DE2707336A1

DE2707336A1 - Neue androstadien-17-carbonsaeureester

Info

Publication number: DE2707336A1
Application number: DE19772707336
Authority: DE
Inventors: Jaroslav Dr Kalvoda
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1976-02-24
Filing date: 1977-02-19
Publication date: 1977-08-25
Also published as: AU2257277A; ATA119477A; FR2369297A1; AT361141B; DK153493B; DD145918A5; JPS6139959B2; MX9203366A; JPS52102264A; ES467433A1; IL51519A0; CH628641A5; HK57483A; KE3300A; IE45023L; ES467434A1; AU513559B2; SE7701999L; DK79077A; CA1084483A

Description

CIBA-GcIGY AG. CH-4002 Basel

CBA-GBGY

Case 4-10349/+
Deutschland

Neue Androstadien-17-carbonsaureester

Die Erfindung betrifft neue Ester von Andrestadien-17-carbonsäuren der Formel

COOU

(D

worin R¹ eine freie oder mit einer Carbonsaure mit höchstens 7 C-Atomen veresterte Hydroxygruppe, R" eine α- oder ßetändige Methylgruppe oder die Methylengruppe und R'

mit R" zusammen die 16a, 17a-Dihydroxyacetonidgruppe

CH,

i.. .0

X¹

darstellt, worin X und Y je Wasserstoff, Chlor oder Fluor

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- ar-

, dass zumindestens eines dieser

bedeuten, mit der Massgabe, dass zumindestens eines Substituenten eines dieser Halogene ist und dass die Androstadien-riy-carbonsäureestergruppe nicht mehr als 11-C- -Atome aufweist, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung, ferner pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen und ihre Verwendung, vorzugsweise in Form von pharmazeutischen Präparaten.

Die genannten Ester der Steroid - 17 - carbonsäuren leiten sich von unsubstituierten oder durch Halogen, Hydroxy, Alkoxy oder Acyloxy substituierten Alkoholen der aliphatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Reihe mit 1-10 C-Atomen ab, und sind insbesondere unsubstituierte oder durch Chlor, Fluor, Brom, Hydroxy, Niederalkoxy oder Niederalkanoyloxy substituierte niederaliphatische Alkohole mit 1-5 C-Atomen, wie Methylalkohol, Aethylättcohol, Propylalkohol, Isopropylalkohol, die Butyl- oder Amylalkohole, sodann araliphatische Alkohole, wie Benzylalkohol oder Phenetylalkohol oder ihre im aromatischen Kern und/oder im aliphatischen Teil durch die oben genannten Gruppen substituierten Derivate, oder heterocyclische Alkohole, wie Tetrahydrofuranol oder Tetrahydropyranol. Unter den substituierten Alkoholen sind besonders die durch eine Hydroxygruppe substituierten zu nennen, d.h. z.B. zweiwertige und dreiwertige Alkohole, wie Aethylenglykol oder Propylenglykol und Glyzerin, und ihre 0-mono-Niederalkyl- oder O-mono-Niederalkanoyloxy-Derivate hervorzuheben, wobei der Begriff "nieder" hier und im folgenden,

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im Zusammenhang mit der Anzahl der C-Acoias von organischen

Gruppen, wenn nicht ausdrücklich anders definiert, für Gruppen mit 1-7 C-Atomen steht.. Von den substituierten Alkoholen seien sodann die niederaliphatischen Halogenhydrine, wie z.B. das Aethylenchlorhydrin oder Aethylenfluorhydrin genannt. Die 17-Estergruppe kann aber auch die Fluonnethoxycarbonyl-, Chlormethoxycarbonyl- oder 2-Fluor- oder 2-Chloräthoxy-carbonyl- -Gruppe sein.

Eine veresterte Hydroxygruppe R¹ leitet sich von einer gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder durch Halogene, Hydroxy- oder nieder-Alkoxy substituierten Carbonsäure mit 1-7 C-Atomen ab, und ist z.B. die Formyloxy-, Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Valeryloxy-, Trimethylacetoxy-, Diäthylacetoxy-, Capronyloxy-, Chloracetoxy- , Chlorpropionyloxy-, Oxypropionyloxy- oder Acetoxypropionyloxygruppe.

Die genannten Ester der Verbindungen der Formel (1) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie insbesondere eine hohe antiinflaminatorische Wirku.ig auf, wie sich im Tierversuch, z.B. an der Ratte, im Fremdkörpergranulom-Test zeigen lässt: bei lokaler Applikation zeigen sie im Dosisbereich von ca. O. 001 mg pro Rohwattepressling und 0.03 mg pro Rohwattepressling eine ausgeprägte antiinflammatory __ rische Wirkung. Eine Wirkung auf den Thymus, die Nebennieren und das Körpergewicht treten bei dieser Verabreichungsart

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und in diesem Test erst ab" Dosen von 0.3 mg/Rohwattepressling in Erscheinung. Die neuen Verbindungen können als antiinflammatorische Mittel, besonders in der Dermatologie, verwendet werden. Sie sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte fllr die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.

.. Von den neuen Estern sind insbesondere die Methylester der 2-Chlor-6a,9a-difluor-llß-hydroxy-17a-propionyloxy-16a-methyl-3,20-dioxo-androsta-l,4-dien-17-carbonsäure und der 2,9a-Dichlor-oa-fluor-llß-hydroxy-na-propionyloxy-loa-methyl-S^O-dioxo-androsta-l,4-dien-17 carbonsaure, als besonders hoch aktive Verbindungen, zu nennen.

Die neuen Steroid - 17 - carbonsäureester der vcrliegenden Erfindung können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Insbesondere können sie dadurch hergestellt werden, dass man

a) eine Carbonsäure der Formel (I) oder ein Salz derselben oder ein in einen Ester Uberfuhrbares funktionelles Derivat derselben in den Carbonsäureester Überfuhrt, oder

b) in einem Ester einer Carbonsäure der Formel (I), worin

R' eine freie Hydroxygruppe und R" eine Methyl- oder Methylengruppe bedeuten, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der 11-Hydroxygruppe, die 17a-Hydroxygruppe verestert, oder

c) in einem Ester einer Carbonsäure der Formel (I), worin R¹ und R" freie Hydroxygruppen bedeuten, die 16,17-Diolgruppe

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to

ins Acetonid überführt, oder

d) in einem Ester einer Carbonsäure der Formel

COOH

(H)

worin R¹, R", X und Y die gleichen Bedeutungen wie für Formel (I) haben, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der 11-Hydroxygruppe, Chlor an die 1,2-Doppelbindung addiert und aus der erhaltenen 1,2-Dichlorverbindung Chlorwasserstoff säure abspaltet, oder
e) einen Ester einer Carbonsäure der Formel

COOH

(III)

worin R¹,. R¹' und Y die gleiche Bedeutung wie für Formel (I). haben, mit unterchloriger Säure oder einem unterchlorige Säure

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-Jr-

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abgebenden Mittel behandelt, oder

f) einen 17-Ester einer Carbonsäure der Formel

COOH

(IV)

worin R¹, R" und Y die gleichen Bedeutungen wie flir Formel (I) haben, mit Chlorwasserstoff oder Fluorwasserstoff oder diese abgebenden Mitteln behandelt, .

und, wenn erwünscht, in erhaltenen Estern der Steroid-17- -carbonsäuren, in welchen der Kohlenwasserstoffrest der Estergruppe Halogen-, Hydroxy, Alkoxy- oder Acyloxy-Substituenten aufweist, diese Gruppen gegebenenfalls ineinander überführt.

