DE2707336C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft Androstadien-17-carbonsäureester, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als pharmakologisch wirksame Mittel.

Die deutsche Offenlegungsschrift 19 64 356 beschreibt in 2-Stellung unsubstituierte Androstadien-17-carbonsäureester, die in 6- und 9-Stellung einen Fluorsubstituenten aufweisen.

Die deutschen Offenlegungsschriften 22 02 691 und 23 36 633 beschreiben in 2- und 6-Stellung unsubstituierte Androstadien-17-carbonsäureester.

Antiinflammatory Agents, Vol. 1, Academic Press, New York, San Francisco, London 1974, Seite 270, beschreibt in 2- und 6-Stellung unsubstituierte Pregnanverbindungen.

Die nach dem Prioritätstag des vorliegenden Patents publizierte deutsche Offenlegungsschrift 25 38 595 beschreibt in 2-Stellung unsubstituierte Androstadien-17-carbonsäureester, die in 6- und 9-Stellung einen Fluorsubstituenten aufweisen.

Sämtliche im obengenannten Stand der Technik beschriebenen Verbindungen sind in 2-Stellung unsubstituiert. Dem gegenüber wurde erfindungsgemäß gefunden, daß durch die Einführung des 2-Chlor-Substituenten ein überraschender therapeutischer Effekt erzielt wird, wie das folgende Beispiel zeigt:

Die in Beispiel 2 der vorliegenden Anmeldung beschriebene Verbindung 2-Chlor-9α-fluor-11b-hydroxy-16β-methyl-3-oxo- 17α-propioyloxy-androsta-1,4-dien-17β-carbonsäuremethylester weist im Fremdkörpergranulomtest einen ED₅₀-Wert von 3 µg/Pellet auf, während die entsprechende in 2-Stellung unsubstituierte Verbindung 9α-Fluor-11β-hydroxy-16β-methyl-3-oxo- 17α-propionyloxy-androsta-1,4-dien-17β-carbonsäuremethylester einen 10fach höheren ED₅₀-Wert, d. h. 30 µg/Pellet, aufweist.

Was die in 2-Stellung unsubstituierten Verbindungen betrifft, so wurde erfindungsgemäß überraschenderweise gefunden, daß die antiinflammatorische Aktivität der 9-Chlor-6-Fluor­ androstadien-17-carbonsäureester der Aktivität der strukturell nächstverwandten 6,9-Difluor-androstadien-17-carbonsäureester weit überlegen ist, z. B. ist von der in Beispiel 6 der vorliegenden Anmeldung beschriebenen Verbindung 9α-Chlor-6α-fluor-11β,17α-dihydroxy-16α-methyl-3-oxo- androsta-1,4-dien-17-carbonsäuremethylester-17-propionat eine 100fach geringere Dosis zur Erzielung der maximalen antiinflammatorischen Wirkung erforderlich als von der entsprechenden 6α,9α-Difluorverbindung.

Somit betrifft die vorliegende Erfindung neue Androstadien-17-carbonsäureester der allgemeinen Formel

worin R Wasserstoff oder Chlor, R′ eine freie oder mit einer Carbonsäure mit höchstens 7 C-Atomen veresterte Hydroxygruppe, R′′ eine α- oder β-ständige Methylgruppe, R′′′ einen aliphatischen Rest mit 1-5 C-Atomen, X Chlor oder Fluor und Y Wasserstoff oder Fluor bedeuten, mit der Maßgabe, daß X für Chlor und Y für Fluor stehen, wenn R Wasserstoff bedeutet, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung, vorzugsweise in Form von pharmazeutischen Präparaten, ferner die entsprechenden Androstadien-17-carbonsäuren, worin in Formel I R′′′ Wasserstoff bedeutet, welche als Zwischenprodukte zur Herstellung der Ester verwendet werden können.

Die genannten Androstadien-17-carbonsäureester leiten sich von niederaliphatischen Alkoholen mit 1-5 C-Atomen, wie Methylalkohol, Äthylalkohol, Propylalkohol, Isopropylalkohol oder den Butyl- oder Amylalkoholen ab. Der Begriff "nieder" steht im folgenden, im Zusammenhang mit der Anzahl der C-Atome von organischen Gruppen, wenn nicht ausdrücklich anders definiert, für Gruppen mit 1-7 C-Atomen.

Eine veresterte Hydroxygruppe R′ leitet sich von einer gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten Carbonsäure mit 1-7 C-Atomen ab, und ist z. B. die Formyloxy-, Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Valeryloxy-, Trimethylacetoxy-, Diäthylacetoxy- oder Capronyloxygruppe.

Die genannten Androstadien-17-carbonsäureester der Formel (I) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie insbesondere eine hohe antiinflammatorische Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z. B. an der Ratte, im Fremdkörpergranulom-Test zeigen läßt: bei lokaler Applikation zeigen sie im Dosisbereich von ca. 0,001 mg pro Rohwattepreßling und 0,03 mg pro Rohwattepreßling eine ausgeprägte antiinflammatorische Wirkung. Eine Wirkung auf den Thymus, die Nebennieren und das Körpergewicht treten bei dieser Verabreichungsart und in diesem Test erst ab Dosen von 0,3 mg/Rohwattepreßling in Erscheinung. Die neuen Verbindungen können als antiinflammatorische Mittel, besonders in der Dermatologie, verwendet werden. Sie sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen. Von den neuen Estern sind insbesondere die Methylester der 9α-Chlor-6α-fluor-11β-hydroxy-17α-propionyloxy-16α-methyl-3- oxo-androsta-1,4-dien-17-carbonsäure, 2-Chlor-6α,9α-difluor- 9α-chlor-6α-fluor-11β-hydroxy-17a-propionyloxy-16α-methyl-3- oxo-androsta-1,4-dien-17-carbonsäure und der 2,9α-Dichlor-6α- fluor-11β-hydroxy-17α-propionyloxy-16a-methyl-3-oxo-androsta- 1,4-dien-17-carbonsäure als besonders hoch aktive Verbindungen zu nennen.

