Verfahren zur Herstellung von 17a-Mono-kohlenwasserstoffcarbonsäureestern von 9a, 11fi-Dihalogen-16a-niedrigalkyl-1,4-pregnadien-17a, 21-diol-3,20-dionen und ihren 4-Pregnen-Analoga
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Steroiden der Pregnanreihe, d.h. von 17α-Mono-kohlenwasserstoffcarbonsäure- estern von 9α,11ss-Dihalogen-16α-niedrig-alkyl-1,4-pre- gnadien-17a.21-diol-3,20-dionen und ihren 4-Pregnen Analoga.
Entzündungshernmende Steroide der Pregnanreihe sind bekannt und werden in der Medizin bei der Behandlung von Entzündungen, Rheumatismus und anderen Krankheiten verwendet Unter den ersten dieser Steroide, für die entzündungshemmende Wirksamkeit und Brauchbarkeit bei der Therapie besonders von Entzündungen gezeigt wurde, waren Verbindungen, die durch folgende Merkmale gekennzeichet waren: eine 4-ständige Doppelbindung oder Doppelbindungen in den Stellungen 1 und 4, 3- und 20-ständige Ketonsauerstoffatome, eine 17a Hydroxylgruppe, ein Ketonsauerstoffatom oder eine ss Hydroxylgruppe in Stellung 11 und eine freie oder versterte Hydroxylgruppe in Stellung 21.
In den letzten Jahren haben auch Verbindungen der Pregnanreihe mit 9α- und 11ss-ständigem Halogen als entzündungshemmende Mittel an Interesse gewonnen.
Es wurde nun gefunden, dass eine 17a-ständige Carbonsäureestergruppe gewissen 9a, 11 ss - Dihalogen - 1 6a - niedrig-alkylsteroiden der Pregnanreihe besonders vorteilhafte therapeutische Eigenschaften verleiht. Die bemerkenswerteste dieser Eigenschaften ist eine verstärkte entzündunghemmende Wirksamkeit, so dass die 17α- Carbonsäureesterderivate der 9α,11ss-Dihalogen-16α- niedrig-alkylverbindungen als Klasse gegenüber den entsprechenden freien 17a - Hydroxyverbindungen eine stärkere entzündungshemrnende Wirksamkeit zeigen.
Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung insbesondere der neuen Verbindungsklasse der 9n,llB-Dihalogen-l oa-niedrig-alkyl-l ,4-pregna- dien-17α,21-diol-3,20-dione und ihrer 4-Pregnen-Analoga mit einer 17a-ständigen Carbonsäureestergruppe. Die Verbindungen können im Steroidkern noch in anderen Stellungen, insbesondere in 6a-Stellung, Substitinten tragen.
Innerhalb dieser Klasse von 17 -Carbonsäureestern sind Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel I von besonderer Wichtigkeit:
EMI1.1
Darin bedeuten X und Y gleiche oder verschiedene Halogenatome, R eine Niedrig-Alkylgruppe, R' ein Acylradikal und W Wasserstoff, Halogen oder eine Niedrig Alkylgruppe.
Der in der Beschreibung und in den Ansprüchen benutzte Ausdruck Niedrig-Alkyl bedeutet durchwegs eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen. Die bevorzugte Niedrig-Aklylgruppe in der 16a-Stellung und, wenn W Niedrig-Alkyl ist, in der 6a Stellung ist Methyl. bevorzugt unter den Verbindungen der Formel I sind die 17α-Carbonsäureester von 6α-W'-9α,11ss-Di- halogen-, insbesondere -9α,11ss-Dichlor, - 16 -methyl- 1,4- pregnadien-17α,21-diol-3,20-dionverbindungen, in denen W' Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl bedeutet.
Die Bedeutung dieser besonders bevorzugten Verbindungen rührt von ihrer durch pharmakologische und andere Tests gezeigten ungewöhnlichen entzündungshemmenden Wirksamkeit her, worin sie den entsprechenden 9α,11ss- Dihalogenverbindungen mit einer freien 17a-Hydroxy- gruppe überlegen sind. Ferner ist die entzündungshemmende Wirksamkeit dieser Verbindungen der von entsprechenden 16-Desmethyl-Analoga überlegen und länger andauernd.
Das 17a-ständige Acylradikal enthält in den Verbindungen der Formel I vorzugsweise I bis 5 Kohlenstoffatome. Dieses Acylradikal kann zum Beispiel ein gesättigtes oder ungesättigtes, gerad- oder verzweigtkettiges aliphatisches oder ein gesättigtes oder ungesättigtes cycloaliphatisches Radikal sein. Geeignete Acylradikale leiten sich zum Beispiel von Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, 2-Methylbuttersäure und Cyclopropylcarbonsäure ab.
