CH629825A5 - Verfahren zur herstellung von terpenoiden estern von steroiden der pregnanreihe. - Google Patents

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Description

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen terpenoiden Estern von Steroiden der Pregnanreihe mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Die neuen Ester von Steroiden sind 16a-, 17a- und/oder 21-Retinoate von entzündungshemmenden Steroiden der Pregnanreihe, die eine Hydroxylgruppe in 16a- und/oder 17a- und/ oder 21-Stellung enthalten.
Diese steroidalen Retinoate können vorteilhaft für die Behandlung und Bekämpfung von Akne vulgaris verwendet werden, wobei sie vorzugsweise örtlich oder intraläsional angewandt werden.
Das steroidale Retinoat kann beispielsweise ein 16a,21-oder 17a,21-Diretinoat sein, ist jedoch vorzugsweise ein 16a-oder 17a- oder insbesondere ein 21-Monoretinoat.
Vitamin-A-Säure (retinoic acid) tritt in Form von mehreren Isomeren auf. Das stabilste und häufigste Isomere ist die all-trans-Vitamin-A-Säure (all-trans-retinoic acid), die von Vitamin A (Retinol) abgeleitet ist. Die steroidalen Retinoate sind vorzugsweise von all-trans-Vitamin-A-Säure abgeleitet. Die Erfindung umfasst jedoch auch die Herstellung von steroidalen Reti-
noaten, die von den anderen isomeren Formen der Vitamin-A-Säure, z. B. 11-cis-Vitamin-A-Säure, 9-cis-Vitamin-A-Säure, 13-cis-Vitamin-A-Säure, 9,13-Di-cis-Vitamin-A-Säure und retro-Vitamin-A-Säure, abgeleitet sind. Falls nicht anders angegeben, umfassen somit die hier gebrauchten Ausdrücke «Vitamin-A-Säure» (retinoic acid) und «Retinoate» alle Formen der Vitamin-A-Säure, insbesondere die verschiedenen eis- und transFormen und ihre Gemische.
Das steroidale Retinoat ist vorzugsweise ein 3,20-Diketo-4-dehydro-pregnan oder dessen 3-Enoläther oder dessen 3-Desoxy[3,2-c]pyrazolderivat, das eine Hydroxylgruppe oder deren hydrolysierbares Derivat in 17a- und/oder 2 Î-Stellung enthält, wenn das Retinoat ein 16a-Retinoat ist. Das steroidale Retinoat kann insbesondere eine Verbindung der Formel ch2z a
sein, worin X für Wasserstoff oder ein Halogen mit einem Atomgewicht von weniger als 100 steht, Y für (H, ß-OH) oder Sauerstoff oder, wenn X ein Halogenatom ist, für (H,ß-Halo-gen) steht, A für Wasserstoff, a-Methyl, a-Azido, a-Brom, a-Chlor, a-Fluor, ß-FIuor oder a-Fluormethyl steht, B für Wasserstoff oder, wenn Y für (H,ß-OH) steht, auch für Methyl,
Fluor, Chlor oder Brom steht, W für H2, (H, Niederalkyl), (H,a-Cl), (H,a-OH), (H,a-Retinoyloxy), (H.a-OR1), worin R1 ein Acylrest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit bis zu 12 C-Atomen ist, oder für =CHT steht, worin T Wasserstoff, ein niederer Alkylrest, Fluor oder Chlor ist, Q für Hydroxy, Retinoyloxy, OR, worin R ein Acylrest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit bis zu 12 C-Atomen ist, oder, wenn W Wasserstoff oder (H, Niederalkyl) ist, auch für Wasserstoff oder Chlor steht oder gemeinsam mit W einen 16a,17a-Niederalkylidendioxyrest bildet und Z für Hydroxy oder Retinoyloxy oder, wenn Q Hydroxy oder Retinoyloxy ist oder Q für OR und W für Retinoyloxy steht, auch für Wasserstoff, Chlor, Fluor oder OR2 steht, worin R2 ein Acylrest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit bis zu 12 C-Atomen ist; oder ein 1-Dehydro-, 6-Dehy-dro- oder 1,6-Bis-dehydroderivat davon oder, wenn B Wasserstoff ist, ein 3-Desoxy[3,2-c]pyrazolderivat oder dessen 6-Dehy-droderivat oder, wenn A Wasserstoff ist, ein 6,6-Difluorderivat dieser Verbindung oder ein 1-Dehydroderivat des 6,6-Diflu-orderivates.