Die neuen Steroid-17-carbonsäureester der vorliegenden Erfindung können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Insbesondere können sie dadurch hergestellt werden, daß man

• a) eine entsprechende Carbonsäure der Formel (I), worin R′′′ Wasserstoff bedeutet, oder ein Salz derselben oder ein in einen Ester überführbares funktionelles Derivat derselben in den Carbonsäureester überführt, oder
• b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R′ eine veresterte Hydroxygruppe bedeutet, in einem entsprechenden Carbonsäureester der Formel (I), worin R′ eine freie Hydroxygruppe bedeutet, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der 11-Hydroxygruppe, die 17α-Hydroxygruppe verestert, oder
• c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R Chlor bedeutet, in einem Carbonsäureester der Formel worin R′, R′′, R′′′, X und Y die gleichen Bedeutungen wie für Formel (I) haben, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der 11-Hydroxygruppe, Chlor an die 1,2-Doppelbindung addiert und aus der erhaltenen 1,2-Dichlorverbindung Chlorwasserstoffsäure abgespaltet, oder
• d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin X für Chlor steht, einen Carbonsäureester der Formel worin R, R′, R′′, R′′′ und Y die gleiche Bedeutung wie für Formel (I) haben, mit unterchloriger Säure oder einem unterchlorige Säure abgebenden Mittel behandelt, oder
• e) in einem Carbonsäureester der Formel worin R, R′, R′′, R′′′ und Y die gleichen Bedeutungen wie für Formel (I) haben, zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin X für Chlor steht, mit Chlorwasserstoff oder zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin X für Fluor steht, mit Fluorwasserstoff oder diese abgebenden Mitteln behandelt.

Die verfahrensgemäße Veresterung der genannten Steroid-17-carbonsäuren gemäß a) kann in an sich bekannter Weise ausgeführt werden. Man setzt z. B. die freie Säure mit einem reaktiven funktionellen Derivat des betreffenden Alkohols, wie einem Alkylhalogenid, z. B. einem Alkylbromid oder -chlorid, oder einem Dialkylsulfat, wie Dimethylsulfat, in Gegenwart einer Base, wie Pyridin oder Natronlauge, um, oder man setzt direkt mit dem Alkohol unter Zusatz eines dehydratisierten Mittels, wie Schwefelsäure oder Chlorwasserstoff oder Zinkchlorid, um. Zur Darstellung der einfachen Alkylester, wie insbesondere des Methylesters, kann man die Säure mit dem betreffenden Diazoalkan, z. B. mit Diazomethan, vorzugsweise in einem Äther und bei Temperaturen zwischen -5° und +30°, oder mit dem betreffenden O-Alkyl-N,N′-dicyclohexyl-iso-thioharnstoff, vorzugsweise in einem aprotischen Mittel und bei Temperaturen zwischen 25 und 100°, in an sich bekannter Weise umsetzen.

Geht man von Metallsalzen der genannten Säuren aus, insbesondere Alkalimetallsalzen, so werden verfahrensgemäß die Ester durch Umsetzung mit dem zur Einführung des gewünschten Kohlenwasserstoffrestes geeigneten Halogenkohlenwasserstoff, wie einem Alkylhalogenid, wie z. B. Methylbromid oder Äthylchlorid, oder einem Dialkylsulfat, wie Dimethylsulfat, in an sich bekannter Weise hergestellt. Man arbeitet vorzugsweise in einem polaren Medium, wie z. B. Aceton, Methyläthylketon oder Dimethylformamid, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 25 und 100°.

Man kann die Ester auch aus geeigneten funktionellen Derivaten der 17-Steroidcarbonsäuren herstellen, z. B. aus den Halogeniden, durch Umsetzen mit dem betreffenden Alkohol oder aus anderen Estern durch Umesterung.

Die verfahrensgemäße Überführung einer freien Hydroxygruppe in 17α-Stellung gemäß b) in eine veresterte Hydroxygruppe geschieht in an sich bekannter Weise durch Umsetzen mit der betreffenden Säure oder einem funktionellen Derivat, wie einem Halogenid oder dem Anhydrid, vorteilhaft in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie z. B. p-Toluolsulfonsäure, Perchlorsäure, oder einem sauren Ionenaustauscher wie Amberlite IR120, oder Sulfosalicylsäure und, besonders vorteilhaft, in Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid. Die Reaktion wird vorteilhaft in einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, oder einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, ausgeführt, oder es wird als Lösungsmittel ein Überschuß der Säure selbst verwendet. Die Reaktionen werden vorteilhaft im Temperaturintervall von 20-100° ausgeführt. Bei Verwendung von Säurehalogeniden kann man auch in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, und bei tiefer Temperatur, z. B. bei 0°, verestern.