Die folgenden Verbindungen sind Beispiele bevorzugter erfindungsgemäss hergestellter 17α-Ester: 9α,11ss-Dichlor-16α-methyl-1,4-pregnadien-17α,21-diol-
3,20-dion- 17-acetat; 9α,11ss-Dichlor-16α-methyl-1,4-pregnadien-17α,21-diol-
3,20-dion- 17-propionat; 9α,11ss-Dichlor-16α-methyl-1,4-pregnadien-17α,21-diol-
3,20-dion-17-butyrat; 9a,11 ss-Dichlor- 16a-methyl- 1,4-pregnadien- 17a,21 -diol-
3,20-dion- 17-isobutyrat; 9a,11 ss-Dichlor- 16a-methyl- 1,4-pregnadien- 17a,21 -diol-
3,20-dion- 17-valerat; 9a,11 ss-Dichlor- 16a-methyl-1,4-pregnadien- 17a,21 -diol-
3,20-dion-17-isovalerat;
9α,11ss-Dichlor-16α-methyl-1,4-pregnadien-17α,21-diol
3,20-dion- 1 7-(2-methylbutyrat) 9a,11 ss-Dichlor- 16a-methyl- 1,4-pregnadien- 17a,21 -diol-
3,20-dion-17-cyclopropyl-carboxylat; 9α,11ss-Difluor-Analoga der voranstehenden Ver bindungen; 9α-Fluor-11ss-chlor-Analoga der voranstehenden Ver bindungen; 9α-Chlor-11ss-brom-Analoga der voranstehenden Ver bindungen; 9a-Brom-llss-fluor-Analoga der voranstehenden Ver bindungen; 6a-Fluor-9a, 11 ss-dichlor-16α-methyl- 1,4-pregnadien- 1 7a, 21 -diol-3,20-dion- 17-acetat;
6α-Fluor-9α,11ss-dichlor-16α-methyl-1,4-pregnadien-17α,
21-diol-3,20-dion-17-propionat; 6 -Fluor-9a,11 ss-dichlor- 16a-methyl- 1,4-pregnadien- 17a,
21-diol-3,20-dion-17-butyrat; 6α-Fluor-9α,11ss-dichlor-16α-methyl-1,4-pregnadien-17α,
21-diol-3,20-dion-7-isobutyrat; 6α-Fluor-9α,11ss-dichlor-16α-methyl-1,4-pregnadien-17α, 21 -diol-3,20-dion- 17-valerat; 6α-Fluor-9α,11ss-dichlor-methyl-1,4-pregnadien-17α,
21-diol-3,20-dion-17-isovalerat; 6a-Fluor-9a,11 ss-d ichlor- 16a-methyl- 1,4-pregnad ien - 17a.
21-diol-3,20-dion-17-(2 methylbutyrat): 6a-Fluor-9a,11 ss-d ichlor- 1 oa-methyl-l ,4- p regnad ien- 17a,
21 -diol-3,20-dion- 1 7-cyclopropylcarboxylat; 9α,11ss-Difluor-Analoga der voranstehenden 6a-Fluor- verbindungen; 9a-Fluor-llss-chlor-Analoga der voran stehenden 6a Fluorverbindungen; 9a-Chlor-llss-brom-Analoga der voranstehenden 6a Fluorverbindungen; 9α-Brom-11ss-fluor-Analoga der voranstehenden 6n-
Fluorverbindungen; 9α,11ss-Trichlor-16α-methyl-1,4-pregnadien-17α,21-diol- diol-3,20-dion- 17-acetat;
9α,11ss-Trichlor-16α-methyl-1,4-pregnadien-17α,21-diol diol-3,20-dion- 17-propionat; 9α,11ss-Trichlor-16α-methyl-1,4-pregnadien-17α,21-diol- diol-3,20-dion-17-butyrat; 6a,9a,1 lss-Trichol- 16a-methyl- 1,4-pregnadien- 17a,21 - diol-3,20-dion-17-isobutyrat; 6a,9a, 11 (3-Trichlor, 1 6a-methyl- 1 4-pregnadien-17α,21 d iol- 3,20-d ion- 17-valerat; 9α,11ss-Trichlor-16α-methyl-1,4-pregnadien-17α,21-diol- diol-3,20-dion-17-isovalerat;
9α,11ss-Trichlor-16α-methyl-1,4-pregnadien-17α,21-diol- diol-3,20-dion- 7-(2-methylbutyrat) 9α,11ss-Trichlor-16α-methyl-1,4-pregnadien-17α,21-diol diol-3,20-dion-17-cyclopropylcarboxylat; 6α,11ss-Difluor-Analoga der voranstehenden 6a-Chlor verbindungen; 9α-Fluor-11ss-chlor-Analoga der voranstehenden 6a-
Chlor-verbindungen; 9-Chlor-11ss-brom-Analoga der voran stehenden 6a
Chlor-verbindungen; 9α-Brom-11ss-fluor-Analoga der voranstehenden 6a
Chlor-verbindungen; 9a,11 ss-Dichlor-6a,16a-dimethyl- 1,4-pregnadien- 17a,21 - diol-3,20-dion- 17-acetat;
9a,11 ss-Dichlor-6a,16a-dimethyl- 1,4-pregnadien- 17a,21 - diol-3,20-dion-17-propionat; α,11ss-Dichlor-6α,16α-dimethyl-1,4-pregnadien-17α,21 diol-3,20-dion- 1 7-butyrat; α,11ss-Dichlor-6α,16α-dimethyl-1,4-pregnadien-17α,21- diol-3,20-dion-17-isobutyrat; 6a,11 ss-Dichlor-6a,16a-dimethyl- 1,4-pregnadien- 17a,21 diol-3,20-dion- 17-valerat; α,11ss-Dichlor-6α,16α-dimethyl-1,4-pregnadien-17α,21- diol-3,20-dion-17-isovalerat; α,11ss-Dichlor-6α,16α-dimethyl-1,4-pregnadien-17α,21- diol-3,20-dion-17-(2-methylbutyrat); 9a,11 ss-Dichlor-6a,16a-dirnethyl- 1,4-pregnadien- 17a,21 diol-3,20-dion-17-cyclopropyl-carboxylat;
9α11ss-Difluor-Analoga der voranstehenden 6a-Methyl verbindungen; 9α-Fluor-11ss-chlor-Analoga der voranstehenden 6a
Methyl-verbindungen; 9α-Chlor-11ss-brom-Analoga der voranstehenden 6a-
Methyl-verbindungen; und 9α-Brom-11ss-fluor-Analoga der voranstehenden 6a
Methyl-verbindungen.