Die verfahrensgemässe Veresterung der genannten Steroid-17-carbonsäuren gemäss a) kann in an sich bekannter Weise ausgeführt werden. Man setzt z.B. die freie Säure mit einem reaktiven funktionellen Derivat des betreffenden Alkohols, wie einem Alkylhalogenid, z.B. einem Alkylbromid oder -chlorid, oder einem Dialkylsulfat, wie Dimethylsulfat, in Gegenwart einer Base, wie Pyridin oder Natronlauge, unijOder man setzt direkt mit dem Alkohol unter Zusatz eines dehydratisierenden Mittels, v;ie Schwefelsäure oder

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Chlorwasserstoff oder Zinkchlorid, um. Zur Darstellung der einfachen Alkylester, wie insbesondere des Methylesters, kann man die Säuren mit dem betreffenden Diazoalkan, z.B. mit Diazomethan, vorzugsweise in einem Aether und bei Temperaturen zwischen -5° und +30°, oder mit dem betreffenden O-Alkyl-NjN'-dicyclohexyl-iso-thioharnstoff, vorzugsweise in einem aprotischen Mittel und bei Temperaturen zwischen 25- und 100°, in an sich bekannter Weise umsetzen.

Geht man von Metallsalzen der genannten Säuren aus, insbesondere Alkalimetallsalzen, so werden verfahrensgemäss die Ester durch Umsetzung mit dem zur Einführung des gewünschten Kohlenwasserstoffrestes geeigneten Halogenkohlenwasserstoff, wie einem Alkylhalogenid, wie z.B. Methylbromid, Aethylchlorid oder Benzylchlorid oder einem Dialkylsulfat, wie Dimethylsulfat, in an sich bekannter Weise hergestellt. Man arbeitet vorzugsweise in einem polaren Medium, wie z.B. Aceton, Methylethylketon oder Dimethylformamid, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 25 und 100°.

Man kann die Ester auch aus geeigneten funktionellen Derivaten der 17-Steroidcarbonsäure der Formel (I) herstellen, z.B. aus den Halogeniden, durch Umsetzen mit dem betreffen Alkohol oder aus anderen Estern durch Umesterung.

Die verfahrensgemässe Ueberführung einer freien

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Hydroxygruppe in 17or-Stellung gemäss b) in eine veresterte Hydroxygruppe geschieht in an sich bekannter Weise durch Umsetzen mit der betreffenden Säure oder einem funktionellen Derivat, wie einem Halogenid oder dem Anhydrid, vorteilhaft in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure, Perchlorsäure, oder einem säuren Ionenaustauscher wie Amberlite IR12O, oder Sulfosalicylsäure und, besonders vorteilhaft, in Gegenwart von Tri-.fluoressigsäureanhydrid. Die Reaktion wird vorteilhaft in einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, oder einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, ausgeführt, oder es wird als Lösungsmittel ein Ueberschuss der Säure selbst verwendet. Die Reaktionen werden vorteilhaft im Temperaturinterval! von 20-100° ausgeführt. Bei Verwendung von Säurehalogeniden kann man auch in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, und bei tiefer Temperatur, z.B. bei 0°, verestern.

Wenn erwünscht, kann man bei der Veresterung einer 17cc-Hydroxygruppe, z.B. nach den oben beschriebenen Verfahren, die 1 Iß-Hydroxygruppe intermediär schlitzen. Zu diesem Zwecke kann die Veresterung mit Trifluoressigsäure dienen. Die Trifluoracetate erhält man durch Umsetzen der Ausgangsstoffe mit Trifluoressigsäurechlorid oder -anhydrid in an sich bekannter Weise. Diese Estergruppe lässt sich

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bekanntlich leicht wieder hydrolytisch oder sovolytisch abspalten, z.B. durch Einwirkung von Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-Hydroxyden, -Carbonaten, -Bicarbonaten oder -Acetaten, z.B. in alkoholischer oder wMssrigalkoholischer, z.B. methanolischer Lösung bzw. von Alkoholen allein. Eine besondere AusfUhrungsart der Solvolyse der llß-Trifluoracetatgruppe ist die in der Deutschen Patentschrift 1 593 519 beschriebene:sie findet dadurch statt, dass man den 11-Ester in einem niederen Alkohol mit einem Salz einer Säure, deren pK-Wert im Bereich von etwa 2,3 bis etwa 7,3 liegt, wie Natrium- oder Kaliumazid oder Natriutn- oder Kaliumformiat, behandelt, wobei dieses Salz gegebenenfalls auch nur in katalytischen Mengen verwendet werden kann. Ferner kann die Hydrolyse der 11-Trifluoracetatgruppe auch durch die Einwirkung anderer basischer Agenzien erzielt werden, z.B. von Aminen, insbesondere von heterocyclischen Basen, wie Fyridin oder Collidin. Schliesslich kommt auch die Verseifung durch Einwirkung von Kieselgel gemäss dem in der Deutschen Offenlegungsschrlft 2 144 405 beschriebenen Verfahren in Betracht.

GemBss Methode c) werden die Ester von Steroid- - ^-carbonsäuren gemüse Forme} (I) in denen R¹ und R" je eine freie Hydroxygruppe bedeuten, in an sich bekannter Welse acetonieiert. Die Acetonisierung erfolgt vorzugsweise in

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Jr

Anwesenheit eines sauren Katalysators. Als saure Katalysatoren verwendet man starke Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsauren, Phosphorsäuren und insbesondere Perchlorsäure, oder organische Sulfonsäuren, wie Kamphersulfonsäure, oder insbesondere monocyclische aromatische Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure oder Sulfosalicylsäure. Man verwendet vorzugsweise einen Ueberschuss an Aceton, sodas« es auch als Lösungsmittel dient; man kann aber auch mit Aceton in einem anderen organischen Lösungsmittel umsetzen, wie z.B. einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Chloroform oder Methylenchlorid, oder in Amiden, wie Dimethylformamid, oder in cyclischen Aetherη, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan. Die als Ausgangsstoffe verwendeten 16a, 17a-Diole können auch in situ gebildet werden, z.B. indem man einen 16-Ester dieser Diöle verwendet und diesen an ihrer Stelle in der angegebenen Weise mit Aceton umsetzt, wobei intermediäre Bildung der freien.Diole stattfindet. Man kann auch an Stelle von Aceton ein reaktionsfähiges Derivat, z.B. ein Ketal, etwa ein von einem niederaliphatischen Alkohol abgeleitetes, oder ein Enolacylat, z.B. das Enolacetat, verwenden.

Gemäss Methode d) wird in Estern von Steroid-17- -carbonsäuren entsprechend der Formel (I), die aber den 2-Chlor-

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Substituenten nicht aufweisen, dieser Substituent eingeführt. Dies geschieht dadurch, dass man an die 1,2-Doppelbindung in an sich bekannter Weise Chlor anlagert und aus der erhaltenen 1,2-Dichlorverbindung in ebenfalls an sich bekannter Weise Chlorwasserstoff abspaltet. Zur Anlagerung von Chlor verwendet man vorzugsweise elementares Chlor und fuhrt die Chlorierung in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem Aether, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, oder einer Carbonsäure, wie Essigsäure oder Propionsäure, durch.

Anstelle der Carbonsäuren können auch Ihre Derivate, wie SHureamide, z.B. Dimethylformamid, oder Nitrile, wie niedere Alkylnitrile, z.B. Acetonitril, verwendet werden. Vorteilhaft kann man auch Gemische dieser verschiedenen Lösungsmittel

verwenden, insbesondere Gemische eines Aethers, wie Dioxan, mit einer der genannten niederaliphatischen Carbonsäuren.

Man kann mit einem starken Ueberschuss Über die theoretische Menge Chlor arbeiten, vorzugsweise verwendet man jedoch ca.

die stöchiometrische Menge. Vorteilhaft wird die Chlorierung bei tiefer Temperatur, etwa zwischen -50* und + 30°, z.U. zwischen -20° und +10*, und im Dunkeln ausgeführt. Die Reaktionszeit

erstreckt sich normalerweise über mehrere Stunden oder Tage, z.B. bis 7 Tage. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird das Ausgangssteroid in

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einem der genannten Lösungsmittel, z.B. Dloxan, gelöst und mit einer Lösung des Chlorierungsmittels, z.B. von Chlor, In einer niederaliphatischen Carbonsäure, z.B. Propionsäure, versetzt und diese Lösung dann z.B. bei der genannten Temperatur mehrere Tage stehen gelassen.