Wenn erwünscht, kann man bei der Veresterung einer 17α-Hydroxygruppe, z. B. nach den oben beschriebenen Verfahren, die 11β-Hydroxygruppe intermediär schützen. Zu diesem Zwecke kann die Veresterung mit Trifluoressigsäure dienen. Die Trifluoracetate erhält man durch Umsetzen der Ausgangsstoffe mit Trifluoressigsäurechlorid oder -anhydrid in an sich bekannter Weise. Diese Estergruppe läßt sich bekanntlich leicht wieder hydrolytisch oder sovolytisch abspalten, z. B. durch Einwirken von Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-Hydroxyden, -Carbonaten, -Bicarbonaten oder -Acetaten, z. B. in alkoholischer oder wäßrig-alkoholischer, z. B. methanolischer Lösung bzw. von Alkoholen allein. Eine besondere Ausführungsart der Solvolyse der 11β-Trifluoracetatgruppe ist die in der deutschen Patentschrift 15 93 519 beschriebene: sie findet dadurch statt, daß man den 11-Ester in einem niederen Alkohol mit einem Salz einer Säure, deren pK-Wert im Bereich von etwa 2,3 bis etwa 7,3 liegt, wie Natrium- oder Kaliumazid oder Natrium- oder Kaliumformiat, behandelt, wobei dieses Salz gegebenenfalls auch nur in katalytischen Mengen verwendet werden kann. Ferner kann die Hydrolyse der 11-Trifluoracetatgruppe auch durch die Einwirkung anderer basischer Agenzien erzielt werden, z. B. von Aminen, insbesondere von heterocyclischen Basen, wie Pyridin oder Collidin. Schließlich kommt auch die Verseifung durch Einwirkung von Kieselgel gemäß dem in der deutschen Offenlegungsschrift 21 44 405 beschriebenen Verfahren in Betracht.

Gemäß Methode c) wird in Steroid-17-carbonsäureester entsprechend der Formel (I), die aber den 2-Chlor-Substituenten nicht aufweisen, dieser Substituent eingeführt. Dies geschieht dadurch, daß man an die 1,2-Doppelbindung in an sich bekannter Weise Chlor anlagert und aus der erhaltenen 1,2-Dichlorverbindung in ebenfalls an sich bekannter Weise Chlorwasserstoff abspaltet. Zur Anlagerung von Chlor verwendet man vorzugsweise elementares Chlor und führt die Chlorierung in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem Äther, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Methylenchlorid, oder einer Carbonsäure, wie Essigsäure oder Propionsäure, durch. Anstelle der Carbonsäuren können auch ihre Derivate, wie Säureamid, z. B. Dimethylformamid, oder Nitile, wie niedere Alkylnitrile, z. B. Acetonitril, verwendet werden. Vorteilhaft kann man auch Gemische dieser verschiedenen Lösungsmittel verwenden, insbesondere Gemische eines Äthers, wie Dioxan, mit einer der genannten niederaliphatischen Carbonsäuren. Man kann mit einem starken Überschuß über die theoretische Menge Chlor arbeiten, vorzugsweise verwendet man jedoch ca. die stöchiometrische Menge. Vorteilhaft wird die Chlorierung bei tiefer Temperatur, etwa zwischen -50° und +30°, z. B. zwischen -20° und +10°, und im Dunkeln ausgeführt. Die Reaktionszeit erstreckt sich normalerweise über mehrere Stunden oder Tage, z. B. bis 7 Tage. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird das Ausgangssteroid in einem der genannten Lösungsmittel, z. B. Dioxan, gelöst und mit einer Lösung des Chlorierungsmittels, z. B. von Chlor, in einer niederaliphatischen Carbonsäure, z. B. Propionsäure, versetzt und diese Lösung dann z. B. bei der genannten Temperatur mehrere Tage stehen gelassen.

Die Chlorierung der 1,2-Doppelbindung kann aber auch mit Gemischen von zwei verschiedenen chlorhaltigen Verbindungen ausgeführt werden, von denen eine positives und die andere aber negatives Chlor liefert. Als Reagenzien, die positives Chlor freisetzen können, kommen beispielsweise chlorierte Säureamide oder Säureamide, wie Chlorsuccinimid oder Chloracetamid in Betracht und als solche, die negatives Chlor liefern, z. B. Chlorwasserstoff und Alkalimetallchloride. Auch für die Addition von Chlor mit diesen Reagenzien können die oben gekennzeichneten Lösungsmittel eingesetzt werden.

Wenn erwünscht, kann vor der Chlorierung die 11β-Hydroxygruppe geschützt werden. Dies kann wie oben im Zusammenhang mit der Veresterung einer 17α-Hydroxygruppe beschrieben, vorgenommen werden. Die Abspaltung der 11-Hydroxyschutzgruppe kann unmittelbar nach der Addition von Chlor an die 1,2-Doppelbindung stattfinden, oder gegebenenfalls gleichzeitig mit der verfahrensgemäßen, nach der Chlorierung vorzunehmenden Abspaltung von Chlorwasserstoff mittels einer Base. Gegebenenfalls kann die Schutzgruppe jedoch erst nach der erfolgten Abspaltung von Chlorwasserstoff durch eine Base entfernt werden.

Die Abspaltung von Chlorwasserstoff aus den durch Addition von Chlor an die 1,2-Doppelbindung erhaltenen 1,2-Dichlorverbindungen kann zweckmäßig mit einem basischen Mittel bewirkt werden. Als basische Mittel eignen sich z. B. tertiäre organische Stickstoffbasen, wie die niederen aliphatischen Amine, wie Triäthylamin, oder heterocyclische Basen, wie Pyridin und ihre Homologe, z. B. Collidin, oder aromatische Basen, wie N,N′-Dialkylanilin. Man kann aber auch anorganische Basen verwenden, wie insbesondere die auch zur Entfernung der oben genannten 11β-Hydroxyschutzgruppe verwendeten Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-Salze, z. B. Kalium- oder Natriumacetat oder -bicarbonat, in wäßrig-alkoholischer Lösung, sowie die entsprechenden Hydroxyde, wobei darauf geachtet werden muß, daß keine Verseifung der 17-Estergruppe stattfindet, was durch Einhaltung möglichst schonender Bedingungen, wie das Auswählen der geeigneten Temperatur und Konzentration des hydrolysierenden Agenz, möglich ist. Die Dehydrohalogenierung wird vorzugsweise im Temperaturintervall zwischen ungefähr 20° und 100° vorgenommen. Die Dauer kann zwischen einer halben Stunde und ca. 30 Stunden variieren, jenachdem, welche Temperatur und welches basische Mittel man wählt. Vorzugsweise wird das Dehydrohalogenierungsmittel im Überschuß verwendet.