Wie zuvor erwähnt, zeigen die 17a-Carbonsäureester der 9α,11ss-Dihalogenstroids, insbesondere die 17a-Ester der 6α-W'-9α,11ss-Dihalogen-, zum Beispiel -9a,11ss-Di- chlor-, -16α-methyl-1,4-pregnadien-17α,21-diol-3,20-dion- verbindungen (mit W- = Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Methyl) eine starke entzündungshemmende Wirkung, die im allgemeinen um ein Vielfaches grösser als die der entsprechenden freien 17a-Hydroxyverbindungen ist.
Die entzündungshemmende Wirksamkeit der neuen Mono-esterverbindungen wurde in vivo an Hunden bestätigt, wobei man pharmakologische Standard tests durchführte, zum Beispiel den Intrakutanversuch und klinisch bei lokaler Anwendung den McKenzie-Test (siehe McKenzie und Atkinson, Topical Activities of Betamethasone Esters in Man. Arch. Derm. 1964, Vol.
89, 741-746).
Bei dieser Untersuchung der therapeutischen Wirksamkeit der neuen 17a-Mono-esterverbindungen fiel die ungewöhnliche Eigenschaft auf, dass sie bei oraler Verabreichung an Hunden eine verstärkte Wirkung zeigen. Ferner hält die entzündungshemmende Wirksamkeit der Verbindungen nach einer einzigen oralen therapeutischen Dosis 24 Stunden lang an. Bezeichnenderweise zeigen die 17a-Ester diese andauernde Wirksamkeit ohne Ausbleiben einer raschen Wirkung. Ergebnisse von Parallelversuchen, bei denen die Stammalkohole und die entsprechenden 17a-Esterverbindungen benutzt wurden, zeigen keine Zeitunterschiede beim Beginn von Eosinopenie. Die 17a-Esterverbindungen zeigen jedoch eine Eosinopeniewirkung noch lange nach dem Aufhören der Wirkung der freien 17a-Hydroxy-Analoga.
Eosinopenie wird allgemein als Anzeichen wirksamer Corticoid Entzündungshemmungstherapie anerkannt und wird oft als empirisches Mass für Entzündungshemmungswirksamkeit verwendet.
Die 17a-Ester sind nicht nur im Vergleich zu ihren 17a,21-Diol-Analoga als entzündungshemmende Mittel überlegen; sie sind, wie Tests zeigen, dabei auch wirksamer als eine 21 -Mono-esterverbindung, wie Pred nisoion-21-acetat. Gibt man etwa Hunden eine einzige orale therapeutische Dosis von 9α,11ss-Dichlor-16α-me- thyl - 1,4 - pregnadien- 1 7a,21-diol-3,20-d ion- 1 7-butyrat, so kann man eine länger andauernde entzündungshemmende Wirkung beobachten als jene bei zehnmaliger Gabe von therapeutischen Dosen von Prednisolonacetat. Diese 17a Esterverbindungen zeigen auch eine stärkere und länger andauernde orale Wirksamkeit als ihre 16-Desmethyl Analoga.
Die sowohl hohe als auch lang andauernde Wirksamkeit dieser 17a-Ester ermöglicht das Erreichen und Aufrechterhalten einer angemessenen entzündungshemmenden Wirkung bei einer Minimaldosis-Therapie, wobei einerseits die bewirkte Linderung verstärkt und andererseits die Wahrscheinlichkeit des Auftretens unerwünschter Nebenwirkungen vermindert wird.
Erfindungsgemäss können die 1 7a - Mono - kohlen- wasserstoffcarbonsäureester von 9a, 11 (3-Dihalogen- 1 6a- niedrig-alkyl-1,4-pregnadien-17α,21-diol-3,20-dionen und deren 4-Pregnen-Analoga hergestellt werden, indem eine entsprechende Verbindung, in der die an C-17 gebundene Seitenkette die folgende Struktur hat
EMI3.1
worin entweder R' und R2 je den Acylrest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure oder R' und Rê zusammen eine Gruppierung
EMI3.2
bedeuten, in der R ein Kohlenwasserstoffrest ist, der ein Kohlenstoffatom weniger enthält als die gewünschte 17a Estergruppe, und R3 ein Alkylrest ist, einer selektiven Hydrolyse unterworfen wird.
