AT362889B

AT362889B - Verfahren zur herstellung von neuen estern von androstadien-17-carbonsaeuren

Info

Publication number: AT362889B
Application number: AT355179A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1976-02-24
Filing date: 1979-05-14
Publication date: 1981-06-25
Also published as: ATA355179A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Estern von Androstadien-17- - carbonsäuren der Formel
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worin R'eine freie oder mit einer Carbonsäure mit höchstens 7 C-Atomen veresterte Hydroxygruppe, R" eine c- oder ss-ständige Methylgruppe oder die Methylengruppe und R'mit R''zusammen die 16 a, 17a-Dihydroxyacetonidgruppe
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darstellen, X und Y je Wasserstoff, Chlor oder Fluor bedeuten, mit der Massgabe, dass zumindest einer dieser Substituenten eines dieser Halogene ist und dass die Androstadien-17-carbonsäureestergruppe nicht mehr als 11-C-Atome aufweist.

Die genannten Ester der Steroid-17-carbonsäuren leiten sich von unsubstituierten oder durch Halogen, Hydroxy, Alkoxy oder Acyloxy substituierten Alkoholen der aliphatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Reihe mit 1-10 C-Atomen ab ; es sind dies insbesondere unsubstituierte oder durch Chlor, Fluor, Brom, Hydroxy, Niederalkoxy oder Niederalkanoyloxy substituierte niederaliphatische Alkohole mit 1-5 C-Atomen, wie Methylalkohol, Äthylalkohol, Propylalkohol, Isopropylalkohol, die Butyl- oder Amylalkohole, sodann araliphatische Alkohole, wie Benzylalkohol oder Phenäthylalkohol oder ihre im aromatischen Kern und/oder im aliphatischen Teil durch die oben genannten Gruppen substituierten Derivate, oder heterocyclische Alkohole, wie Tetrahydrofuranol oder Tetrahydropyranol.

Unter den substituierten Alkoholen sind besonders die durch eine Hydroxygruppe substituierten zu nennen, d. h. z. B. zweiwertige und dreiwertige Alkohole, wie Äthylenglykol oder Propylenglykol und Glyzerin, und ihre 0-mono-Nieder- alkyl- oder O-mono-Niederalkanoyloxy-Derivate, wobei der Begriff "nieder" hier und im folgenden, im Zusammenhang mit der Anzahl der C-Atome von organischen Gruppen, wenn nicht ausdrücklich anders definiert, für Gruppen mit 1-7 C-Atomen steht. Von den substituierten Alkoholen seien so-
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B.Hydroxy- oder nieder-Alkoxy substituierten Carbonsäure mit 1-7 C-Atomen ab, und ist z.

B. die Formyloxy-, Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Valeryloxy-, Trimethylacetoxy-, Diäthylacetoxy-, Capronyloxy-, Chloracetoxy-, Chlorpropionyloxy-, Oxypropionyloxy- oder Acetoxypropionyloxygruppe.

Die genannten Ester der Verbindungen der Formel (I) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie insbesondere eine hohe antiinflammatorische Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z. B. an der Ratte, im Fremdkörpergranulom-Test zeigen lässt : bei lokaler Applikation zeigen sie im Dosierbereich von zirka 0,001 mg pro Rohwattepressling bis 0, 03 mg pro Rohwattepressling eine ausgeprägte antiinflammatorische Wirkung. Eine Wirkung auf den Thymus, die Nebennieren und das Körpergewicht treten bei dieser Verabreichungsart und in diesem Test erst ab Dosen von 0,3 mg/Rohwattepressling in Erscheinung. Die neuen Verbindungen können als antiinflammatorische Mittel, besonders in der Dermatologie, verwendet werden.

Sie sind aber auch

wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
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sonders hoch aktive Verbindungen, zu nennen.