Die 3-Desoxy[3,2-c]pyrazolderivate können gegebenenfalls einen 2'-Substituenten aus der aus niederen Alkylresten, Cyclo-alkylresten, Aralkylresten, Arylresten und Kohlenwasserstoffcarbonsäureresten bestehenden Gruppe enthalten.
Die niederen Alkylreste, für die W steht und die wahlweise die 2'-Stellung in den 3-Desoxy[3,2-c]pyrazolderivaten substituieren, können bis zu 6 C-Atome enthalten, haben jedoch vorzugsweise bis zu 4 C-Atome und sind somit Methyl, Äthyl, Iso-propyl, n-Propyl, tert.-Butyl, n-Butyl und Isobutyl. Als weitere
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Gruppen, die wahlweise als Substituenten in der 2'-Stellung in den 3-Desoxy[3,2-c]pyrazolderivaten stehen, kommen beispielsweise Cyclopentyl, Cyclohexyl, ß-Hydroxyäthyl, Benzyl, Phen-äthyl, Phenyl und (insbesondere in p-Stellung) mit Halogen (insbesondere Fluor), Trifluormethyl, Methyl, Methoxy oder Nitro substituierte Phenylreste und 2-, 3- und 4-Pyridylreste infrage.
Die Acylreste der neuen Steroide für die R, R1 und R2 in der Formel (I) stehen und wahlweise an der 2'-Stellung in den 3-Dexoxy[3,2-c]pyrazolderivaten vorhanden sind, sind von Kohlenwasserstoffcarbonsäuren mit bis zu 12 C-Atomen, die gesättigt, ungesättigt, geradkettig oder verzweigt, aliphatisch, cyclisch, cycloaliphatisch, aromatisch, araliphatisch oder alkyl-aromatisch sein können, abgeleitet und können mit Alkoxyre-sten mit 1 bis 5 C-Atomen oder mit Halogenatomen wie Fluor, Chlor oder Brom substituiert sein. Typische Acylreste der steroidalen Retinoate können somit von den folgenden Säuren abgeleitet sein: Alkansäuren, z. B. Ameisensäure, Essigsäure,
Propionsäure, Trimethylessigsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Capryl-säure, Caprinsäure, Undecylsäure und Laurinsäure, substituierte Alkansäuren, z. B. Phenoxyessigsäure, Trifluoressigsäure 5 und ß-Chlorpropionsäure, Adamantan-1- und -2-carbonsäuren, aromatische und substituierte aromatische Säuren einschliesslich Benzoesäure, Toluylsäure und p-Chlorbenzoesäure, Aral-kansäuren, z. B. Phenylessigsäure und Phenylpropionsäure, ungesättigte Säuren, z. B. Acrylsäure und Sorbinsäure, und 10 zweibasische Säuren, z. B. Bernsteinsäure, Weinsäure und Phthalsäure. Diese Acylreste haben, wenn sie vorhanden sind, vorzugsweise bis zu 8 C-Atome, insbesondere bis zu 5 C-Atome. Besonders bevorzugt als Acylreste werden Alkanoylreste mit bis zu 5 C-Atomen oder Benzoylreste.
15 Die steroidalen 21-Retinoate, insbesondere die steroidalen 21-all-trans-Retinoate der Formel chgoccx worin A für Wasserstoff, Methyl oder Fluor, X für Wasserstoff oder Fluor und W für H2, (H,a-Methyl), (H,ß-Methyl) oder (H,a-Hydroxy) steht, und ihre 1-Dehydro-, 6-Dehydro- und 1,6-Bis-dehydroderivate bilden eine bevorzugte Gruppe von steroidalen Retinoaten, die für die Behandlung und Bekämpfung der Akne besonders vorteilhaft und wirksam sind.