Zum Beispiel kann man von einem Ausgangsstoff ausgehen, der sich von der gewünschten 17a-Esterverbindung nur durch eine substituierte. beispielsweise veresterte, Hydroxygruppe an Stelle der freien Hydroxygruppe in der Stellung 21 unterscheidet. Ein Beispiel für diesen Verbindungstyp sind 6a-W-9a,ll(3-Dihalogen 16a - niedrig - alkyl - 1,4 -pregnad ien- 17a,21 -diol-3,20-dion- l7a, 21 -dicarbonsäureesterverbindungen. Dabei besteht das Verfahren in der Umwandlung der 21-ständigen Gruppe, zum Beispiel eines 21-Esters, in eine freie Hydroxygruppe.
Ähnlich besteht das Verfahren bei Verwendung eines 17a,21-Orthoesters als Ausgangsstoff in der Umwandlung in die entsprechende 17a-Esterverbindung.
Man wandelt eine veresterte oder anders substituierte 21-ständige Hydroxygruppe in eine freie Hydroxygruppe üblicherweise durch selektive Hydrolyse in Stellung 21 um. Zweckmässig erfolgt die Hydrolyse durch Behandeln der Verbindung mit einer Lösung einer Säure in einem inerten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel. Für diesen Zweck ist wässrige Perchlorsäure in einem aliphatischen Alkohol, zum Beispiel in Methanol, besonders geeignet, doch können auch andere Säuren und andere mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel, zum Beispiel Dioxan und Tetrahydro- furan, die unter den angewendeten Reaktionsbedingungen praktisch inert sind, verwendet werden.
Die in diesem Hydrolyseverfahren eingesetzten Ausgangsverbindungen sind leicht erhältlich. 17α,21-Diester können zum Beispiel aus dem entsprechenden l7a.21- Diol nach bekannten Veresterungsverfahren hergestellt werden, wobei man beispielsweise von einer geeigneten Carbonsäure oder ihrem Halogenid oder Anhydrid ausgeht.
Die 17 ,21 - Dibutyratester von 6a - W- 9a,11 ss-Di- halogen- 16a-niedrig-alkyl- 1,4-pregnadien- 17a,21-diol- 3,20-dionverbindungen können beispielsweise durch einstündige Reaktion des entsprechenden Diols mit einer Mischung von Buttersäure und Trifluoressigsäureanhydrid bei ungefähr 80 bis 1000 C hergestellt werden. Das so hergestellte 9a. 11(3 - Dichlor - 1 6s - methyl - 1,4 - pregnadien-17a,21 -diol-3,20-dion- 1 7a,21 -dibutyrat wird zweckmässig durch Hinzufügen von Wasser aus der Reaktionsmischung ausgefällt.
Der Niederschlag kann dann durch Filtration abgetrennt werden und. falls gewünscht, durch Umkristallisation aus einem inerten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, zum Beispiel aus Methanol, Äthanol, Aceton, Essigsäureäthylester. Aceton Hexan, Äther-in-Hexan. oder durch Chromatographie unter Verwendung eines Adsorptionsmittels, zum Beispiel Silicagel oder Magnesiumsilicat. gereinigt werden. Durch Reaktion mit anderen aliphatischen Carbonsäuren, zum Beispiel mit Essigsäure, Propionsäure, Isobuttersäure, Isovaleriansäure oder Cyclopropylcarbonsäure, erhält man in Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid oder mit dem entsprechenden Säure anhydrid in Pyridin in ähnlicher Weise die entsprechenden Diester. zum Beispiel das Acetat, Propionat, Isobutyrat, Valerat, Isovalerat oder Cyclopropylcarboxylat.
Unterwirft man daraufhin den 17a,21-Diester (tB.
1 7a,21.Dibutyrat) einer selektiven Säurehydrolyse, so erhält man die 17a-Mono-esterverbindung.
Diese Veresterung und selektive Hydrolyse ist für die Herstellung von 17a-Estern der Formel I im folgenden Re aktionsschema zusammengefasst:
EMI4.1
<tb> <SEP> CH2OH <SEP> CH2OR2
<tb> <SEP> c=o <SEP> c=o
<tb> <SEP> < <SEP> . <SEP> R
<tb> <SEP> vere- <SEP> Hydrolyse
<tb> 0
<tb> <SEP> II <SEP> III
<tb> <SEP> wss
<tb>
In den Formeln II und III haben X, Y, W, R und R' dieselbe Bedeutung wie in Formel I oben und R2 ist identisch R'
In einem Alternativverfahren zur Herstellung der 17a,21 -Diester-Ausgangsverbindungen aus den entsprechenden 17a,21-Diolen wird die 21-ständige Hydroxygruppe zuerst nach irgendeinem bekannten Veresterungsverfahren geschützt, zweckmässigerweise durch Umwandlung in eine Esterfunktion, zum Beispiel in ein Acetat, und die 21-Esterverbindung selektiv an Stellung 17 verestert.