Gemäß Methode d) addiert man die 9,11-Doppelbindung von Carbonsäureestern der Formel (III) in an sich bekannter Weise die Elemente der unterchlorigen Säure, indem man z. B. mit wäßriger unterchloriger Säure oder mit unterchloriger Säure abgebenden Mitteln, wie N-Chlorcarbonsäureamiden oder -imiden (vgl. USA Patentschrift 30 57 886) in Gegenwart von Wasser und/oder einem inerten Lösungsmittel, wie einem tertiären Alkohol, z. B. Butanol, einem Äther, wie z. B. Diäthyläther, Methylisopropyläther, Dioxan oder einem Keton, wie Aceton, gegebenenfalls in Gegenwart einer starken Säure, behandelt. Eine vorteilhafte Ausführungsart dieses Verfahrens stellt der Umsatz mit t-Butylhypochlorid in einem inerten, nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie z. B. einem Nitrokohlenwasserstoff, in Gegenwart von Perchlorsäure, dar (vgl. deutsche Patentschrift 20 11 559).

Gemäß Methode e) läßt man in an sich bekannter Weise auf die 9β,11β-Oxidogruppe in 17-Carbonsäureestern der Formel (IV) Chlorwasserstoff bzw. Fluorwasserstoff oder solche Mittel einwirken, die imstande sind, diese Halogenwasserstoffe formell unter Bildung der entsprechenden Halogenhydride an das Epoxid anzulagern. Man kann dabei in wäßrigem Medium oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol oder einem Äther, insbesondere Tetrahydrofuran oder Dioxan, aber auch z. B. Äthyläther oder Isopropyläther, einem Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform oder einem Säureamid, wie Dimethylformamid, arbeiten. Als Verbindungen, die Chlor- bzw. Fluorwasserstoff abgeben, kann man die Salze dieser Säuren mit einer tertiären organischen Base, z. B. Pyridin, verwenden. Ein besonders günstiges Verfahren ist im US-Patent Nr. 32 11 758 beschrieben und beansprucht, wonach man das Ausgangsprodukt mit einem Addukt von Fluorwasserstoff an Harnstoff umsetzt. Die zur Ausführung der obigen Verfahren notwendigen Ausgangsstoffe sind neu und können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Steroid-17-carbonsäuren der Formel (I), (II), (III) und (IV), worin R′′′ Wasserstoff und R′ eine freie Hydroxygruppe bedeuten, können z. B. durch Seitenkettenabbau mittels Perjodsäure von entsprechenden 21-Hydroxy-pregna-1,4-dien-20-onen in an sich bekannter Weise erhalten werden. Der Abbau von 21-Hydroxy-pregna-1,4-dien-20-onen zu den 17-Carbonsäuren mit den für Formel (I), (II), (III) oder (IV) angegebenen Substituenten bzw. Doppelbindungen, worin R′′′ Wasserstoff und R′ eine veresterte Hydroxygruppe darstellt, gelingt auch mit Natriumwismuthat, z. B. in Gegenwart von Essigsäure. In erhaltenen Steroid-17-Carbonsäuren, in welchen R′ eine freie Hydroxygruppe bedeutet, kann dieselbe, wenn erwünscht, in der oben für die Verfahrensvariante b) beschriebenen Weise verestert werden, und in solchen, in denen die Gruppe R′ als geschützte Hydroxygruppe vorliegt, kann, wenn erwünscht, dieselbe in eine freie Hydroxygruppe übergeführt werden.

Man kann aber auch diesen Abbau der 20,21-Ketolseitenkette zur 17-Carbonsäuregruppe an Verbindungen ausführen, die kein 2-Chloratom aufweisen, und das 2-Chloratom nachträglich in der oben für die Verfahrensvariante c) geschilderten Weise einführen und dann, wie beschrieben, freie Hydroxygruppen verestern oder veresterte Hydroxygruppen in Freiheit setzen. Man stellt so auch vorzugsweise zunächst Verbindungen gemäß der Formel (I), worin R′′′ Wasserstoff bedeutet, und die die 11-Hydroxygruppe aufweisen, her, und bildet aus diesen dann Verbindungen vom Typ der Formeln (III) und (IV) durch Anwendung bekannter Reaktionen.

Zur Herstellung der Salze der Steroid-17-carbonsäuren wird z. B. eine Lösung oder eine Suspension der Säure in Wasser oder einem Gemisch von Wasser und einem Alkohol, mit der berechneten Menge der betreffenden Base, z. B. einem Alkalimetallhydroxyd, oder mit einem Carbonat oder Bicarbonat behandelt und das Salz in an sich bekannter Weise, z. B. durch Ausfällen mit einem geeigneten Lösungsmittel oder durch Kristallisation beim Konzentrieren der erhaltenen Salzlösung, oder durch Lyophilisation isoliert.

Aus 17α-Hydroxy-steroid-17β-carbonsäuren, z. B. solchen gemäß Formel (I), worin R′′′ Wasserstoff bedeutet, können 17-α-Ester auch so hergestellt werden, daß man sie zunächst mit dem der einzuführenden Estergruppe entsprechenden Anhydrid umsetzt, wobei der 17-Ester des gemischten Anhydrids der betreffenden Säure und der Steroid-17-carbonsäure gebildet wird. Die Reaktion wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt. Das gemischte Anhydrid kann hierauf solvolytisch, z. B. bei Behandlung mit basischen oder alkalisch wirkenden Medien, z. B. mit wäßriger Essigsäure oder wäßrigem Pyridin oder Diäthylamin in Aceton, gespalten werden.