Die Chlorierung der 1,2-Doppelbindung kann aber auch mit Gemischen von zwei verschiedenen chlorhaltigen Verbindungen ausgeführt werden, von denen eine positives und die andere aber negatives Chlor liefert. Als Reagenzien, die positives Chlor freisetzen können, kommen beispielsweise chlorierte SHureamide oder Säureimide, wie Chlorsuccinimld oder Chloracetamid in Betracht und als solche, die negatives Chlor liefern, z.B. Chlorwasserstoff und Alkalimetallchloride. Auch für die Addition von Chlor mit diesen Reagenzien können die oben gekennzeichneten Lösungsmittel eingesetzt werden.

Wenn erwünscht, kann vor der Chlorierung die llß-Hydroxygruppe geschlitzt werden. Dies kann wie oben in Zusammenhang mit der Veresterung einer 17a-Hydroxygruppe beschrieben, vorgenommen werden. Die Abspaltung der 11-Hydroxyschutzgruppe kann unmittelbar nach der Addition von Chlor an die 1,2-Doppelbindung stattfinden, oder gegebenenfalls gleichzeitig mit der verfahrengemMssen, nach der Chlorierung vorzunehmenden Abspaltung von Chlorwasserstoff mittels einer Base. Gegebenenfalls kann die Schutzgruppe

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jedoch erst nach der erfolgten Abspaltung von Chlorwasserstoff durch eine Base entfernt werden.

Die Abspaltung von Chlorwasserstoff aus den durch Addition von Chlor an die 1,2-Doppelbindung erhaltenen 1,2-Dichlorverbindungen kann zweckmässig mit einem basischen Mittel bewirkt werden. Als basische Mittel eignen sich z.B. tertiäre organische Stickstoffbasen, wie die niederen aliphatischen Amine, wie Triäthylamin, oder heterocyclische Basen, wie Pyridin und ihre Homologe, z.B. Collidin, oder aromatische Basen, wie Ν,Ν-Dialkylanilin. Man kann aber auch anorganische Basen verwenden, wie insbesondere die auch zur Entfernung der oben genannten 11/J-Hydroxyschutzgruppe verwendeten Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-Salze, z.B. Kalium- oder Natriumacetat oder -bicarbonat, in wässrigalkoholischer Lösung., sowie-die entsprechenden Hydroxyde, wobei darauf geachtet werden muss, dass, keine Verseifung der 17-Estergruppe stattfindet, was durch Einhaltung möglichst schonender Bedingungen, wie das Auswählen der geeigneten Temperatur und Konzentration des hydrolysierenden Agenz, möglich ist. Die Dehydrohalogenierung wird vorzugsweise im Temperaturintervall zwischen ungefähr 20° und 100° vorgenommen. Die Dauer kann zwischen einer halben Stunde und ca. 30 Stunden variieren, jenachdem welche Temperatur und welches basisches Mittel man wählt. Vorzugsweise«wird das Dehydrohalogenierungsmittel im Ueberschuss verwendet.

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Gemäss Methode e) addiert man an die 9,11-

Doppelbindung von Estern von Carbonsäuren der Formel (III) in an sich bekannter Weise die Elemente der unterchlorigen SSure, indem man z.B. mit wässriger unterchloriger Saure oder mit unterchlorige Saure abgebenden Mitteln,wie N-Chlorcarbonsäure -amiden oder -imiden, (vgl. USA Patentschrift 3 057 886) in Gegenwart von Wasser und/oder einem inerten Lösungsmittel, wie einem tertiären Alkohol, z.B. Butanol, einem Aether, wie z.B. Diathyläther, Methylisopropyiather, Dioxan oder einem Keton, wie Aceton, gegebenenfalls in Gegenwart einer starken saure, behandelt. Eine vorteilhafte Ausfuhrungsart dieses Verfahrens stellt der Umsatz mit' t-Butylhypochlorit in einem inerten, nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie z.B. einem Nitrokohlenwasserstoff, in Gegenwart von Perchlorsäure,dar. (Vgl. Deutsche Patentschrift 2 011.559)..

Gemäss Methode f) lässt man in an sich bekannter Weist» auf die 9ß,llß-0xidogruppe in Estern von 17-Carbonsäuren der Formel (IV) Chlorwasserstoff bzw. Fluorwasserstoff oder solche Mittel einwirken, die imstande sind, diese Halogenwasserstoffe formell unter Bildung der entsprechenden Halogenhydrine an das Epoxyd anzulagern. Man kann dabei in wässrigem Medium oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol oder einem Aether, insbesondere Tetrahydrofuran oder Dioxan, aber auch z.B. Aethyläther oder Isopropyiather, einem Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform oder einem Säureamid, wie Dimethylformamid, arbeiten. Als Verbindungen,

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die Chlor-bzw. Fluorwasserstoff abgeben, kann man die Salze dieser Säuren mit einer tertiären organischen Base, z.B. Pyridin ,verwenden. Ein besonders .glin st ige s Verfahren ist im US-Patent Nr. 3 211 758 beschrieben und beansprucht, wonach man das Ausgangsprodukt mit einem Addukt von Fluorwasserstoff an Harnstoff umsetzt.

In erhaltenen Estern der Steroid-17-carbonsäuren, welche in der Alkohol-Komponente Halogen, Hydroxy, Alkoxy oder Acyloxy als Substituenten aufweisen, können dieselben gegebenenfalls in an sich bekannter Weise ineinander übergeführt werden. So kann die Hydroxylgruppe über einen Sulfonsäureester, z.B. das Mesylat oder Tosylat, durch Umsetzen mit Lithiumchlorid in Aceton, Dimethylformamid oder einem Alkohol, durch Chlor ersetzt werden. Die Hydroxygruppe.kann aber auch in an sich bekannter Weise mit einer Carbonsäure verestert werden, sodass man Steroid-17-carbonsäure-Ester erhält, in denen die Alkoholkomponente einen durch eine Acyloxygruppe substituierten Kohlenwasserstoff darstellt.

Die zur Ausführung der obigen Verfahren notwendigen Ausgangsstoffe sind neu und können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.

Einige der Ausgangsstoffe, die gemäss Methode d) für die Einführung des 2-Chloratoms einzusetzen sind, und zwar Ester von Carbonsäuren der Formel

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HO

COOH

(V)

worin R¹ eine freie oder mit einer Carbonsaure mit höchstens 7 C-Atomen veresterte Hydroxygruppe, R" eine α- oder ß- -ständige Methylgruppe oder die Methylengruppe, und R¹ mit R" zusammen die 16,17-Dihydroxyacetonidgruppe

CH,

XH.

darstellt, worin X Wasserstoff, oder Chlor und Y Chlor oder Fluor bedeuten, mit der Massgabe, dass die Androstadien-17-carbonsäureestergruppe nicht mehr als 11 C-Atome aufweist, besitzen wie ihre 2-Chlor-Derivate, dieselben pharmakologischen Wirkungen, d.h. hohe antiinf laminat or ische Wirkung. So tritt z.B. bei der topischen Verabreichung solcher Ester an der Ratte im Fremdkörpergranulom-Test eine deutliche antiinflammatorische Wirkung ebenfalls im Bereiche zwischen 0.001 mg und 0.03 mg

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pro Rohwattepressling auf, wobei eine Wirkung auf Thymus, Nebennieren und Körpergewicht erst ab Dosen von 0.3 mg / Rohwattepressling in Erscheinung tritt. Auch diese Ausgangsstoffe können somit als Antiinflammatorika mit Vorteil in der Dermatologie eingesetzt werden.