Die Veresterung der 17a-ständigen freien Hydroxygruppe kann durch Behandlung des 21-Monoesters, zweckmässig 1 bis 3 Stunden lang bei Zimmertemperatur, mit einem Acyliermittel erzielt werden, das zum Beispiel Trifluoressigsäureanhydrid, einen stark sauren Katalysator und eine entsprechende Carbonsäure enthält. Geeignete stark saure Katalysatoren sind solche Säuren, die in wässriger Lösung praktisch vollständig ionisiert sind und unter Verwendung eines stark sauren Farbindikators titriert werden können, wie zum Beispiel p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Perchlorsäure, Salzsäure und Schwefelsäure.
Die nach diesem Verfahren im allgemeinen in guten Ausbeuten erhaltene 17a,21 -Diesterverbindung wird dann einer selektiven Säurehydrolyse unterworfen, um die 21ständige Esterfunktion zu verseifen und den gewünschten 17a-Mono-ester uz erhalten. Dieses Verfahren ist für die Herstellung der 17a-Ester der Formel I im folgenden Reaktionsschema zusammengefasst:
EMI4.2
<tb> <SEP> CH20R2
<tb> <SEP> c=o
<tb> <SEP> - <SEP> OH
<tb> <SEP> Veresterung <SEP> /1
<tb> an <SEP> ! <SEP> Y <SEP> g <SEP> Veresterung
<tb> <SEP> an <SEP> Stellung <SEP> zuzuan <SEP> Stellung <SEP> 17
<tb> <SEP> w <SEP> W <SEP> CH20R2
<tb> <SEP> 0=0
<tb> <SEP> in
<tb> <SEP> l <SEP> Y <SEP> Hydrolyse <SEP> 21-Esters
<tb> <SEP> MM
<tb> <SEP> V
<tb>
In den Formeln IV und V haben X, Y, W, R und R' dieselbe Bedeutung wie in Formel I oben und R2 ist ein Acylradikal, das von R' verschieden sein kann.
Die 17 < i,2l - Orthoester - Ausgangsverbindungen sind auch leicht zugänglich; sie werden üblicherweise aus dem entsprechenden 17a,21-Diol durch Reaktion mit einem Alkylester einer Orthocarbonsäure in Gegenwart eines stark sauren Katalysators und eines geeigneten organischen Lösungsmittels erhalten, das keine Hydroxygruppen enthält. Der stark saure Katalysator kann zum Beispiel eine der zuvor in diesem Zusammenhang erwähnten Säuren sein, wie p-Toluolsulfonsäure oder Schwefelsäure. Geeignete hydroxygruppenfreie organische Lösungsmittel sind zum Beispiel Benzol, Toluol, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und N-Methylpyrrolidon.
Benzol ist das für die Orthoesterbildung am häufigsten gebrauchte Lösungsmittel, obwohl die anderen erwähnten Lösungsmittel mit Vorteil für Diole verwendet werden können, die in Benzol nicht besonders löslich sind. Man wandelt den Steroidorthoester durch milde Hydrolyse in Gegenwart einer schwachen Säure, zum Beispiel in wässriger Essigsäure, in die gewünschte 17a-Monoesterverbindung um. Man kann den 17a-Ester dadurch isolieren, dass man ihn durch Hinzufügen von Wasser niederschlägt oder nach Verdünnung mit Wasser mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel extrahiert und aus den Auszügen gewinnt.
Dieses Verfahren ist für die Herstellung von 17a-Estern der Formel I im forgenden Reaktionsschema zusammengefasst:
EMI5.1
<tb> <SEP> CtH2O\ <SEP> C <SEP> /
<tb> <SEP> c=0 <SEP> c
<tb> <SEP> x <SEP> .0
<tb> 11 <SEP> Veresterung, <SEP> Hydrolyse
<tb> <SEP> -e
<tb> <SEP> VI
<tb>
In der Formel VI haben X, Y, W, R und R' dieselbe Bedeutung wie in Formel I oben und R3 ist ein Alkylradikal, wie zum Beispiel Methyl.
Enthält die Ausgangsverbindung eine 9(11)-Doppelbindung, zum Beispiel im Falle eines 6α-W-16α-Methyl- 1,4,9(11)-pregnatrien-17α,21-diol-3,20-dion-17α-esters, so kann sie leicht nach bekannten Verfahren selektiv zur 9 ,11ss-Dihalogenfunktion halogeniert werden.
Beispiel I
6a-Fluor-9a,11-dichlor-16a-methyl-1,4- pregnad ien-
17α,21-diol-3,20-dion
A. 6,0 g 6a - Fluor - 16a - methyl - 1,4-pregnadien- 1ss, 17α,21-triol-3,20-21-acetat werden in 30 ml Dimethylformamid und 30ml Pyridin gelöst. Die Lösung wird auf 800 C erhitzt, 5,0 ml Methansulfonylchlorid hinzugefügt und die Temperatur eine Stunde lang auf 800 C gehalten. Zur Mischung werden einige Eisstücks gegeben und die Reaktionsmischung in heftig gerührtes Eiswasser gegossen und so das Produkt niedergeschlagen.
Der Niederschlag wird mit Wasser gewaschen, das Produkt getrocknet und dann aus Aceton-Hexan umkristallisiert und so 6α-Fluor-16α-methyl-1,4,9(11)-pregnatrien-17α,21- diol-3,20-dion-21-acetat erhalten.