Die gegebenenfalls als Ausgangsstoffe zu verwendenden funktionellen Derivate der genannten Steroid-17-carbonsäuren werden in an sich bekannter Weise hergestellt, so z. B. das Chlorid durch Umsetzen mit Thionylchlorid, Sulfurylchlorid, oder Phosphortri- oder -pentachlorid.

Die erfindungsgemäßen Androstadien-17-carbonsäureester der Formel I können z. B. in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden.

Dabei kommen in erster Linie topisch anwendbare pharmazeutische Präparate, wie Cr´men, Salben, Pasten, Schäume, Tinkturen und Lösungen, in Frage, die von etwa 0,02% bis etwa 0,2% des Wirkstoffs enthalten, ferner Präparate zur oralen Verabreichung, z. B. Tabletten, Drag´es und Kapseln, und parenteralen Verabreichung.

Cr´men sind Öl-in-Wasser-Emulsionen, die mehr als 50% Wasser aufweisen. Als ölige Grundlage verwendet man in erster Linie Fettalkohole, z. B. Lauryl-, Cetyl- oder Stearylalkohol, Fettsäuren, z. B. Palmitin- oder Stearinsäure, flüssige bis feste Wachse, z. B. Isopropylmyristat, Wollwachs oder Bienenwachs, und/oder Kohlenwasserstoffe, z. B. Vaseline (Petrolatum) oder Paraffinöl. Als Emulgatoren kommen oberflächenaktive Substanzen mit vorwiegend hydrophilen Eigenschaften in Frage, wie entsprechende nichtionische Emulgatoren, z. B. Fettsäureester von Polyalkoholen oder Äthylenoxidaddukte davon, wie Polyglycerinfettsäureester oder Polyoxyäthylensorbitan-fettsäureester (Tweens), ferner Polyoxyäthylen-fettalkoholäther oder -fettsäureester, oder entsprechende ionische Emulgatoren, wie Alkalimetallsalze von Fettalkoholsulfaten, z. B. Natriumlaurylsulfat, Natriumcetylsulfat oder Natriumsterylsulfat, die man üblicherweise in Gegenwart von Fettalkoholen, z. B. Cetylalkohol oder Stearylalkohol, verwendet. Zusätze zur Wasserphase sind u. a. Mittel, welche die Austrocknung der Cr´men vermindern, z. B. Polyalkohole, wie Glycerin, Sorbit, Propylenglykol und/oder Polyäthylenglykole, ferner Konservierungsmittel, Riechstoffe, etc.

Salben sind Wasser-in-Öl-Emulsionen, die bis zu 70%, vorzugsweise jedoch von etwa 20% bis etwa 50% Wasser oder wäßriger Phase enthalten. Als Fettphasen kommen in erster Linie Kohlenwasserstoffe, z. B. Vaseline, Paraffinöl und/oder Hartparaffine in Frage, die zur Verbesserung des Wasserbindevermögens vorzugsweise geeignete Hydroxyverbindungen, wie Fettalkohole oder Ester davon, z. B. Cetylalkohol oder Wollwachsalkohole, bzw. Wollwachs, enthalten. Emulgatoren sind entsprechende lipophile Substanzen, wie Sorbitan-fettsäureester (Spans), z. B. Sorbitanoleat und/oder Sorbitanisostearat. Zusätze zur Wasserphase sind u. a. Feuchthaltungsmittel, wie Polyalkohole, z. B. Glycerin, Propylenglykol, Sorbit und/oder Polyäthylenglykol, sowie Konservierungsmittel, Riechstoffe, etc.

Fettsalben sind wasserfrei und enthalten als Grundlage insbesondere Kohlenwasserstoffe, z. B. Paraffin, Vaseline, und/oder flüssige Paraffine, ferner natürliche oder partialsynthetische Fette, z. B. Kokosfettsäuretriglycerid, oder vorzugsweise gehärtete Öle, z. B. hydriertes Erdnuß- oder Rizinusöl, ferne Fettsäurepartialester des Glycerins, z. B. Glycerinmono- und -distearat, sowie z. B. die im Zusammenhang mit den Salben erwähnte, die Wasseraufnahmefähigkeit steigernden Fettalkohole, Emulgatoren und/oder Zusätze.

Pasten sind Cr´men und Salben mit sekretabsorbierenden Puderbestandteilen, wie Metalloxiden, z. B. Titanoxid oder Zinkoxid, ferner Talk und/oder Aluminiumsilikate, welche die Aufgabe haben, vorhandene Feuchtigkeit oder Sekrete zu binden.

Schäume werden aus Druckbehältern verabreicht und sind in Aerosolform vorliegende flüssige Öl-in-Wasser-Emulsionen, wobei halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chlorfluorniederalkane, z. B. Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluoräthan, als Treibmittel verwendet werden. Als Ölphase verwendet man u. a. Kohlenwasserstoffe, z. B. Paraffinöl, Fettalkohole, z. B. Cetylalkohol, Fettsäureester, z. B. Isopropylmyristat, und/oder andere Wachse. Als Emulgatoren verwendet man u. a. Gemische von solchen mit vorwiegend hydrophilen Eigenschaften, wie Polyoxyäthylen-sorbitan-fettsäureester (Tweens), und solchen mit vorwiegend lipophilen Eigenschaften, wie Sorbitanfettsäureester (Spans). Dazu kommen die üblichen Zusätze, wie Konservierungsmittel, etc.