Die neuen Steroid-17-carbonsäureester der Erfindung können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Gemäss dem Verfahren der Erfindung werden sie dadurch hergestellt, dass man in einem Ester einer Carbonsäure der Formel
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worin R', RII, X und Y die gleichen Bedeutungen wie für Formel (I) haben und worin gegebenenfalls die 11-Hydroxygruppe durch eine Acylgruppe geschützt ist, Chlor an die 1, 2-Doppelbindung addiert, aus der erhaltenen 1,2-Dichlorverbindung Chlorwasserstoff, vorzugsweise mit Basen, abspaltet und eine gegebenenfalls in 11-Stellung vorhandene Schutzgruppe abspaltet.

Verfahrensgemäss wird in Estern von Steroid-17-carbonsäuren entsprechend der Formel (I), die aber den 2-Chlor-Substituenten nicht aufweisen, dieser Substituent eingeführt. Dies geschieht dadurch, dass man an die 1,2-Doppelbindung in an sich bekannter Weise Chlor anlagert und aus der erhaltenen 1, 2-Dichlorverbindung in ebenfalls an sich bekannter Weise Chlorwasserstoff abspaltet. Zur Anlagerung von Chlor verwendet man vorzugsweise elementares Chlor und führt die Chlorierung in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Methylenchlorid, oder einer Carbonsäure, wie Essigsäure oder Propionsäure, durch. An Stelle der Carbonsäure können auch ihre Derivate, wie Säureamide, z. B. Dimethylformamid, oder Nitrile, wie niedere Alkylnitrile, z. B.

Acetonitril, verwendet werden. Vorteilhaft kann man auch Gemische dieser verschiedenen Lösungsmittel verwenden, insbesondere Gemische eines Äthers, wie Dioxan, mit einer der genannten niederaliphatischen Carbonsäuren. Man kann mit einem starken Überschuss über die theoretische Menge Chlor arbeiten, vorzugsweise verwendet man jedoch zirka die stöchiometrische Menge. Vorteilhaft wird die Chlorierung bei tiefer Temperatur, etwa zwischen-50 und +30 C, z. B. zwischen-20 und +10 C, und im Dunkeln ausgeführt. Die Reaktionszeit erstreckt sich normalerweise über mehrere Stunden oder Tage, z. B. bis 7 Tage. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird
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stehen gelassen.

Die Chlorierung der 1,2-Doppelbindung kann aber auch mit Gemischen von zwei verschiedenen chlorhaltigen Verbindungen ausgeführt werden, von denen eine positives und die andere aber negatives Chlor liefert. Als Reagenzien, die positives Chlor freisetzen können, kommen beispielsweise chlorierte Säureamide oder Säureimide, wie Chlorsuccinimid oder Chloracetamid, in Betracht und als solche, die negatives Chlor liefern, z. B. Chlorwasserstoff und Alkalimetallchloride. Auch für die Addition von Chlor mit diesen Reagenzien können die oben gekennzeichneten Lösungsmittel eingesetzt werden.

Wenn erwünscht, kann vor der Chlorierung die 11 ss -Hydroxygruppe geschützt werden. Zu diesem Zweck kann die Veresterung mit Trifluoressigsäure dienen. Die Trifluoracetate erhält man durch Umsetzung der Ausgangsstoffe mit Trifluoressigsäurechlorid-oder-anhydrid in an sich

bekannter Weise. Diese Estergruppe lässt sich bekanntlich leicht wieder hydrolytisch oder solvolytisch abspalten, z. B. durch Einwirkung von Alkalimetall-oder Erdalkalimetall-Hydroxyden, - Carbonaten, - Bicarbonaten oder - Acetaten, z.

B. in alkoholischer Lösung bzw. von Alkoholen
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aliphatischen Alkohol mit einem Salz einer Säure, deren pK-Wert im Bereich von etwa 2,3 bis etwa 7, 3 liegt, wie Natrium- oder Kaliumazid oder Natrium-oder Kaliumformiat, behandelt, wobei dieses Salz gegebenenfalls auch nur in katalytischen Mengen verwendet werden kann. Ferner kann die Hydrolyse der 11-Trifluoracetatgruppe auch durch die Einwirkung anderer basischen Agenzien erzielt werden, z. B. von Aminen, insbesondere von heterocyclischen Basen, wie Pyridin oder Collidin. Schliesslich kommt auch die Verseifung durch Einwirkung von Kieselgel gemäss dem in der DE-OS 2144405 beschriebenen Verfahren in Betracht.