B. 4,12 g des nach Teil A dieses Beispiels erhaltenen 6α-Fluor-16α-methyl-14,9(11)-pregnatrien-17α,21-diol- 3,20-dion-21-acetat werden in 200 ml Methylenchlorid gelöst, welches 4,0 mi Pyridin enthält. Eine Lösung von 760 mg Chlor in 14,7 ml Tetrachlorkohlenstoff wird zur Steroidlösung bei - 150 C hinzugefügt. Man hält die Reaktionsmischung 30 Minuten auf - 15O C und lässt sie dann Zimmertemperatur annehmen. Danach wird die Lösung mehrmals mit Wasser, verdünnter Säure und wiederum mit Wasser extrahiert und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, um ihr Volumen zu verkleinern. Gleichzeitig fügt man Hexan hinzu und erhält so einen dicken Kristallbrei. Dieser Brei wird auf 0 C gekühlt und eine Stunde lang bei dieser Temperatur gehalten.
Das Produkt wird filtriert und dann mit Hexan gewaschen. Nach Umkristallisation als Aceton erhält man 6a-Fluor-9 ,11 ss-dichlor- 16 -methyl- 1,4-pregnadien- 17a,21 -diol-3,20-dion-21 acetat.
C. 150 mg des nach Teil B dieses Beispiels erhaltenen Produktes werden in 10 ml Methanol und 0,27 ml 70 0/o-iger Perchlorsäur gelöst. Die Reaktionsmischung wird dann 18 Stunden auf Zimmertemperatur gehalten. 100 ml einer 5%-igen. Salzlösung wird dann hinzugefügt und das Produkt mit Methylenchlorid extrahiert. Der Auszug wird mit einer 5%-igen Lösung von Natriumcarbonat und mit Wasser gewaschen und der Auszug über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat zu einem Kristallbrei eingeengt. Der Brei wird über Nacht auf 00 C gekühlt.
Das kristalline Produkt wird abfiltriert und das Filtrat mit wenig Diäthyläther gewaschen. Das so erhaltene 6a- Fluor - 9a, 11 9 ,1 lss-dichlor-16a-methyl-1,4-pregnadien-17 ,21- diol-3,20-dion wird bei 600 C getrocknet.
Das Verfahren des voranstehenden Beispiels ist von allgemeiner Anwendbarkeit für die Herstellung von 17a, 21-Diol-Ausgangsverbindungen, die in die gewünschten 17a-Monoester verbindungen umgewandelt werden können. Zum Beispiel kann das Verfahren auf geeignete 6asubstituierte Verbindungen angewendet werden, wobei man etwa folgende Verbindungen erhält: 6a-Chlor-9a, 11ss-dichlor-16α-methyl-1,4-pregnadien-17α,21-diol-3,20- dion, 6α,16α-Dimethyl-9α,11ss-dichlor-1,4-pregnadien- 17 , 21 - diol -3,20-dion und 9a,11 ss-Dichloro- 16a-methyl- 1,4-pregnadien-17α,21-diol-3,20-dion.
Beispiel 2
9α,11ss-Dichlor-16α-methyl-1,4-pregnadien-17α,21-diol-
3,20-dion-7-propionat
A. 8,5 g von nach dem allgemeinen Verfahren des
Beispiels 1 erhältlichem 9α,11ss-Dichlor-16α-methyl-1,4- pregnadien-17α,21-diol-3,20-dion werden in 85 ml Propionsäure gelöst. 30 ml Trifluoressigäureanhydrid werden unter Rühren hinzugefügt und die Mischung auf einem Dampfbad auf 800 C erhitzt. Man erhitzt und rührt eine Stunde. Dann wird die Mischung auf 500 C abgekühlt, 25 ml Wasser hinzugefügt und die Lösung 10 Minuten gerührt, währenddessen das Anhydrid hydrolysiert.
Die Reaktionsmischung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und langsam in 850 ml heftig gerührtes Eis/ Wasser gegossen. Das Produkt wird mit 350 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchlorid lösung wird dann mehrmals mit Wasser, 5 0/o-iger Natriumhydrogencarbonatlösung und wiederum mit Wasser gewaschen. bis das Waschwasser neutral ist. Der Auszug wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat zu einem Rückstand eingeengt, der dann in Essigsäureäthylester gelöst und daraus kristallisiert wird. um so 9a,llB-Dichlor-l oa-methyl-l ,4-pregnad ien-17u,21- diol-3,20-dion-17,21-dipropionat zu erhalten.
B. 5 g des nach Teil A dieses Beispiels erhaltenen Dipropionats werden in 350 ml Methylalkohol gelöst und 9,0 ml 70 0/o-ige Perchlorsäure hinzugefügt. Die entstandene Mischung wird 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit 5 Volumenteilen Salzwasser verdünnt. Das Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert, der Auszug mit Wasser, enier 5%-igen wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und zuletzt wiederum mit Wasser gewaschen, bis das Waschwasser neutral ist.