Von den Verbindungen der Formel (II) sind für die Behandlung der Akne insbesondere die Ester vorteilhaft und wirksam, in denen X und/oder W Wasserstoff sind.
Bevorzugt von den Verbindungen der Formel (II) werden somit beispielsweise steroidale Retinoate wie Hydrocortison-21 -all-trans-retinoat (4-Pregnen-11 ß, 17a,21 -triol-3,20-dion-21 -all-trans-retinoat), sein 1-Dehydroderivat (Prednisolon-21-all-trans-retinoat) und seine 6-Dehydro- und 1,6-Bis-dehydroderivate (d. h. Verbindungen der Formel (II), in der A und X Wasserstoff sind und W für H2 steht).
Als weitere sinnvolle und vorteilhafte Ester der Formel (II) seien genannt: Betamethason-21 -retinoat (d. h. 9a-Fluor-16ß-methyl-1,4-pregnadien-l 1 ß, 17a-21 -triol-3,20-dion-21 -all-trans-retinoat), Betamethason-17-n-valerat-21-all-trans-retinoat und Dexamethason-21-retinoat (d. h. 9a-Fluor-16a-methyl-l,4-preg-nadien-11 ß, 17a-21 -triol-3,20-dion-21 -all-trans-retinoat) und ihre 6-Dehydro-, l(2)-Dihydro- und l(2)-Dihydro-6-dehydroderivate (d. h. Verbindungen der Formel (II), in der A für Wasserstoff, X für Fluor und W für (H, Methyl) steht);
Triamcinolon-21-retinoat (d. h. 9a-Fluor-l,4-pregnadien-1 lß,16a,17a,21-tetrol-3,20-dion-21-all-trans-retinoat) und ihre 6-Dehydro-, l(2)-Dihydro- und 1 (2)-Dihydro-6-dehydroderivate (d. h. Verbindungen der Formel (II), in der A für Wasserstoff, X für Fluor und W für (H, a-OH) steht);
6a-Fluorhydrocortison-21-all-trans-retinoat und seine 40 1-Dehydro-, 6-Dehydro- und 1,6-Bis-dehydroderivate (d. h. Verbindungen der Formel (II), in der A für Fluor, X für Wasserstoff und W für H2 steht) und
6a-Methyl-9a-fluor-4-pregnen-llß,17a,21-triol-3,20-dion-21-all-trans-retinoat und seine 6-Dehydro-, 1-Dehydro-und 1,6-Bis-dehydroderivate (d. h. Verbindungen der Formel (I), in der A für Methyl, X für Fluor und W für H2 steht).
Zu den besonders bevorzugten Verbindungen der Formel (II) gehört Hydrocortison-21-all-trans-retinoat.
Als weitere Beispiele von steroidalen 21-Retinoaten gemäss der Erfindung seien genannt: 17-DesoxyVerbindungen der Formel (I), z. B. 6a-Fluor-9a-chlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-11 ß,21-diol-3,20-dion-21-all-trans-retinoat, 4-Pregnen-l lß,21-diol-3,20-dion-21-all-trans-retinoat und 17a-Chlor-l,4-pregnadien-11 ß,21-diol-3,20-dion-21-all-trans-retinoat und 21-Retinoate von 17,21-Diolen, die ein hydrolysierbares Derivat bei C-17 enthalten, z. B. 9a-FIuor-16ß-methyl-l ,4-pregnadien-l lß,17a,21-triol-3,20-dion-17-n-butyrate-21-all-trans-retinoat, 6a,9a-Difluor-16a,17a-isopropylidendioxy-l,4-pregnadien-llß,21-diol-3,20-dion-21-all-trans-retinoatund2'-Phenyl-6,16a-dimethyl-9a-fluor-11 ß, 17 a,21 -trihydroxy-2-keto-4,6-pregnadieno[3,2-c]pyrazol-l 7-acetat-21 -all-trans-retinoat.