Die Abspaltung der 11-Hydroxyschutzgruppe kann unmittelbar nach der Addition von Chlor an die 1,2-Doppelbindung stattfinden, oder gegebenenfalls gleichzeitig mit der verfahrensgemässen, nach der Chlorierung vorzunehmenden Abspaltung von Chlorwasserstoff mittels einer Base. Gegebenenfalls kann die Schutzgruppe jedoch erst nach der erfolgten Abspaltung von Chlorwasserstoff durch eine Base entfernt werden.

Die Abspaltung von Chlorwasserstoff aus den durch Addition von Chlor an die 1, 2-Doppel-
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aliphatischen Amine, wie Triäthylamin, oder heterocyclische Basen, wie Pyridin und ihre Homologe, z. B. Collidin, oder aromatische Basen, wie N, N-Dialkylanilin. Man kann aber auch anorganische Basen verwenden, wie insbesondere die auch zur Entfernung der oben genannten llss-Hydroxyschutzgruppe verwendeten Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-Salze, z. B. Kalium-oder Natriumacetat oder - bicarbonat, in wässerig-alkoholischer Lösung, sowie die entsprechenden Hydroxyde, wobei darauf geachtet werden muss, dass keine Verseifung der 17-Estergruppe stattfindet, was durch Einhaltung möglichst schonender Bedingungen, wie das Auswählen der geeigneten Temperatur und Konzentration des hydrolysierenden Agenz, möglich ist.

Die Dehydrohalogenierung wird vorzugsweise im Temperaturintervall zwischen ungefähr 20 und 100. C vorgenommen. Die Dauer kann zwischen einer halben Stunde und zirka 30 h variieren, je nachdem welche Temperatur und welches basische Mittel man wählt. Vorzugsweise wird das Dehydrohalogenierungsmittel im Überschuss verwendet.

Die zur Ausführung der obigen Verfahren notwendigen Ausgangsstoffe sind neu und können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Insbesondere können sie dadurch hergestellt werden, dass man eine Carbonsäure der Formel
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worin R', RI 1, X und Y die gleichen Bedeutungen wie für Formel (I) haben, oder ein Salz derselben oder ein in einen Ester überführbares funktionelles Derivat derselben in den Carbonsäureester überführt. Zur Veresterung setzt man z. B. die freie Säure mit einem reaktiven funktionellen Derivat des betreffenden Alkohols, wie einem Alkylhalogenid, z.

B. einem Alkylbromid oder-Chlorid, oder einem Dialkylsulfat, wie Dimethylsulfat, in Gegenwart einer Base, wie Pyridin oder Natronlauge, um, oder man setzt direkt mit dem Alkohol unter Zusatz eines dehydratisierenden Mittels, wie Schwefelsäure oder Chlorwasserstoff oder Zinkohlorid, um. Zur Darstellung der einfachen Alkylester, wie insbesondere des Methylesters, kann man die Säuren mit dem betreffenden Diazoalkan, z. B. mit Diazomethan, vorzugsweise in einem Äther und bei Temperaturen zwischen-5 und

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N'-dicyclohexyl-iso-thioharnstoff,setzen.

Geht man von Metallsalzen der genannten Säuren aus, insbesondere Alkalimetallsalzen, so werden verfahrensgemäss die Ester durch Umsetzung mit dem zur Einführung des gewünschten Kohlenwasserstoffrestes geeigneten Halogenkohlenwasserstoff, wie einem Alkylhalogenid, wie z. B.