Die Ester von Carbonsäuren der Formel (V) können ebenfalls in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Insbesondere können sie dadurch hergestellt werden, dass man

a) eine Carbonsäure der Formel

HO

COOH

(V)

worin R¹, R", X und Y die gleichen Bedeutungen wie für Formel (V) haben, oder ein Salz derselben oder ein in einen Ester überfuhrbares funktionelles Derivat derselben in den Carbonsäureester überführt, oder

b) in einem Ester einer Carbonsäure der Formel (V), worin R¹ eine freie Hydroxygruppe und R" eine Methyl - oder Methylengruppe bedeuten, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der 11-Hydroxygruppe, die 17a-Hydroxygruppe verestert, oder

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c) in einem Ester einer Carbonsäure der Formel (V), worin

R' und R" freie Hydroxygruppen bedeuten, die 16,17-Diolgruppe ins Acetonid überfuhrt, oder

d) einen Ester diner Carbonsaure der Formel

COOH

(VI)

worin R¹, R" und Y die gleichen Bedeutung wie für Formel (V) haben, mit unterchloriger Säure oder einem unterchlorige Säure abgebenden Mittel behandelt, oder

einen 17-Ester einer Carbonsäure der Formel

COOH

(VII)

worin R', R" und Y die gleichen Bedeutungen wir für Formel (V) haben, mit Chlorwasserstoff oder Fluorwasserstoff oder diese abgebenden Mitteln behandelt, und, wenn erwünscht,

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- AC—

in erhaltenen Estern der Steroid-17-carbonsauren, in welchen der Kohlenwasserstoffrest der Estergruppe Halogen-, Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyloxy-Substituenten aufweist, diese Gruppen gegebenenfalls ineinander Überfuhrt.

Es werden vor allem solche Ester von Verbindungen der Formel (V) hergestellt, in denen die Estergruppen die auch oben für die 2-Chlor-Derivate als bevorzugt genannten sind.

Steroid-17-carbonsauren der Formeln (I), (II), (III) und (IV), worin R¹ eine freie Hydroxygruppe bedeutet, und in welchen R" ausser. den oben angegebenen' Bedeutungen auch diejenige einer freien oder veresterten Hydroxylgruppe haben kann, können z.B. durch Seitenkettenabbau mittels Perjodsäure von entsprechenden 21-Hydroxy-pregna -l,4-dien-20-onen in an sich bekannter Weise erhalten werden. Der Abbau zu den ^-Carbonsäuren bei 21-Hydroxy-pregna-l,4-dien-20-onen mit den für Formel (I), (II), (III) oder (IV) angegebenen Substituenten bzw. Doppelbindungen und worin R¹ eine veresterte oder acetalisierte Hydroxygruppe darstellt, z.B. bei solchen, die eine 16α,17α-Acetonidgruppe aufweisen, gelingt auch mit Natriumwismuthat, z.B. in Gegenwart von Essigsäure. In erhaltenen Steroid-17- -Carbonsäuren, in welchen R¹ eine freie Hydroxygruppe bedeutet, kann dieselbe, wenn erwünscht, in der oben für die Verfahrensvariante b) beschriebenen Weise verestert werden, und in solchen, in denen die Gruppe R¹ als geschützte Hydroxygruppe

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- «Θ—

vorliegt, kann, wenn erwünscht, dieselbe in eine freie Hydroxygruppe übergeführt werden. Andererseits kann in erhaltenen Steroid-17-carbonsäureri mit einer veresterten Hydroxygruppe in 16-Stellung, wenn erwünscht, dieselbe in eine freie Hydroxygruppe umgewandelt werden.

Man kann aber auch diesen Abbau der 20,21-Ketolseitenkette zur 17-Carbonsäuregruppe an Verbindungen ausführen, die kein 2-Chloratom aufweisen, und das 2-Chloratom nachträglich in der oben für die Verfahrensvariante d) geschilderten Weise einfuhren und dann, wie beschrieben, freie Hydroxygruppen verestern oder veresterte Hydroxygruppen in Freiheit setzen. Man stellt so auch vorzugsweise zunächst Verbindungen gemäss der Formel (I) oder ihre Aequivalente mit einer freien oder Veresterten Hydroxygruppe in 16-Stellung und die die 11-Hydroxygruppe aufweisender, und bildet aus diesen dann Verbindungen vom Typ der Formeln (III) und (IV) durch Anwendung bekannter Reaktionen.

Zur Herstellung der Salze der Steroid-17-carbonsäurcn wird z.B. eine Lösung oder eine Suspension der Säure in Wasser oder einem Gemisch von Wasser und einem Alkohol, mit der berechneten Menge der betreffenden Base, z.B. einem Alkalimetallhydroxyd, ader mit einem Carbonat oder Bicarbonat behandelt und das Salz in an sich bekannter Weise, z.B. durch Ausfallen mit einem geeigneten Lösungsmittel oder durch Kristallisation beim Konzentrieren der erhaltenen Salzlösung, oder durch Lyophilisation isoliert.

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- Mr-

Aus 17a-Hydroxy-&teroid-17ß-carbonsäuren, z.B.

solchen gemäss Formel (I), können 17oc-Ester auch so hergestellt werden, dass man sie zunächst mit dem der einzuführenden Estergruppe entsprechenden Anhydrid umsetzt, wobei der 17-Ester des gemischten Anhydrids der betreffenden Säure und der Steroid-17-GarbonsMure gebildet wird. Die Reaktion wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt. Das gemischte Anhydrid kann hierauf solvolytisch, z.B. bei ^N Behandlung mit basischen oder alkalisch wirkenden Medien, z.B. mit wässriger Essigsäure oder wässrigem Pyridin oder Diäthylamin in Aceton, gespalten werden.

Die gegebenenfalls als Ausgangsstoffe zu verwendenden funktionellen Derivate der genannten Steroid-17-carbonsäuren werden in an sich bekannter Weise hergestellt^ so z.B. das Chlorid durch Umsetzen mit Thionylchlorid, Sulfurylchlorid, oder Phosphortri- oder -pentachlorid.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen AusfUhrungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgend einer Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder das Verfahren auf irgend einer Stufe abbricht, oder bei denen ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet wird.

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Die vorliegende Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Präparate mit einem erfindungsgemässen Ester einer Androstadien-17-Carbonsäure der Formel I oder der Formel (V), oder einem Salz solcher Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften als Wirkstoff, sowie Verfahren zur Herstellung von solchen pharmazeutischen Präparaten.

Dabei kommen in erster Linie topisch anwendbare pharmazeutische Präparate, wie Cremen, Salben, Pasten, Schäume, Tinkturen und Lösungen, in Frage, die von etwa 0,02% bis etwa 0,2% des Wirkstoffs enthalten, ferner Präparate zur oralen Verabreichung, z.B. Tabletten, Drage'es und Kapseln, und parenteralen Verabreichung.

Cremen sind Oel-in-Wasser-Emulsionen, die mehr als 50% Wasser aufweisen. Als ölige Grundlage verwendet man in erster Linie Fettalkohole, z.B. Lauryl-, Cetyl- oder Stearyl alkohol, Fettsäuren, z.B. Palm!tin- oder Stearinsäure, flüssige bis feste Wachse, z.B. Isopropylmyristat, Wollwachs oder Bienenwachs, und/oder Kohlenwasserstoffe, z.B. Vaseline (Petrolatum) oder Paraffinöl. Als Emulgatoren kommen oberflächenaktive Substanzen mit vorwiegend hydrophilen Eigenschaften in Frage, wie entsprechende nichtionische Emulgatoren, z.B. Fettsäureester von Polyalkoholen oder Aethylenoxidaddukte davon, wie Polyglycerinfensäureester oder Polyoxyäthylensorbitan-fettsäureester (Tweens), ferner Polyoxyäthylen-fettalkoholäther oder -fettsäureester, oder entsprechende ionische Emulgatoren, wie Alkalimetallsalze von Fettalkoholsulfaten, z.B. Natriumlaurylsulfat, Natriumcetylsulfat oder Natrium-

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stearylsulfat, die man üblicherweise in Gegenwart von Fettalkoholen, z.B. Cetylalkohol oder Stearylalkohol, verwendet. Zusätze zur Wasserphase sind u.a. Mittel, welche die Austrocknung der Cremen vermindern, z.B.

Polyalkohole, vie Glycerin, Sorbit, Propylenglykol und/oder Polyäthylenglykole, ferner Konservierungsmittel, Riechstoffe, etc.