Tinkturen und Lösungen weisen mindestens eine wässerig-äthanolische Grundlage auf, der u. a. Polyalkohole, z. B. Glycerin, Glykole, und/oder Polyäthylenglykol, als Feuchthaltemittel zur Herabsetzung der Verdunstung, und rückfettende Substanzen, wie Fettsäureester mit niedrigen Polyäthylenglycolen, d. h. im wäßrigen Gemisch lösliche, lipophile Substanzen als Ersatz für die der Haut mit dem Äthanol entzogenen Fettsubstanzen, und, falls notwendig, andere Hilfs- und Zusatzmittel beigegeben sind.

Die Herstellung der topisch verwendbaren pharmazeutischen Präparate erfolgt in an sich bekannter Weise, z. B. durch Lösen oder Suspendieren des Wirkstoffs in der Grundlage oder in einem Teil davon, falls notwendig. Bei Verarbeitung des Wirkstoffs als Lösung wird dieser in der Regel vor der Emulgierung in einer der beiden Phasen gelöst; bei Verarbeitung als Suspension wird er nach der Emulgierung mit einem Teil der Grundlage vermischt und dann dem Rest der Formulierung beigegeben.

Außer den topisch verabreichten pharmazeutischen Präparaten kommen auch solche zur enteralen, z. B. oralen, sowie parenteralen Verabreichung an Warmblüter in Frage, welche den pharmakologischen Wirkstoff allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Diese pharmazeutischen Präparate enthalten von etwa 0,01% bis etwa 10% des Wirkstoffs, und sind Präparate in Dosiseinheitsform, wie Drag´es, Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder Ampullen. Sie werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren hergestellt.

Die Dosierung des Wirkstoffes hängt von der Warmblüter-Spezies, dem Alter und dem individuellen Zustand, sowie von der Applikationsweise ab.

Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung der neuen Carbonsäureester der Formel (I) zur Behandlung von Entzündungen, in erster Linie als lokal anzuwendende antiinflammatorische Glucocorticoide, üblicherweise in Form von pharmazeutischen Präparaten, besonders in Form von topisch verwendbaren pharmazeutischen Präparaten.

Die neuen Carbonsäureester der Formel (I) können auch als Futterzusatzmittel verwendet werden.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

Zu einer bei Zimmertemperatur gerührten Lösung von 1,33 g 2- Chlor-6α,9α-difluor-11β,17α-dihydroxy-16α-methyl-3-oxo-andro­ sta-1,4-dien-17-carbonsäuremethylester in 40 ml Propionsäure und 5,35 ml Trifluoressigsäureanhydrid werden 133 mg p- Toluolsulfonsäuremonohydrat zugesetzt. Die Reaktionslösung wird während 7 Stunden bei 35° gerührt und auf 500 ml Eiswasser gegossen. Die ausgefallene Substanz wird in Chloroform aufgenommen und mit Wasser neutral gewaschen. Die mit Natriumsulfat getrocknete organische Lösung liefert nach Eindampfen im Wasserstrahlvakuum ein kristallines Rohprodukt, aus dem durch präparative Dünnschichtchromatographie [Fließmittel: Toluol-Essigester (63 : 35)] reiner 2-Chlor-6α,9α-difluor-11β-hydroxy- 17α-propionyloxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17- carbonsäure-methylester erhalten wird, der nach Kristallisation aus Methylenchlorid/Methanol/Äther bei 255-256° schmilzt.

Der als Ausgangsstoff verwendete 2-Chlor-6α,9a-difluor- 11β-17α-dihydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17- carbonsäuremethylester kann unter anderem wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 5,0 g 2-Chlor-6α,9β-difluor-11β,17α-21- trihydroxy-16α-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion in 200 ml Dioxan wird mit 12,5 g Perjodsäure in 100 ml Wasser versetzt und 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Zugabe von 150 ml Wasser wird Dioxan am Wasserstrahlvakuum abgedampft, der ausgefallene Niederschlag in Chloroform aufgenommen und mit eiskalter verdünnter Natronlauge gewaschen. Der mit eiskalter verdünnter Salzsäure angesäuerte Natronlaugeauszug wird mit Chloroform extrahiet. Die getrocknete organische Phase liefert nach dem Eindampfen im Wasserstrahlvakuum die freie 2-Chlor-6α,9a-difluor-11β,17α-dihydroxy- 16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17-carbonsäure, die in 20 ml Methanol und 40 ml Methylenchlorid gelöst mit einer ätherischen Diazomethanlösung verestert wird. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man den 2-Chlor-6α,9β- difluor-11β,17α-dihydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien- 17-carbonsäuremethylester, der aus Chloroform/Methanol/Äther umkristallisiert bei 275-277° schmilzt.

Beispiel 2

2 g 2-Chlor-9α-fluor-11β-hydroxy-17a-propionyloxy-16β-methyl- 3-oxo-androsta-1,4-dien-17-carbonsäure werden in 10 ml Methanol und 5 ml Methylenchlorid gelöst und mit überschüssiger ätherischer Diazomethanlösung versetzt. Das durch Eindampfen erhaltene Rohprodukt liefert nach Chromatographie an 30facher Menge Kieselgel mit Toluol-Essigester (95 : 5) reines 2-Chlor-9α-fluor-11β-hydroxy-17α-propionyloxy-16β- methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17-carbonsäuremethylester, das nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Äther bei 213-214° schmilzt.

Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Chlor-9α-fluor-11b,17α- dihydroxy-16β-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17-carbonsäure- 17-propionat kann unter anderem wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 2 g 2-Chlor-9α-fluor-11β,17α-21-trihydroxy-16β- methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion (hergestellt durch Chlorierung von Betamethason-21-acetat mit Chlor in Propionsäure, Abspaltung von 1 Mol Salzsäure mittels Pyridin und anschließende milde Verseifung mit Kaliumcarbonat) in 80 ml Dioxan wird mit 5 g Perjodsäure in 40 ml Wasser versetzt und 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Zugabe von 60 ml Wasser wird das Dioxan am Wasserstrahlvakuum abgedampft, die ausgefallene 2-Chlor-9α-fluor-11β,17α-dihydroxy-16β-methyl- 3-oxo-androsta-1,4-dien-17-carbonsäure abfiltriert, gut getrocknet, anschließend in 32 ml Pyridin gelöst und bei -10° mit 8 ml einer eiskalten Lösung bestehend aus 25 ml abs. Toluol und 1,9 ml Propionsäure versetzt und 18 Stunden bei -10° stehen gelassen. Nach dem Aufgießen auf 200 ml Eiswasser wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die getrocknete und am Wasserstrahlvakuum eingedampfte organische Phase liefert die amorphe 2-Chlor-9α-fluor-11β-hydroxy-17-propionyloxy-16β-methyl-3- oxo-androsta-1,4-dien-17-carbonsäure, die direkt der oben beschriebenen Methylierung unterworfen wird.

Beispiel 3

5 g 2,9α-Dichlor-6a-fluor-11β-hydroxy-17α-propionyloxy-16α- methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17-carbonsäure werden in 100 ml Methanol und 25 ml Methylenchlorid gelöst und mit einer ätherischen Diazomethanlösung verestert. Das durch Eindampfen erhaltene Rohprodukt liefert nach Chromatographie an 30facher Menge Kieselgel mit Toluol-Essigester (90 : 10) reines 2,9α-Dichlor-6α-fluor-11b-hydroxy- 17α-propionyloxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17-carbon­ säuremethylester, das nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Äther bei 269° schmilzt. Die als Ausgangsstoff verwendete 2,9α-Dichlor-6α-fluor-11β-hydroxy-17α-propionyloxy- 16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17-carbonsäure kann unter anderem wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 5 g 2,9α-Dichlor-6α-fluor-11β-17α,21- trihydroxy-16α-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion (zugänglich z. B. durch Chlorierung des entsprechenden in 2-Stellung nicht chlorierten Derivates mittels Chlor und Abspaltung von Chlorwasserstoff, z. B. mittels Pyridin, in an sich bekannter Weise) in 200 ml Dioxan wird mit einer Lösung von 12,5 g Perjodsäure in 100 ml Wasser versetzt und 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Zugabe von 150 ml Wasser wird das Dioxan am Wasserstrahlvakuum abgedampft. Die abfiltrierte, gut getrocknete 2,9α-Dichlor-6a-fluor- 11β,17α-dihydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien- 17-carbonsäure wird in 85 ml Pyridin gelöst und bei -10° mit 20 ml einer eiskalten Lösung bestehend aus 25 ml abs. Toluol und 1,9 ml Propionsäurechlorid versetzt und 18 Stunden bei -10° stehengelassen. Nach dem Aufgießen auf 500 ml Eiswasser wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die getrocknete und am Wasserstrahlvakuum eingedampft organische Phase liefert die amorphe 2,9α-Dichlor-6α-fluor-11β-hydroxy-17α-propionyloxy-16α-methyl- 3-oxo-androsta-1,4-dien-17-carbonsäure.

Beispiel 4

Eine Lösung von 4,0 g 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-17α- propionyloxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17-carbon­ säuremethylester in 325 ml Dioxan wird mit 19,5 ml einer 1 M-Lösung von Chlor in Propionsäure versetzt und 3 Tage bei 4° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Eiswasser gegossen und wie üblich dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Lösungen werden nacheinander mit Kaliumjodid/Thiosulfat-Lösung, Wasser 2 N-Natronlauge und erneut mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das anfallende Rohprodukt löst man in 98 ml Pyridin und läßt 12 Stunden bei Raumtempertur stehen, gibt dann auf Wasser und extrahiert erneut mit Methylenchlorid. Die mit eiskalter 2 N-Schwefelsäure und mit Wasser gewaschenen Extrakte werden getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das amorphe Reaktionsprodukt wird anschließend durch Chromatographie an der 50fachen Menge Kieselgel (Elutionsmittel: Toluol-Essigester 80 : 20) gereinigt und liefert nach Kristallisation aus Methylenchlorid-Äther eine bei 254-256° schmelzende Probe des 2-Chlor-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-17α-propionyloxy-16α-methyl- 3-oxo-androsta-1,4-dien-17-carbonsäuremethylesters.

Der Ausgangsstoff wird z. B. in an sich bekannter Weise durch Wismuthat-Abbau von Flumethason-17-propionat und anschließende Methylierung der gebildeten 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-17α- propionyloxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17-carbonsäure hergestellt.

Beispiel 5

3,5 g 2-Chlor-6α-fluor-17α-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta- 1,4,9(11)-trien-17-carbonsäuremethylester-17-propionat werden in 70 ml t-Butanol suspendiert und unter Überleiten von Stickstoff und Rühren nacheinander mit 3,5 ml einer 10%igen Perchlorsäurelösung und 1,0 ml t-Butylhypochlorit versetzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit 50 ml Wasser versetzt und vom ausgefallenen Produkt abfiltriert. Der Nutschenrückstand wird darauf mit Methanol-Wasser (1 : 1) und mit reinem Wasser gewaschen, getrocknet und in Chloroform aufgenommen. Die mit Natriumsulfat getrocknete Lösung liefert nach Eindampfen im Wasserstrahlvakuum 3,2 g Rohprodukt, aus dem durch Chromatographie an 30facher Gewichtsmenge Kieselgel [Lösungsmittelgemisch: Toluol-Essigester (90 : 10)] das reine 2,9α-Dichlor-6α-fluor-11β,17α-dihydroxy-16α-methyl-3- oxo-androsta-1,4-dien-17-carbonsäuremethylester-17-propionat gewonnen wird. Die Verbindung schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Äther unter Zersetzung bei 268-270°.

