonat) in 80 ml Dioxan wird mit 5 g Perjodsäure in 40 ml Wasser versetzt und 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Zugabe von 60 ml Wasser wird das Dioxan am Wasserstrahlvakuum abgedampft, die ausgefallene 2-ChIor-9a-fluor-ll/M7cc-dihydroxy-16/?-
methyI-3-oxo-androsta-l,4-dien-17-carbonsäure abfiltriert, gut getrocknet, anschliessend in 32 ml Pyridin gelöst und bei —10° mit 8 ml einer eiskalten Lösung bestehend aus 25 ml abs. Toluol und 1,9 ml Propionsäurechlorid versetzt und 18 Stunden bei —10° stehen gelassen. Nach dem Aufgiessen auf 200 ml Eiswasser wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die getrocknete und am Wasserstrahlvakuum eingedampfte organische Phase liefert die amorphe
2-Chlor-9a-fluor-1 lß -hydroxy- 17-propionyloxy-16/?-methyl-3-oxo-androsta-l,4-dien-17-carbonsäure,
die direkt der oben beschriebenen Methylierung unterworfen wird.
Beispiel 2
5 g 2,9a-Dichlor-6a-fluor-ll/3-hydroxy-17a-propionyloxy- 16a-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien- 17-carbonsäure werden in 100 ml Methanol und 25 ml Methylenchlorid gelöst und mit einer ätherischen Diazomethanlösung verestert. Das durch Eindampfen erhaltene Rohprodukt liefert nach Chromatographie an 30facher Menge Kieselgel mit Toluol-Essigester (90:10) reines i^a-Dichlor-öa-fluor-lljß-hydroxy-na-
propionyloxy-16a -methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17-carbonsäure-Methylester,
das nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Äther bei 296° schmilzt. Die als Ausgangsstoff verwendete 2,9-DichIor-6a-fluor-1 l/?-hydroxy-17a -propionyl-oxy-16a-methyl-3-oxo-androsta-l,4-dien-17-carbonsäure kann unter anderem wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 5 g 2,9a-Dichlor-6a-fIuor- llß-17a,21-
trihydroxy-16a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion (zugänglich z.B. durch Chlorierung des entsprechenden in 2-Stellung nicht chlorierten Derivates mittels Chlor und Abspaltung von Chlorwasserstoff, z.B. mittels Pyridin, in an sich bekannter Weise) in 200 ml Dioxan wird mit einer Lösung von 12,5 g Perjodsäure in 100 ml Wasser versetzt und 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Zugabe von 150 ml Wasser wird das Dioxan am Wasserstrahlvakuum abgedampft.
Die abfiltrierte, gut getrocknete 2,9a-Dichlor-6a-fluor-ll/3,17a-
dihydroxy-16a-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17-carbonsäure wird in 85 ml Pyridin gelöst und bei -10° mit 20 ml einer eiskalten Lösung bestehend aus 25 ml abs. Toluol und 1,9 ml Propionsäurechlorid versetzt und 18 Stunden bei—10° stehen gelassen. Nach dem Aufgiessen auf 500 ml Eiswasser wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die getrocknete und am Wasserstrahlvakuum eingedampfte organische Phase liefert die amorphe 2,9ct-Dichlor-6a-fluor-ll/?-hydroxy-17a-
propionyloxy-16a-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17-carbonsäure.
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- 2-Chlor-6a ,9a-difluor-11/3-hydroxy- 17a-propionyloxy-16a-methyl-3-oxo-androsta-l,4-dien-17-carbonsäure herstellt.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die freie Säure mit einem reaktiven funktionellen Derivat eines Alkohols in Gegenwart einer Base umsetzt oder ein Alkalimetallsalz der Säure mit einem Alkylhalogenid oder Alkylsulfat behandelt.2PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Androstadien-17-carbon-säureestern der FormelHO CH3 R'ClXX j COOK (I)C1\ /\IA\ /'\• ; * ; • 11/vy ifYworin R den Rest eines Alkohols ROH der aliphatischen, ar-aliphatischen oder heterocyclischen Reihe mit 1-10 C-Atomen, R' eine freie oder mit einer Carbonsäure mit höchstens 7 C-Atomen veresterte Hydroxygrappe, R" eine a- oder/3-ständige Methylgruppe oder die Methylengruppe oder R' mit R" zusammen die 16a,17a-Dihydroxyacetonidgruppe darstellen und worin X und Y je Wasserstoff, Chlor oder Fluor bedeuten, mit der Massgabe, dass zumindest einer dieser Sub-stituenten eines dieser Halogene ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Carbonsäure der Formel (I), worin R für Wasserstoff steht und die übrigen Substituenten die obengenannten Bedeutungen haben, oder ein Salz derselben oder ein in einen Ester überführbares funktionelles Derivat derselben in den Carbonsäureester überführt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von Methylestern die freie Säure mit Diazomethan behandelt.
- 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1—2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I) herstellt, worin sich der Rest R von unsubstituierten oder durch Halogen, Hydroxy, Alkoxy oder Acyloxy substituierten Alkoholen ableitet.
- 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I) herstellt, worin der Rest R sich von niederaliphatischen Alkoholen mit 1—5 C-Atomen ableitet.
- 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1—2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I) herstellt, worin sich der Rest R von zweiwertigen oder dreiwertigen Alkoholen oder von Halogenhydrinen ableitet.
- 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I) herstellt, worin eine veresterte Hydroxygruppe R' die Formyl-oxy-, Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Valeryloxy-, Tri-methylacetoxy-, Diäthylacetoxy- oder die Capronyloxygruppe ist.
- 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I) herstellt, worin X für Chlor und Y für Fluor stehen.
- 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1—3, dadurch gekennzeichnet, dass man den Methylester der
- 10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1—3, dadurch gekennzeichnet, dass man den Methylester der 2,9a-Dichlor-6a-fhior-lly3-hydroxy-17a-propionyloxy-16a-methyl-3-oxo-androsta-l,4-dien-17/3-carbonsäure herstellt.
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