Salben sind Wasser-in-Oel-Emulsionen, die bis zu 707., vorzugsweise jedoch von etwa 20% bis etwa 50% Wasser oder wässrige Phase enthalten. Als Fettphase kommen in erster Linie Kohlenwasserstoffe, ζ·Β. Vaseline, Paraffinöl und/oder Hartparaffine in Frage, die zur Verbesserung des Wasserbindungsvermögens vorzugsweise geeignete Hydroxyverbindungen, wie Fettalkohole oder Ester davon, z.B. Cetylalkohol oder Wollwachsalkohole, bzw. Wollv.'achs, enthalten. Emulgatoren sind entsprechende lipophile Substanzen, wie Sorbitan-fettsäureester (Spans), z.B. Sorbitanoleat und/oder Sorbitanisostearat. Zusätze zur Wasserphase sind u.a. Feuchthaltungsmittel, wie Polyalkohole, z.B. Glycerin, Propylenglykol, Sorbit und/oder Polyäthylenglykol, sowie Konservierungsmittel, Riechstoffe, etc.

Fettsalben sind wasserfrei und enthalten als Grundlage insbesondere Kohlenwasserstoffe, z.B. Paraffin, Vaseline und/oder flüssige Paraffine, ferner natürliche oder partialsynthetische Fett, z.B. Kokosfettsäuretriglycerid, oder vorzugsweise gehärtete OeIe, z.B. hydriertes Erdnuss- oder Rizinusöl, ferner FettsSurepartialester des Glycerins, z.B. GIy-

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cerinmono- und -distearat, sowie ζ .B. die im Zusammenhang mit den Salben erwähnten, die Wasseraufnahmefähigkeit steigernden Fettalko hole, Emulgatoren und/oder Zusätze.

Pasten sind Cremen und Salben mit sekretabsorbierenden Puderbestandteilen, wie Metalloxiden, z.B. Titanoxid oder Zinkoxid, ferner Talk und/oder Aluminiumsilikate, welche die Aufgabe haben, vorhandene Feuchtigkeit oder Sekrete zu binden. .

Scha'ume werden aus Druckbehältern verabreicht und sind in Aerosolform vorliegende flüssige Oel-in-Uasser-Emulsionen, wobei halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chlorfluorniederalkane, z.B. Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluoräthan, als Treibmittel verwendet v/erden. Als Oelphase verwendet man u.a. Kohlenwasserstoffe, z.B. ParaffintSl, Fettalkohole, z.B. Cetylalkohol, Fettsäureester, z.B. Isopropylmyristat, und/oder andere Wachse. Als Emulgatoren verwendet man u.a. Gemische von solchen mit vorwiegend hydro- ! phllen Eigenschaften, wie Polyoxyäthylen-sorbitan-fettsäure-

ester (Tweens), und solchen mit vorwiegend lipophiien Eigenschaften, wie Sorbitanfettsäureester (Spans). Dazu kommen die Üblichen Zusätze, wie Konservierungsmittel, etc.

Tinkturen und Lösungen weisen meistens eine wässerlga'thanolische Grundlage auf, der u.a. Polyalkohole, z.B. Glycerin, Glykole»und/oder PolySthylenglykol, als Feuchthaltemittel zur Herabsetzung der Verdunstung, und rllckfettende Substanzen, wie Fettsäureester mit niedrigen Polyäthylen-

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glycolen, d.h. im wässrigen Gemisch lösliche, lipophile Substanzen als Ersatz flir die der Haut mit dem Aethanol entzogenen Fettsubstanzen, und, falls notwendig, andere Hilfs- und Zusatzmittel beigegeben sind.

Die Herstellung der topisch verwendbaren pharmazeutischen Präparate erfolgt in an sich bekannter Weise, z.B. durch Lösen oder Suspendieren des Wirkstoffs in der Grundlage oder in einem Teil davon, falls notwendig. Bei Verarbeitung des Wirkstoffs als Lösung wird dieser in der Regel vor der Emulgierung in einer der beiden Phasen gelöst; bei Verarbeitung als Suspension wird er nach der Emulgierung mit einem Teil der Grunldage vermischt und dann dem Rest der Formulierung beigegeben.

Ausser den topisch verabreichbaren pharmazeutischen Präparaten kommen auch solche zur enteralen, z.B. oralen, sowie parenteralen Verabreichung an Warmblüter in Frage, welche den pharmakologischen Wirkstoff allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Diese pharmazeutischen Präparate enthalten von etwa 0,01% bis etwa 10% des Wirkstoffs, und sind Präparate in Dosiseinheitsform, wie Dragees, Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder Ampullen. Sie werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren hergestellt.

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Die Dosierung des Wirkstoffs hangt von der Warmblüter-Spezies , dem Alter und dem individuellen Zustand, sowie von der Applikationsweise ab.

Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung der neuen Estern von Carbonsäuren der Formeln (I) bzw. (V) und der Salze, von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften, vorzugsweise zur Behandlung von Entzündungen, in erster Linie als lokal anzuwendende antiinflammatorische Glucocorticoide, üblicherweise in Form von pharmazeutischen Präparaten, besonders in Form von topisch verwendbaren pharmazeutischen Präparaten.

Die neuen Ester von Carbonsäuren der Formeln (I) bzw. (V) der vorliegenden Anmeldung können auch als Futterzusatzmittel verwendet werden.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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«A

Beispiel 1

Zu einer bei Zimmertemperatur gerührten Lösung von 1,33 g 2-Chlor-6a,9a-difluor-llß,17a-dihydroxy-16a-methyl-3-oxo-androsta-l,4-dien-17-carbonsäuremethylester in 40 ml Propionsäure und 5,35 ml Trifluoressigiäureanhydrid werden 133 mg p-Toluolsulfonsäuremonchydrat zugesetzt. Die Reaktionslösung wird während 7 Stunden bei 35° gerührt und auf 500 ml Eiswasser gegossen. Die ausgefallene Substanz wird in Chloi*oform aufgenommen und mit Wasser neutral gewaschen. Die mit Natriumsulfat getrocknete organische Lösung liefert nach Eindampfen im Wasserstrahlvakuum ein kristallines Rohprodukt, aus dem durch präparative DUnnschichtchromatographie [Fliessmittel: Toluol-Essigester (65:35)] reiner 2-Chlor-6a,9a-difluor-llß-hydroxy-17a-propionyloxy-16a-methyl-3-oxo-androsta-l,4-dien-17-carbonsä"ure-methylester erhalten wird, der- nach Kristallisation aus Methylenchlorid/Methanol/Aether bei 255-256° schmilzt.

Der als Ausgangsstoff verwendete 2-Chlor-6a,9oc-difluor-

carbonsäureniethylester kann unter anderem wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 5,0 g 2-Chlor-6a,9cc-difluor-llß,17«-21-trihydroxy-16a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion in 200 ml

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Dioxan wird mit 12,5 g Perjodsäure in 100 ml Wasser versetzt und 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerlihrt. Nach Zugabe von 150 ml Wasser wird Dioxan am Wasserstrählvakuum abgedampft, der ausgefallene Niederschlag in Chloroform aufgenommen und mit eiskalter verdünnter Natronlauge gewaschen. Der mit eiskalter verdünnter Salzsaure angesäuerte Natronlaugeauszug wird mit Chloroform extrahiert. Die getrocknete organische Phase liefert nach dem Eindampfen im Wasserstrahlvakuum die freie 2-Chlor~6a,9a-difluor-llß,17a-dihydroxy-16a-methyl-3-oxo-androsta-l,4-dien-17-carbonsäure, die in 20 ml Methanol und 40 ml Methylenchlorid gelüst mit einer aetherischen Diazomethan]ösung verestert wird. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man den 2-Chlor-6a,9adifluor-llß, ^«-dihydroxy-löoc-methyl-B-oxo-androsta-ljA-dien-17-carbonsäuremethylester, der aus Chloroform/Methanol/Aether/ umkristallisiert bei 275-277° schmilzt.