Ausser den 21-Retionaten umfassen die Verbindungen gemäss der Erfindung
16a-Retionate, z. B.Triamcinolon-16-retinoat-21-acetat (z. B. 9a-Fluor-l,4-pregnadien-l lß,16a,21-tetrol-3,20-dion-16-all-trans-retinoat-21-acetat) und ihre 6-Dehydro-, l(2)-Dihydro- und 1 (2)-Dihydro-6-dehydroderivate ;
16a,21-Diretinoate, z. B.Triamcinolon-16,21-diretinoat (z. B.
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9a-Fluor-l,4-pregnadien-llß,16a,17a,21-tetrol-3,20-dion-16,21-di-all-trans-retinoat), und ihre 6-Dehydro-, l(2)-Dihydro- und
I (2>Dihydro-6-dehydroderi vate ;
17a-Retinoate von Steroiden der Formel (I), z. B. Hydrocortison- 17-all-trans-retinoat (4-Pregnen-11 ß, 17 a,21 -triol-3,20-dion-17-all-trans-retinoat) und ihre 1-Dehydro-, 6-Dehydro und 1,6-Bis-dehydroderivate, Dexamethason-17-retinoat und Beta-methason-17-retinoat(z. B. 9a-Fluor-16a-und 16ß-Methyl-l,4-pregnadien-11 ß, 17a,21 -triol-3,20-dion-l 7-all-trans-retinoat), 9a,llß-Dichlor-21-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-all-trans-retinoat,2'-Phenyl-6,16a-dimethyl-9a-fluor-
II ß,l 7 a-dihydroxy-20-keto-4,6-pregnadieno[3,2-c]pyrazol-l 7-all-trans-retinoat und 9a,21-Difluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-
11 ß,l 7 a-diol-3,20-dion-l 7-all-trans-retinoat;
17a,21-Diretinoate von Steroiden der Formel (I), z. B. Hydrocortison-17,21 -diretionoat (z. B. 4-Pregnen-11 ß, 17a,21 -triol-3,20-dion-l 7,21 -di-all-trans-retinoat), 9a-Fluor-16a-methyl-1,4-pregnadien-l 1 ß, 17a,21 -triol-3,20-dion-l 7,21 -di-all-trans-reti-noat und 9a-Fluor-16ß-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,ll,20-trion-17,21-di-all-trans-retinoat;
und steroidale Retinoate, die nicht unter die Formel (I) fallen, jedoch Retinoate von entzündungshemmenden Steroiden sind, z. B. 6,16-Dimethyl-l,4,6,15-pregnatetraen-l lß,17a,21-triol-3,20-dion-21 -all-trans-retinoat, 16ß-Methyl-l ,4,8(9)-pregnatrien-11 ß, 17a,21 -triol-3,20-dion-17-propionat-21 -all-trans-retinoat, 9a-Fluor-l 1 ß,21 -dihydroxy-3,20-diketo-1,4-pregna-dieno[17a,16a-d]-oxazolin-21-all-trans-retinoat und 3-(ß-Chlor-äthoxy)-6-formyI-9a-fluor-16a, 17 a-isopropylidendioxy-3,5-preg-nadien-11 ß,21 -diol-2-on-21 -all-trans-retinoat.
Die Retinoate von Steroiden sind im allgemeinen gelbe kristalline Feststoffe, die in organischen Lösungsmitteln wie Alka-nolen (z. B. Methanol und Äthanol), Äthern (z. B. Diäthyläther, Dioxan und Tetrahydrofuran) und chlorierten Kohlenwasserstoffen (z. B. Methylenchlorid und Chloroform) löslich, aber in Wasser unlöslich sind. Aufgrund der Anwesenheit der fünf konjugierten Doppelbindungen im Retinoylrest neigen die steroidalen Retinoate gemäss der Erfindung zu Zersetzung in Gegenwart von Licht, Sauerstoff oder Wärme. Um einen Abbau weitgehend auszuschalten, werden die neuen Verbindungen vorzugsweise an einem kühlen Ort im Dunkeln und unter einer Inertgasatmosphäre, z. B. Argon oder Stickstoff, gelagert.