Methylbromid, Äthylchlorid oder Benzylchlorid oder einem Dialkylsulfat, wie Dimethylsulfat, in an sich bekannter Weise hergestellt. Man arbeitet vorzugsweise in einem polaren Medium, wie z. B. Aceton, Methyläthylketon oder Dimethylformamid, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 25 und 100 C.

Man kann die Ester auch aus geeigneten funktionellen Derivaten der 17-Steroidcarbonsäure der Formel (II) herstellen, z. B. aus den Halogeniden, durch Umsetzen mit dem betreffenden Alkohol oder aus andern Estern durch Umesterung.

Es werden vor allem solche Ester von Verbindungen der Formel (II) hergestellt, in denen
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esterten Hydroxylgruppe haben kann, können z. B. durch Seitenkettenabbau mittels Perjodsäure von entsprechenden 21-Hydroxy-pregna-1, 4-dien-20-onen in an sich bekannter Weise erhalten werden. Der Abbau zu den 17-Carbonsäuren bei 21-Hydroxy-pregna-1, 4-dien-20-onen mit den für Formel (II) angegebenen Substituenten bzw. Doppelbindungen und worin R'eine veresterte oder acetalisierte Hydroxygruppe darstellt, z. B. bei solchen, die eine 16 a, 17a -Acetonidgruppe aufweisen, gelingt auch mit Natriumwismuthat, z. B. in Gegenwart von Essigsäure.

In erhaltenen Steroid-17-carbonsäuren, in welchen RI eine freie Hydroxygruppe bedeutet, kann dieselbe, wenn erwünscht, in an sich bekannter Weise verestert werden, und in solchen, in denen die Gruppe R'als geschützte Hydroxygruppe vorliegt, kann, wenn erwünscht, dieselbe in eine freie Hydroxygruppe überführt werden. Anderseits kann in erhaltenen Steroid-17-carbonsäuren mit einer veresterten Hydroxygruppe in 16-Stellung, wenn erwünscht, dieselbe in eine freie Hydroxygruppe umgewandelt werden. Zur Herstellung der Salze der Steroid-17-carbonsäuren wird z.

B. eine Lösung oder eine Suspension der Säure in Wasser oder einem Gemisch von Wasser und einem Alkohol, mit der
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mit einem geeigneten Lösungsmittel oder durch Kristallisation beim Konzentrieren der erhaltenen Salzlösung, oder durch Lyophilisation isoliert.

Aus 17a-Hydroxy-steroid-17 ss-carbonsäuren, z. B. solchen gemäss Formel (I), können 17a-Ester auch so hergestellt werden, dass man sie zunächst mit dem der einzuführenden Estergruppe entsprechenden Anhydrid umsetzt, wobei der 17-Ester des gemischten Anhydrids der betreffenden Säure und der Steroid-17-carbonsäure gebildet wird. Die Reaktion wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt. Das gemischte Anhydrid kann hierauf solvolytisch, z. B. bei Behandlung mit basischen oder alkalisch wirkenden Medien, z. B. mit wässeriger Essigsäure oder wässerigem Pyridin oder Diäthylamin in Aceton, gespalten werden.

Die gegebenenfalls als Ausgangsstoffe zu verwendenden funktionellen Derivate der genannten Steroid-17-carbonsäuren werden in an sich bekannter Weise hergestellt, so z. B. das Chlorid durch Umsetzen mit Thionylchlorid, Sulfurylchlorid oder Phosphortri-oder-pentachlorid.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchgeführt oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet wird.

Die Verfahrensprodukte können zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, besonders topisch verwendbaren pharmazeutischen Präparaten, verwendet werden. Die Dosierung des Wirkstoffes hängt von der Warmblüter-Spezies, dem Alter und dem individuellen Zustand, sowie von der Applikationsweise ab.