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4H

Beispiel 2:

2 g 2-Chlor-9«-fluor-llß-hydii>xy-17a- propionyloxy-16/3-methyl- -S-oxo-androsta-l^j-dien-n-carbonsäure werden in 10 ml Methanol und 5 ml Methylenchlorid gelöst und mit überschüssiger aetherischer Diazomethanlösung versetzt. Das durch Eindampfen erhaltene Rohprodukt liefert nach Chromatographie an 3Ofacher Menge Kieselgel mit Toluol-Essigsester (95:5) reines 2-Chlor-9o-fluor-llß-hydroxy-17a-propionyloxy-16/3-methyl-3-oxo-androsta-ljA-dien-l?-carbonsäuremethylester, das nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Aether bei 213-214° schmutz.

Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Chlor-9a-fluor-llß,17adihydroxy-16ß-methy1-3-oxo-androsta-l,4~dien-17-carbonsäure-17-propionat kann unter anderem wie folgt hergestellt werden:

Eine'Lösung von 2 g 2-Chlor-9a-fluor-llß,17a-21-trihydroxy-16ßmethyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion (hergestellt durch Chlorierung von Betamethason-21-acetat - mit Chlor In Propionsäure, Abspaltung von 1 Mol Salzsäure mittels Pyridin und anschliessende milde Verseifung mit Kaliumcarbonat) in 80 ml Dioxan wird mit 5 g Perjodsäure in 40 ml Wasser versetzt und 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Zugabe von 60 ml Wasser wird da8 Dioxan am Wasserstrahlvakuum abgedampft, die

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ausgefallene 2-Chlor-9cc-fluor-llß,17a-dihydroxy-16ß-methyl 3-oxo-androsta-l,4-dien-17-carbonsSure abfiltriert, gut getrocknet, anschliessend in 32 ml Pyridin gelöst und bei -10' mit 8 ml einer eiskalten Lösung bestehend aus 25 ml abs. Toluol und 1,9 ml Propionsä'urechlorid versetzt und 18 Stunden bei -10° stellen gelassen. Nach dem Aufgiessen auf 200 ml Eiswasser wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die getrocknete und am Wasserstrahlvakuum eingedampfte organische Fhase liefert die amorphe 2-Chlor-9cc-fluor-llß-hydroxy --^-propionyloxy-lo/ä-methyl-S-oxo-androsta-l,4-dien-17-carbonsäure, die direkt der oben beschriebenen Methylierung unterworfen wird.

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Beispiel 3:

5 g 2,9a-Dichlor-6a-fluor-llß-hydroxy-17a-propionyloxy-16amethyl-3-oxo-androsta-l,4-dien-17-carbonsä"ure werden in 100 ml Methanol und 25 ml Methylenchlorid gelöst und mit einer aetherischen Diazomethanlösung verestert. Das durch Eindampfen erhaltene Rohprodukt liefert nach Chromatographie an 30facher Menge Kieselgel mit Toluol-Essigester (90:10) reines 2,9a-Dichlor-6a-fluor-llß-hydroxy- ^ot-propionyloxy-loa-methyl-S-oxo-androsta-l^-dien-17- carbonsäur emethylester, das nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Aether bei 269° schmilzt. Die als Ausgangsstoff verwendete 2,9ct-Dichlor-6ot-fluor-llß-hydroxy-17cf-propionyloxy- -16a-inethyl-3-oxo-androsta-l,4-dien-17-carbonsäure kann unter anderem wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 5 g 2,9a-Dichlor-6a-fluor-llß-17a,21-trihydroxy-16a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion (zugänglich z.B. durch Chlorierung des entsprechenden in 2-Stellung nicht chlorierten Derivates mittels Chlor und Abspaltung von Chlorwasserstoff, z.B. mittels Pyridin, in an sich bekannter Weise) in 200 ml Dioxan wird mit einer Lösung von 12,5 g Perjodsäure in 100 ml Wasser versetzt und 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Zugabe von 150 ml Wasser wird das Dioxan am Wassers tr ahlvaküütn abgedampft.

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Die abfiltriorte, gut getrocknete 2 ,9α-Dichlor-6α-fluor- -ll/3,17α··dihydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-l,4-dien-17-carbonsäure wird in 85 ml Pyridin gelöst und bei -10° mit 20 ml einer eiskalten Lösung bestehend aus 25 ml abs. Toluol und 1,9 ml Propionsäurechlorid versetzt und 13 Stunden bei -10° stehen gelassen. Nach äem Aufgiessen auf 500 ml Eiswasser wird mit verdünnter Salzsäure anges'äuert und mit Chloroform extrahiert. Die getrocknete und am Wasserstrahlvakuum eingedampfte organische Phase liefert die amorphe 2_>9a-Dichlor-6a-fluor-llß-hydroxy-17a-propionyloxy-16a-methyl-3-oxo-androsta-l,4-dien-17-carbonsäure.

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Beispiel 4

Eine Lösung von 4,0 g 6ccj 9ot-Difluor-llß-hydroxy~17ccpropionyloxy-löa-methyl^-oxo-androsta-l^-dien-lT-carbonsäuremethylester in 325 ml Dioxan wird mit 19,5 ml •einer 1 M-Lösung von Chlor in Propionsäure versetzt und 3 Tage bei 4° gerlihrt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Eiswasser gegossen und wie Üblich dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Lösungen werden nacheinander mit Kaliumiodid / Thiosulfat-Lösung, Wasser, 2N-Natronlauge und erneut mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das anfallende Rohprodukt löst man in 98 ml Pyridin und lässt 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen, gibt dann auf Wasser und extrahiert erneut mit Methylenchlorid. Die mit eiskalter 2N-Schwefelsäure und mit Wasser gewaschenen Extrakte wei'den getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das amorphe Reaktionsprodukt wird anschliessend durch Chromatographie an der 50-fachen Menge Kieselgel (Elutionsmittel: Toluol-Essigester 80:20) gereinigt und liefert nach Kristallisation aus Methylenchlor id- Aether eine bei 254-256° schmelzende Probe des 2-ChIOr-Oa, 9ct-difluor-llß-hydroxy-iycc-propiony loxy-iea-methyl-S-oxo-androsta-l^-dien-iy-carbonsäuremethylesters.

Der Ausgangsstoff wird z.B. in an sich bekannter Weise durch

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Wismuthat-Abbau von Flumethnson-17-propionat und anschliessende Methylierung der gebildeten 6a,9cr-Difluor-llß-hydroxy-17apropionyloxy-16a-methy1-3-oxo-androsta-1,4-dien-17-carbonsäure hergestellt.

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Beispiel 5

3,5 g 2-Chlor-6α-fluor-17α-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta- -l,4,9(ll)-trien-17-carbonsäuremethylester-17-propionat werden in 70 ml t-Butanol suspendiert und unter Ueberleiten von Stickstoff und RUhren nacheinander mit 3,5 ml einer 10%-igen Perchlorsäurelösung und IjO ml t-Butylhypochlorit versetzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 2 Stunden bei Raumtem-r peratur gerührt, anschliessend mit 50 ml Wasser versetzt und vom ausgefallenen Produkt abfiltriert. Der Nutschenrllckstand wird darauf mit Methanol-Wasser (1:1) und mit reinem Wasser gewaschen, getrocknet und in Chloroform aufgenommen. Die mit Natriumsulfat getrocknete Lösung liefert nach Eindampfen im Wasserstrahlvakuum 3,2 g Rohprodukt, aus dem durch Chromatographie an 30-fächer Gewichtsmenge Kieselgel [LösuQgsmittelgemisch: Toluol-Essigester (90:10)] das reine 2,9a-Dichlor-6ß-fluor-liß,17a~dihydroxy-loa-methyl-3-oxo-androsta-l,4-dien-17-carbonsäuremethylester-17-propionat gewonnen wird. Die Verbindung schmilzt nach zweimaligen) Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Aether unter Zersetzung bei 268-270°. . __

Das als Ausgangsstoff verwendete Trien wird aus Paramethason-17-propionat in an sich bekannter Weise durch Seitenketten-

abbau, Methylierung, Chlorierung in 2-Stellung und Dehydratisierung in 11-Stellung hergestellt.