Die Retinoate von Steroiden werden aus den entsprechenden Steroid-Alkoholen nach den für die Herstellung von Estern von Steroiden üblichen Verfahren hergestellt. Da jedoch Vita-min-A-Säure in Gegenwart von Licht, Sauerstoff, Wärme oder Säure zu Zersetzung neigt, werden alle Verfahren gemäss der Erfindung vorzugsweise im Dunkeln unter einer inerten Atmosphäre (im allgemeinen Stickstoff) und in einem im wesentlichen neutralen oder alkalischen Medium bei Raumtemperatur oder unterhalb von Raumtemperatur durchgeführt. Die Veresterung kann zwar bei Temperaturen oberhalb von Raumtemperatur und/oder in einem sauren Medium durchgeführt werden, jedoch werden höhere Ausbeuten an reineren steroidalen Retinoaten gewöhnlich erhalten, wenn die Veresterung in einem neutralen oder alkalischen Medium bei Raumtemperatur oder unterhalb von Raumtemperatur durchgeführt wird.
Gemäss der Erfindung können die in 16a- und/oder 17a-und/oder 21-Stellung mit Vitamin-A-Säure veresterten entzündungshemmenden Steroide der Pregnanreihe mit einer Hydroxylgruppe in 16a- und/oder 17a- und/oder 21-Stellung hergestellt werden, indem man entzündungshemmende Steroide der Pregnanreihe, die eine Hydroxylgruppe in 16a- und/oder 17a-und/oder 21-Stellung enthalten, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz einer Hydroxylgruppe in 1 lß- und/oder 16a-und/oder 21-Stellung, mit Vitamin-A-Säure in Gegenwart eines Dehydratisierungs- oder Veresterungsmittels oder mit einem reaktionsfähigen Derivat von Vitamin-A-Säure umsetzt.
Danach kann man entweder in einem so erhaltenen Steroid eine freie 16a-, 17a- oder 21 -Hydroxylgruppe mit einer anderen Säure als er Vitamin-A-Säure verestern, oder ein durch 21-Monoacylierung aus einem 17a,21-DioI der Pregnanreihe erhaltenes 21-Monoretinoat mit einer hydroxylgruppenfreien Base in einem wasserfreien aprotischen Medium behandeln und das Produkt protonieren, wobei unter Wanderung der veresterten Retinoylgruppe vond er 21-Hydroxylgruppe zur 17a-Hydroxylgruppe das 17-Monoretinoat gebildet wird.
Die für die Veresterung gewählten Bedingungen hängen weitgehend vom Reaktionsvermögen der zur veresternden Hydroxylgruppe (in 16a-, 17a-und/oder 21-Stellung) und davon ab, ob im Steroidmolekül eine Hydroxylgruppe mit höherem Reaktionsvermögen, die geschützt werden muss, z. B. eine 1 lß-Hydroxylgruppe, wenn eine 17a-Retinoat hergestellt werden soll, oder eine 21 -Hydroxylgruppe, wenn ein 16a-Retinoat hergestellt werden soll, vorhanden ist.
Die 16a- und 21-Hydroxylgruppen lassen sich beide unter milden Bedingungen leicht verestern, so dass 16a- oder 21-Monoretinoate oder 16a,21-Diretinoate durch Umsetzung des entsprechenden 16a- oder 21-Ols oder 16a-21-Diols entweder mit (I) Vitamin-A-Säure in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels und eines Carbodiimids, eines a-Alkinylamins, eines Alkoxyacetylens oder in Gegenwart von Bortrifluorid als Dehydratisierungs- oder Veresterungsmittel oder (II) mit einem reaktionsfähigen Derivat von Vitamin-A-Säure, insbesondere mit Retinoylchlorid in Gegenwart einer Base, mit N-Retinoylimidazol in Gegenwart einer Base oder mit einem Retinoat eines N-Hydroxyimids einer Dicarbonsäure leicht hergestellt werden können.