Das als Ausgangsstoff verwendete Trien wird aus Paramethason-17-propionat in an sich bekannter Weise durch Seitenkettenabbau, Methylierung, Chlorierung in 2-Stellung und Dehydratisierung in 11-Stellung hergestellt.

Beispiel 6

6,42 g 6α-Fluor-17α-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta- 1,4,9(11)-trien-17-carbonsäuremethylester-17-propionat werden in 128 ml t-Butanol suspendiert und unter Überleiten von Stickstoff und Rühren nacheinander mit 6,4 ml einer 10%igen Perchlorsäurelösung und 1,8 ml t-Butylhypochlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit 50 ml Wasser versetzt und vom ausgefallenen Produkt abfiltriert. Der Nutschen-Rückstand wird darauf mit Methanol-Wasser (1 : 1) und mit reinem Wasser gewaschen, getrocknet und in Chloroform aufgenommen. Die mit Natriumsulfat getrocknete Lösung liefert nach Eindampfen im Wasserstrahlvakuum 6 g Rohprodukt, aus dem durch Chromatographie an der 30fachen Gewichtsmenge Kieselgel [Lösungsmittelgemisch: Toluol-Essigester (90 : 10)] das 9α-Chlor-6a-fluor-11β- 17α-dihydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17-carbon­ säuremethylester-17-propionat erhalten wird, das nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Äther bei 264-265° schmilzt.

Der zu verwendende Ausgangsstoff kann durch Abspalten von Wasser mittels Methansulfonsäurechlorid/Schwefeldioxyd in Dimethylformamid/Kollidin aus 6α-Fluor-11b,17α-dihydroxy- 16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17-carbonsäuremethylester 17-propionat erhalten werden. Dieser Ester, der bei 210-212° schmilzt, kann in an sich bekannter Weise aus Paramethason 17-propionat durch Wismuthat-Abbau der Seitenkette und anschließende Methylierung der 17-Carboxylgruppe gewonnen werden.

Claims (10)

1. Androstadien-17-carbonsäureester der allgemeinen Formel worin R Wasserstoff oder Chlor, R′ eine freie oder mit einer Carbonsäure mit höchstens 7 C-Atomen veresterte Hydroxygruppe, R′′ eine α- oder β-ständige Methylgruppe, R′′′ einen aliphatischen Rest mit 1-5 C-Atomen, X Chlor oder Fluor und Y Wasserstoff oder Fluor bedeuten, mit der Maßgabe, daß X für Chlor und Y für Fluor stehen, wenn R Wasserstoff bedeutet.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R′ Propionyloxy bedeutet.

3. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-2, worin R′′′ Methyl bedeutet.

4. 2-Chlor-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-17α-propionyloxy-16α- methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17-carbonsäuremethylester.

5. 2,9α-Dichlor-6α-fluor-11β-hydroxy-17α-propionyloxy-16α- methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17-carbonsäuremethylester.

6. 9α-Chlor-6α-fluor-11β,17α-dihydroxy-16α-methyl-3-oxo- androsta-1,4-dien-17-carbonsäuremethylester-17-propionat.

7. 2-Chlor-9α-11β-hydroxy-17α-propionyloxy-16β-methyl- 3-oxo-androsta-1,4-dien-17-carbonsäuremethylester.

8. Verfahren zur Herstellung von Androstadien-17-carbonsäureestern der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

• a) eine entsprechende Carbonsäure der Formel (I), worin R′′′ Wasserstoff bedeutet, oder ein Salz derselben oder ein in einen Ester überführbares funktionelles Derivat derselben in den Carbonsäureester überführt, oder
• b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R′ eine veresterte Hydroxygruppe bedeutet, in einem entsprechenden Carbonsäureester der Formel (I), worin R′ eine freie Hydroxygruppe bedeutet, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der 11-Hydroxygruppe, die 17α-Hydroxygruppe verestert, oder
• c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R Chlor bedeutet, in einem Carbonsäureester der Formel worin R′, R′′, R′′′, X und Y die gleichen Bedeutungen wie für Formel (I) haben, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der 11-Hydroxygruppe, Chlor an die 1,2-Doppelbindung addiert und aus der erhaltenen 1,2-Dichlorverbindung Chlorwasserstoffsäure abspaltet, oder
• d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin X für Chlor steht, einen Carbonsäureester der Formel worin R, R′, R′′, R′′′ und Y die gleiche Bedeutung wie für Formel (I) haben, mit unterchloriger Säure oder einem unterchlorige Säure abgebenden Mittel behandelt, oder
• e) in einem Carbonsäureester der Formel worin R, R′, R′′, R′′′ und Y die gleichen Bedeutungen wie für Formel (I) haben, zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin X für Chlor steht, mit Chlorwasserstoff oder zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin X für Fluor steht, mit Fluorwasserstoff oder diese abgebenden Mitteln behandelt.

9. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1-7 als antiinflammatorisches Mittel.

10. Androstadien-17-carbonsäuren der allgemeinen Formel worin R Wasserstoff oder Chlor, R′ eine freie oder mit einer Carbonsäure mit höchstens 7 C-Atomen veresterte Hydroxygruppe, R′′ eine α- oder β-ständige Methylgruppe, X Chlor oder Fluor und Y Wasserstoff oder Fluor bedeuten, mit der Maßgabe, daß X für Chlor und Y für Fluor stehen, wenn R Wasserstoff bedeutet.