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Beispiel 6 e ι

6,42 g oa-Fluor-^a-hydroxy-löa-methyl-S-oxo-androsta- -1,4,9(ll)-trien-17-carbonsäuremethylester-17-propionat werden in 128 ml t-Butanol suspendiert und unter Ueberleiten von Stickstoff und Rühren nacheinander mit 6,4 ml einer 10%-igen Perchlorsäurelösung und 1,8 ml t-Butylhypochlorit versetzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend mit 50 ml Wasser versetzt und vom ausgefallenen Produkt abfiltriert. Der Nutschen- Rückstand wird darauf mit Methanol-Wasser (1:1) und mit reinem Wasser gewaschen, getrocknet und in Chloroform aufgenommen. Die mit Natriumsulfat getrocknete Lösung liefert nach Eindampfen im Wasserstrahlvakuum 6g Rohprodukt, aus dem durch Chromatographie an der 30-fachenGewichtsmenge Kieselgel {Lösungsmittelgemisch: Toluol-Essigester (90:10)] das 9<x-Chlor-6a-fluor-? 1/3- ^a-dihydroxy-löa-methyl-S-oxo-androsta-l^-dien-^-carbonsHuremethylester -17-propionat,erhalten wird, das nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Aether bei 264-265° schmilzt.

Der zu verwendende Ausgangsstoff kann durch Abspaltung von Wasser mittels MethansulfonsHurechlorid/Schwefeldioxyd in Dimethylformamid / Kollidin aus 6a-Fluor-llß,17a-dihydroxy-16a-methyl-3-oxo-androsta-l,4-dien-17-carbonsauremethylester 17-propionat erhalten werden. Dieser Ester, der bei 210-212° schmilzt, kann in an sich bekannter Weise aus Paramethason 17-propionat durch Wismuthat-Abbau der Seltenkette und anschliessende Methylierung der 17-Carboxylgruppe gewonnen werden.

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Claims

27U7336

Pa L er. tan sprüclie

I./ Verfahren zur Herstellung von Estern von Androstaciien- -17-carbonsäuren der Formel

COOU

(D

worin R' eine freie oder mit einer Carbonsäure mit höchstens 7 C-Ato:nen veresterte Hydroxygruppe, R" eine α- oder ,ß-stlindige Methylgruppe oder die Methylengruppe und R¹ mit R" zusammen die 16a,17a-Dihydroxyacetonidgruppe

-•0 CH-j

•0 CH₀

darstellt, worin X und Y je Wasserstoff, Chlor oder Fluor bedeuten, mit der Massgabe, dass zumindesten eines dieser Substituenten eines dieser Halogene ist und dass die Androstadien· -17-carbonsäureestergruppe nicht mehr als 11-C-Atome aufweist, dadurch gekennzeichnet, dass man - ■ ■

709834/1027 BAD ORIGINAL

a) cine Carbonsäure der Formel (I) oder ein Salz derKolben oder ein in einen Ester Uberführbares funktionelles Derivat derselben in den Carbonsäureester Überführt, oder

b) in einem Ester einer Carbonsäure der Formel (I) , worin

R¹ eine freie Hydroxygruppe und R" eine Methyl- oder Methylengruppe bedeuten, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der 11-Hydroxygruppe, die 17a-Hydroxygruppe verestert, oder

c) in einem Ester einer Carbonsäure der Formel (1) , worin R¹ und R" freie Hydroxygruppen bedeuten, die 16,17-Diolgruppe

ins Acetonid überführt, oder

d) in einem Ester einer Carbonsäure der Formel

COOU

(II)

worin R¹, R", X und Y die gleichen Bedeutungen wie für Formel (I) haben, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der 11-Hydroxygruppe, Chlor an die 1,2-Doppelbindung addiert und aus der erhaltenen 1,2-Dichlorverbindung Chlorwasserstoff säure abspaltet, oder
e) einen Ester einer Carbonsäure der Formel

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COOlI

(HD

worin R', R¹' und Y die gleiche Bedeutung wie für Fcrn.el (I). haben, r.iit unterchloriger Sh'ure oder einerr: unterchlorige Saure abgebenden Mittel behandelt, oder
f) einen 17-F-ster einer Carbonsäure der Formel

——ι—cooii

R¹

(TV)

\7orin R¹, R" und Y die gleichen Bedeutungen wie flir Formel (I) haben, mit Chlorwasserstoff oder Fluorwasserstoff oder diese abgebenden Mitteln behandelt, .. . .

und, vjenn erwünscht, in erhaltenen Estern der Stcroid-17- -cnrbonsauren, in welchen der Kohlcnwasserstoffrest der Estergruppe Ilalogen-, Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyloxy-Subsi. j'.tuenten aufweist, diese Gruppen gegebenenfalls ineinander überführt.

7 0 9 Π 3 A / 1 n 2 7

BÄ£> ORIGINAL

2. Verfahren nach Anspruch 1 a), dadurch gekennzeichnet, dass man die freie Säure mit einem reaktiven funktionellen Derivat eines Alkohols in Gegenwart einer Base umsetzt oder ein Alkalimetallsalz der Säure mit einem Alkylhalogenid oder Alkylsulfat behandelt.

3. Verfahren nach Anspruch la), dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von Methylestern die freie Säure mit Diazomethan behandelt.

4. Verfahren nach Anspruch 1 b), dadurch gekennzeichnet, dass man die 17-Hydroxyverbindung mit einer Säure oder einem funktioneilen Derivat einer Säure in Gegenwart einer starken Säure als Katalysator und/oder von Trifluoressigsaureanhydrid umsetzt.

5. Verfahren nach Anspruch 1 d), dadurch gekennzeichnet, dass man den Ausgangsstoff in einem inerten organischen Lösungsmittel mit elementarem Chlor in einer niederaliphatischen Carbonsäure bei tiefer Temperatur und im Dunkeln behandelt.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart eines niederaliphatischen oder cyclischen Aethers oder eines niederaliphatischen halogenierten Kohlenwasserstoffes als weiteres Lösungsmittel chloriert.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass man vor der Addition von Chlor an die 1,2-Doppelbindung die 11/3-Hydroxygruppe durch Veresterung mit Trifluoressigsäure schützt.

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8. Verfahren nach einem der Ansprüche 5-7, dadurch gekennzeichnet, dass man aus den durch die Addition von Chlor erhaltenen 1,2-Dichlorsteroiden durch Behandlung mit einem basischen Mittel Chlorwasserstoff abspaltet.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als basisches Mittel Pyridin oder seine Homologen oder ein Ν,Ν-Dialkylanilin oder ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetall- Carbonat, -Bicarbonat oder -Acetat verwendet.

10. Verfahren nach Anspruch 1 e), dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsstoffe mit N-Chlorcarbonsäureamiden oder -iniiden in Gegenwart von Wasser und/oder einem inerten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer starken Säure, behandelt.

11. Verfahren nach Anspruch 1 e), dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsstoffe mit t-Butylhypochlorit in einein inerten Lösungsmittel in Gegenwart von Perchlorsäure behandelt.

12. Verfahren nach Anspruch 1 f), dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsstoffe mit Chlorwasserstoff oder Fluorwasserstoff in einem organischen Lösungsmittel, gegebenenfalls in Anwesenheit von Wasser, behandelt.

13. Verfahren nach Anspruch 1 f), dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsstoffe mit dem Addukt von Fluorwasserstoff an Harnstoff behandelt.

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14. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1-13, worin man von einer auf irgend einer Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder man das Verfahren auf beliebiger Stufe unterbricht oder man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-13, dadurch gekennzeichnet, dass man die Herstellung der Verfahrensprodukte oder der Zwischenprodukte im wesentlichen unter den in den Beispielen angegebenen Bedingungen durchführt.