Die organische Lösungsmittelschicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, dann filtriert und das Filtrat zu einem Rückstand eingeengt. Dieser Rückstand wird in Essigsäureäthylester unter Rückfluss gelöst, die heisse Lösung filtriert, das Filtrat zu einem Kristallbrei eingeengt und auf 5 C abgekühlt. Die kristalline Suspension wird dann filtriert, und man erhält so 9α,11ss-Di- chlor-16α-methyl-1,4-pregnadien-17α,21-diol-3,20-dion- 17-propionat.
Beispiel 3
Nach dem Verfahren des Teils A des voranstehenden Beispiels lässt man 6α,9α,11ss-Trichlor-16α-methyl-1,4- pregnadien-17α,21-diol-3,20-dion mit Propionsäure in Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid reagieren. um 6ri, 9a, 11 -Trichlor- 1 6a - methyl - 1,4 -pregnadien- l7a,2l - diol-3,20-dion-17,21-dipropionat zu erhalten. Dieser Diester wird dann mit einer Perchlorsäure-Alkohol-Lösung nach dem Verfahren des Teils B des voranstehenden Beispiels behandelt, wobei die 21-Estergruppe selektiv hydrolysiert wird und man 6a,9cc,llss-Trichlor-16a-me- thyl - 1,4 - pregnadien - 17a, 21 -diol-3,20-dion- 17-propionat erhält.
Beispiel 4
9a,11ss-Dichlor-6a,16a-d imethyl-1,4- pregnad ien- l7,2J - diol-3,2O-dion- 1 7-bittymt
A. 17,4 g des nach dem allgemeinen Verfahren des Beispiels 1 erhältilichen 9α,11ss-Dichlor,6α,16α-dimethyl- 1,4-pregnadien-17α,21-diol-3,20-dions werden in 525 ml
Benzol gelöst. 17 ml Trimethylorthobutyrat und 0,5 g p
Toluolsulfonsäuremonohydrat werden hinzugefügt und die erhaltene Mischung 30 Minuten unter Rückfluss gerührt. 5,0 g festes Natriumhydrogencarbonat und 5,0ml Triäthylamin werden hinzugefügt, Die Mischung wird 15 Minuten gerührt, auf Zimmertemperatur ab gekühlt und filtriert. Dann wird das Filtrat zu einem
Rückstand eingeengt, um so den 17,21-Methyl-ortho butyratester der Ausgangsverbindung zu erhalten.
B. Der in Teil A dieses Beispiels erhaltene 17,21-
Methyl-orthobutyrat-Rückstand wird in 175 ml einer 95 0/oigen wässrigen Essigsäure unter Aussenkühlung gelöst. Die Lösung wird 15 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, worauf das Produkt durch Hinzufügen von 10 Volumenteilen Wasser ausgefällt wird. Der Nieder schlag wird auf einem geeigneten Filter gesammelt und mit Wasser gewaschen, bis das Waschwasser säurefrei ist. Das Produkt wird dann getrocknet und aus Aceton Hexan kristallisiert und so gereinigtes 9α,11ss-Dichlor- 6α,16α-dimethyl-1,4-pregnadien-17α,21-diol-3,20-dion-17- butyrat erhalten.
Beispiel 5
6α-Fluor-9α,11ss-dichlor-16α-methyl-1,4-pregnadien
17α,21-diol-3,20-dion-17-valerat
A. 2,0 g 6α-Fluor-9α,11ss-dichlor-16α-methyl-1,4- pregnadien-17α,21-diol-3,20-dion-21-acetat werden in 20 ml Valeriansäure und 7 ml Trifluoressigsäureanhydrid gelöst. Die erhaltene Mischung wird auf einem Dampfbad eine Stunde lang auf 800 C erhitzt und dabei gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung auf 500 C abgekühlt, zu ihr 5 ml Wasser gefügt und die Lösung 10 Minuten gerührt. Die Lösung wird dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und unter Rühren in 200 ml Eis/ Wasser gegossen.
Das Produkt wird mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert und der Methylenchloridauszug mit Wasser, mit verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung und wiederum mit Wasser gewaschen, bis der Auszug neutral ist. Dann wird der Auszug über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösung zu einem Rückstand eingeengt.
B. Man löst diesen Rückstand in 140 ml Methanol, fügt 3,6 ml 70 lo-ige Perchlorsäure hinzu und lässt die Mischung 18 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Die Reaktionsmischung wird dann in 1400 ml einer 5%-igen Salzlösung unter Rühren gegossen, dann das Produkt mit Methylenchlorid extrahiert und der Auszug mit Wasser neutral gewaschen. Er wird dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösung unter Zugabe von Hexan eingeengt, bis ein Kristallbrei von 6α-Fluor-9α,11ss-dichlor-16α-methyl-1,4-pregnadien- 17α,21-diol-3,20-dion-17-valerat erhalten wird. Dieser Brei wird über Nacht auf 00 C abgekühlt. Das Produkt wird filtriert und bei 600 C getrocknet.