Die neuen erfindungsgemäss hergestellten Ester von Carbonsäuren der Formel (I) der Erfin-

dung können auch als Futterzusatzmittel verwendet werden. Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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:3-oxo-androsta-l, 4-dien-17-carbonsäuremethylester in 325 ml Dioxan wird mit 19, 5 ml einer 1 M-Lösung von Chlor in Propionsäure versetzt und 3 Tage bei 40 gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Eiswasser gegossen und wie üblich dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Lösungen werden nacheinander mit Kaliumjodid/Thiosulfat-Lösung, Wasser, 2N-Natronlauge und erneut mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft.

Das anfallende Rohprodukt löst man in 98 ml Pyridin und lässt 12 h bei Raumtemperatur stehen, gibt dann auf Wasser und extrahiert erneut mit Methylenchlorid. Die mit eiskalter 2N-Schwefelsäure und mit Wasser gewaschenen Extrakte werden getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das amorphe Reaktionsprodukt wird anschliessend durch Chromatographie an der 50fachen Menge Kieselgel (Elutionsmittel : Toluol-Essigester 80 : 20) gereinigt und liefert nach Kristallisation aus Methylenchlorid-Äther eine bei 254 bis 2560 schmelzende Probe des 2-Chlor-6a, 9a-difluor-llss-hydroxy-17a-propionyloxy-
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Beispiel 2 :

In analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man 2, 9a-Dichlor- - 6 a-fluor-11 ss-hydroxy-17 a-propionyloxy-16 a-methyl-3-oxo-androsta-1, 4-dien-17-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 2690.

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Estern von Androstadien-17-carbonsäuren der Formel EMI5.3 EMI5.4 16 a, 17a-Dihydroxyacetonidgruppe EMI5.5 darstellen, worin X und Y je Wasserstoff, Chlor oder Fluor bedeuten, mit der Massgabe, dass zumindest einer dieser Substituenten eines dieser Halogene ist und dass die Androstadien-17-carbon- säureestergruppe nicht mehr als 11 C-Atome aufweist, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem Ester einer Carbonsäure der Formel <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 EMI6.2 1,eine gegebenenfalls in 11-Stellung vorhandene Schutzgruppe abspaltet.

2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man den Ausgangsstoff in einem inerten organischen Lösungsmittel mit elementarem Chlor in einer niederaliphatischen Carbonsäure bei tiefer Temperatur und im Dunkeln behandelt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart eines nieder- aliphatischen oder cyclische Äthers oder eines niederaliphatischen halogenierten Kohlenwasser- stoffes als weiteres Lösungsmittel chloriert.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Acyl- schutzgruppe den Trifluoracetylrest verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base Pyridin oder seine Homologen oder ein N, N-Dialkylanilin oder ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-Carbonat, - Bicarbonat oder-Acetat verwendet.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem Ester einer Steroid-17-carbonsäure, worin sich die Estergruppe von einem unsubstituierten oder durch Halogen, Hydroxy, Alkoxy oder Acyloxy substituierten Alkohol ableitet, Chlor in 2-Stellung einführt.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem Ester einer Steroid-17-carbonsäure, worin die Estergruppe sich von einem niederaliphatischen Alkohol mit 1-5 C-Atomen ableitet, Chlor in 2-Stellung einführt.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem Ester einer Steroid-17-carbonsäure, worin die Estergruppe sich von einem zwei-oder dreiwertigen Alkohol, oder von einem Halogenhydrin ableitet, Chlor in 2-Stellung einführt.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem Ester einer Steroid-17-carbonsäure, worin die Estergruppe Formyloxy, Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Valeryloxy, Trimethylacetoxy, Diäthylacetoxy oder Capronyloxy ist, Chlor in 2-Stellung einführt.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man im Methylester der 6 a. Oa-Difluor-llss-hydroxy-17a-propionyloxy-16a-methyl-3-oxo-androsta-l, 4-dien-17-carbon- säure Chlor in 2-Stelung einführt.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man im Methylester der 9 a-Chlor-6 a-fluor-llss-hydroxy-17a-propionyloxy-16 a -methyl-3-oxo-androsta-1, 4-dien- -17-carbonsäure Chlor in 2-Stellung einführt.