Ester von Androstadien-17-carbonsäuren der Formel

COOH

(I)

worin R' eine freie oder mit einer Carbonsäure mit höchstens 7 C-Atomen veresterte Hydroxygruppe, R" eine α- oder /3-ständige Methylgruppe oder die Methylengruppe und R¹ mit R" zusammen die 16a,17<x-Dihydroxyacetonidgruppe

"· V

0 CH₃

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darstellt, worin X und Y. je Wasserstoff, Chlor oder Fluor bedeuten, mit der Massgabe, dass zumindesten eines dieser Substituenten eines dieser Halogene ist und dass die Androstsdien- -17-carbonsäureestergruppe nicht mehr als 11-C-Atome aufweist.

* —

17. Verbindungen gemäss Anspruch 16, worin die Ester der Steroid-17-carbonsä*uren sich von unsubstituierten oder durch Halogen, Hydroxy, Alkoxy oder Acyloxy-substituierten Alkoholen ableiten.

18. Verbindungen gemäss Anspruch 16, worin die Ester der Steroid-17-carbonsa'uren sich von niederaliphatischen Alkoholen mit 1-5 C-Atomen ableiten.

19. Verbindungen gemäss Anspruch 16, worin die Ester der Steroid-17-carbonsäuren sich von zweiwertigen oder dreiwertigen Alkoholen oder von Halogenhydrinen ableiten.

20. Verbindungen gemäss Anspruch 16, worin eine veresterte Hydroxygruppe R¹ die Formyloxy-, Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy- , Valeryloxy-, Trimethylacetoxy-, Diäthylacetoxy- oder die Capronyloxygruppe ist.

21. Der Methylester der 2-Chlor-6a,9a-difluor-ll/3-hydroxy- -17a-propionyloxy-16a-methyl-3,20-dioxo-androsta-l,4-dien-

" -^-carbonsäure.

22. Der Methylester der 2, 9a-Dichlor-6a-fluor-llß-hydroxy- -17a-propionyloxy-16a-methyl-3,20-dioxo-androsta-l,4-dien-17- -carbonsäure.

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23. Pharmazeutische Präparate enhaltend eine Verbindung gemäss Anspruch 16 zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial.

24. Pharmazeutische Präparate gemä*ss Anspruch 23, enthaltend eine der in den Ansprüchen Π-22 genannten Verbindungen.

25. Die in den Beispielen beschriebenen neuen Verbindungen.

26. Androstadien-17-carbonsäuren der Formel

HO

COOH

(D

worin R¹ eine freie oder mit einer Carbonsäure mit höchstens 7 C-Atomen veresterte Hydroxygruppe, R" eine α- oder β-ständige Methylgruppe oder die Methylengruppe und R¹ mit R" zusammen die 16ü,17a-Dihydroxyacetonidgruppe

CH

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darstellt, worin X und Y je Wasserstoff, Chlor oder Fluor bedeuten, mit der Massgabe, dass zumindesten eines dieser Substituenten eines dieser Halogene ist.

Ester von Androstadien-17-carbonsMuren der Formel

COOU

(V)

worin R¹ eine freie oder mit einer Carbonsaure mit höchstens 7 C-Atomen veresterte Hydroxygruppe, R" eine α- oder ß- -ständige Methylgruppe oder die Methylengruppe, und R¹ mit R¹¹ zusammen die 16,17-Dihydroxyacetonidgruppe

CH.

CH-

darstellt, worin X Wasserstoff oder Chlor und Y Chlor oder Fluor bedeuten, mit der Massgabe, dass die Androstadien-17-carbonsäureestergruppe nicht mehr als 11 C-Atome aufweist.

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Ester der

28. Verbindungen gemäss Anspruch 27, worin die Steroid-17-carbonsäuren sich von unsubstituierten oder durch Halogen, Hydroxy, Alkoxy oder Acyloxy-substituierten Alkoholen ableiten.

29. Verbindungen gemäss Anspruch 27, worin die Ester der Steroid-17-carbonsäuren sich von niederaliphatischen Alkoholen mit 1-5 C-Atomen ableiten.

30. Verbindungen gemäss Anspruch 27, worin die Ester der Steroid-17-carbonsäuren sich von zweiwertigen oder dreiwertigen Alkoholen oder von Halogenhydrinen ableiten.

31. Verbindungen gemäss Anspruch 27, worin eine veresterte Hydroxygruppe R¹ die Formyloxy-, Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Valeryloxy-, Trimethylacetoxy-, Diäthylacetoxy- oder die Capronyloxygruppe ist.

-androsta-i,4-dien-17-carbonsäuremethylester-17-propionat.

33. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-15, dadurch gekennzeichnet, dass man eine der in einem der Ansprüche 17-22 genannten Verbindungsgruppen oder Verbindungen herstellt.

34. Verfahren zur Herstellung von Estern von Androstadien -17-carbonsäuren der Formel

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- tr -Αλ

CHo

-COQU

KAA _R„

(V)

worin R¹ eine freie oder mit einer Carbonsäure mit höchstens 7 C-Atomen veresterte Hydroxygruppe, R" eine a- oder /J- -ständige Methylgruppe oder die Methylengruppe, und R¹ mit R" zusammen die 16,17-Dihydroxyacetonidgrüppe

CH.

CH.

darstellt, worin X Wasserstoff oder Chlor und Y
Chlor oder Fluor bedeuten, mit der'Massgabe, dass die Androstadien-17-carbonsäureestergruppe nicht mehr als 11 C-Atome aufweist, dadurch gekennzeichnet, dass man

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a) eine Carbonsaure der Formel

HO

COOU

(V)

worin R¹, R", X und Y die gleichen Bedeutungen wie für Formel (V) haben, oder ein Salz derselben oder ein in einen Ester überführbares funktionelles Derivat derselben in den Carbonsäureester überführt, oder

b) in einem Ester einer Carbonsäure der Formel (V) , worin R¹ eine freie Hydroxygruppe und R" eine Methyl - oder Methylengruppe bedeuten, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der 11-Hydroxygruppe, die 17<x-Hydroxygruppe verestert, oder

c) in einem Ester einer Carbonsäure der Formel (V), worin

R' und R" freie Hydroxygruppen bedeuten, die 16,17-Diolgruppe ins Acetonid überfuhrt, oder

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d) einen Ester einer Carbonsäure der Formel

COOH

(VI)

worin R¹ , R¹¹ und Y die gleichen Bedeutung wie für Formel (V) haben, mit unterchloriger Säure oder einem unterchlorige Säure abgebenden Mittel behandelt, oder

einen 17-Ester einer Carbonsäure der Formel

COOH

(VII)

worin R', R" und Y die gleichen Bedeutungen wir für Formel (V) haben, mit Chlorwasserstoff oder Fluorwasserstoff oder diese abgebenden Mitteln behandelt, und, wenn erwünscht,

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in erhaltenen Estern der Steroid-17-carbonsäuren, in welchen der Kohlenwasserstoffrest der Estergruppe Halogen-, Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyloxy-Substituenten aufweist, diese Gruppen gegebenenfalls ineinander überführt.

35. Verfahren nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, dass die Herstellung der genannten Ester nach einer der in den Ansprüchen 2-4 und 9-15 für die Herstellung der entsprechenden 2-chlorierten Verbindungen angeführten Ausführungsweisen erfolgt.

36. Verfahren nach einem der Ansprüche 34- oder 35, dadurch gekennzeichnet, dass man eine der in den Ansprüchen 28-32 genannten Verbindungen herstellt.

Androstadien-17-carbonsäuren der Formel

3 *'

COOU

(V)

worin R¹ eine freie oder mit einer Carbonsäure mit höchstens 7 C-Atomen veresterte Hydroxygruppe, R" eine α- oder /J- -standige Methylgruppe oder die Methylengruppe, und R¹ mit R" zusammen die 16,17-Dihydroxyacetonidgruppe

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•0. CH₃

•0 CH

darstellt, worin X Wasserstoff oder Chlor und Y Chlor oder Fluor bedeuten.

38. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine der in einem der Ansprüche 27-32 oder in Anspruch 37 genannten Verbindungen zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial .

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