Die Verfahren der voranstehenden Beispiele 2 bis 5 sind allgemein anwendbar, und man kann damit mit geeigneten Reagenzien erfindungsgemäss jede 17a-Esterverbindung herstellen. Zum Beispiel kann man durch Einsetzen des entsprechenden 6 -W-17 ,21-Diols und der entsprechenden Carbonsäure oder des entsprechenden Trialkylorthoesters der entsprechenden Carbonsäure und Anwendung der Verfahren der Beispiele 2 oder 4 oder durch Einsetzen des entsprechenden 6 -W-17a-Hydroxy- 21-esters und der entsprechenden Carbonsäure unter Ver wendung der Verfahren des Beispiels 5 andere 17a-Ester herstellen, wie zum Beispiel 9 ,11 ss-Dichlor- 16 -methyl- 1,4-pregnadien- 17a,2 I-diol-
3,20-dion-17-butyrat; 9a,11 ss-Dichlor- 16a-methyl- 1,4-pregnadien- 17 ,21 -diol-
3,20-dion- 17-isobutyrat;
9α,11ss-Dichlor-16α-methyl-1,4-pregnadien-17α,21-diol-
3,20-dion-17-valerat; 9α,11ss-Dichlor-16α-methyl-1,4-pregnadien-17α,21-diol-
3,20-dion-17-isovalerat; 9a,11 ss-Dichlor- 16a-methyl- 1,4-pregnad ien- 17a,21 -d iol-
3,20-dion-17-(2-methylbutyrat); 9a, 11 ss-Dichlor-6α,16α-dimethyl- 1,4-pregnadien- 17a,2 1 diol-3,20-dion-17-propionat ; 9a, 11 ss-Dichlor-6α,16α-dimethyl- 1 4-pregnadien- 17a,2 1 diol-3,20-dion-17-valerat;
9α,11ss-Dichlor-6α,16α-dimethyl-1,4-pregnadien-17α,21- diol-3,20-dion-17-isobutyrat; 9a,11 ss-Dichlor-6a-dimethyl- 1,4-pregnadien- 17a,21 -diol-
3,20-dion- 17-isovalerat; 9α,11ss-Dichlor-6α,16α-dimethyl-1,4-pregnadien-17α,21- diol-3,20-dion-17-(2-methylbutyrat), 6α,9α,11ss-Trichlor-16α-methyl-1,4-pregnadien-17α,21 diol-3,20-dion-17-acetat; 6a,9a,11 ss-Trichlor- 16a-methyl- 1,4-pregnadien- 17a.21 - diol-3,20-dion-17-butyrat; 6α,9α,11ss-Trichlor-16α-methyl-1,4-pregnadien-17α,21- diol-3,20-dion-l 7-isobutyrat; 6α,9α,11ss-Trichlor-16α-methyl-1,4-pregnadien-17α,21- diol-3,20-dion-17-valerat;
6α,9α,11ss-Trichlor-16α-methyl-1,4-pregnadien-17α,21- diol-3,20-dion-17-isovalerat; 6α,9α,11ss-Trichlor-16α-methyl-1,4-pregnadien-17α,21- diol-3,20-dion-17-(2-methylbutyrat); 6α-Fluor-9α,11 ss-dichlor- 1 6n-methyl- 1 ,4-pregnad ien- 17α,21-diol-3,20-dion-17-propionat; 6a-Fluor-9a, 11 p-dichlor- 1 6a-methyl- 1,4-pregnadien-
17α,21-diol-3,20-dion-17-butyrat; 6α-Fluor-9α,11ss-dichlor-16α-methyl-1,4-pregnadien
17α,21-diol-3,20-dion-17-isobutyrat; 6a-Fluor-9a,11 P-dichlor-16a.methyl-1 1,4-pregnadien 17α,21-diol-3,20-dion-17-isovalerat;
und
6a-Fluor-9a,11 ss-dichlor- 16a-methyl- 1,4-pregnadien-
17α,21-diol-3,20-dion-17-(2-methylbutyrat).
Die erfindungsgemässen 17a-Ester können als Arznei mittel zweckmässig in der Form von therapeutischen
Zubereitungen verwendet werden, die den Ester als aktives Ingredienz in Mischung oder in Verbindung mit einem Träger enthalten. Solche Zubereitungen sind eben falls Gegenstand der Erfindung.
Für die lokale Anwendung, zum Beispiel für die
Linderung von Entzündungen, sind die therapeutischen
Zubereitungen meist in der Form von hydrophilen oder hydrophoben Salben, in der Form von Lotionen, die wässrig, nicht wässrig oder emulsionsartig sein können, in der Form von Cremes oder in der Form von Aerosolen.
Geeignete Träger sind feste oder flüssige, organische oder anorganische Substanzen, die die 17-Ester nicht angreifen, zum Beispiel eine oder eine Mischung der folgenden Substanzen : Wasser, öle, Fette, Polyester,
Fettsäuren, Polyalkylenglycole, Wachse und Gele. Im allgemeinen beanspruchen die erfindungsgemässen 17 -
Ester den kleineren Anteil und der Träger den grösseren
Anteil einer solchen therapeutischen Zubereitung. Ins besondere enthalten für lokale Anwendung geeignete
Zubereitungen ungefähr 0,01 bis 0,25 Gewichtsprozent
Diester. Andere Substanzen, wie bakteriostatische Mittel, Pigmente, Parfums und Anästhetika, die mit den 17a Estern verträglich sind, können auch, falls erwünscht, in den Zubereitungen enthalten sein.