Bei Verfahren (I) wird als Dehydratisierungsmittel vorzugsweise ein Carbodiimid, insbesondere Dicyclohexylcarbodiimid oder 1 -Cyclohexyl-3-(2-morpholinoäthyl)carbodiimid-metho-p-toluolsulfonat verwendet, das zweckmässig in äquimolarer Menge zur Vitamin-A-Säure verwendet wird. Vorzugsweise wird je ein Äquivalent des Diimids und der Vitamin-A-Säure dem Steroid in einem inerten organischen Lösungsmittel zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird unter weiterer Zugabe von äquimolaren Anteilen der Vitamin-A-Säure und des Carbodiimids stehengelassen, bis die Analyse einer Probe (z. B. durch Dünnschichtchromatographie) zeigt, dass der grösste Teil des Steroid-Alkohols in sein Retinoat umgewandelt worden ist. Diese Reaktion erfordert im allgemeinen erhebliche Zeit, z. B. zwei Tage oder mehr. Sie wird vorzugsweise im Dunkeln unter einer inerten Atmosphäre (z. B. unter Stickstoff) ungefähr bei Raumtemperatur durchgeführt. Als inerte organische Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Acetonitril, Chlorkohlenwasserstoffe, z. B. Methylenchlorid, und Äther, z. B. Dioxan oder insbesondere Tetrahydrofuran. Das steroidale Retinoat kann zweckmässig durch Extraktion und Chromatographie isoliert und gereinigt werden.
Als Dehydratisierungs- und Veresterungsmittel können ausserdem Äthoxyacetylen in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Äthylacetat, l-Phenyl-2-methylanilino-acetylen in einem inerten Lösungsmittel wie Chloroform oder eine katalytische Menge von Bortrifluoridätherat in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Diäthyläther, verwendet werden.
Bei Verfahren (II) wird als bevorzugtes reaktionsfähiges Derivat N-Retinoylimidazol (hergestellt beispielsweise aus Vitamin-A-Säure und N,N'-Carbonyldiimidazol) in ungefähr äquimolaren Mengen verwendet, wobei jedoch für die Herstellung von 16a,21-Diestern doppelte Mengen verwendet werden müssen. Diese Veresterung wird in Gegenwart einer Base, z. B. Natriummethoxyd, Natriumamid oder Imidazolylnatrium, und eines inerten Lösungsmittels, z. B. in wasserfreiem Äther, insbesondere einem Dialkyläther (z. B. Diäthyläther), Dioxan oder insbesondere in Tetrahydrofuran durchgeführt. Die Veresterung wird vorzugsweise im Dunkeln unter einer inerten Atmosphäre (z. B. Stickstoff) zweckmässig bei ungefähr Raumtempe5
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ratur durchgeführt. Die Reaktion erfordert bis zur Vollendung, die durch Dünnschichtchromatographie bestimmt werden kann, im allgemeinen nur kurze Zeit, z. B. 15 bis 30 Minuten. Das steroidale Retinoat kann dann in guter Ausbeute nach üblichen Verfahren, im allgemeinen durch Chromatographie, leicht isoliert und gereinigt werden.
Bei Verwendung von Retinoylchlorid als reaktionsfähiges Derivat wird als Base vorzugsweise ein organisèhes tertiäres Amin, das als Lösungsmittel dient, z.B. Pyridin oder Triäthyl-amin, verwendet. Zu den Retinoaten von N-Hydroxyimiden, die als reaktionsfähige Derivate von Vitamin-A-Säure verwendet werden können, gehören N-Hydroxy-phthalimidoretinoat und N-Hydroxy-succinimidoretinoat, die durch Umsetzung von Vitamin-A-Säure mit N-Hydroxyphthalimid oder N-Hydroxy-succinimid in Gegenwart eines Carbodiimids hergestellt werden können.
Ein 16a-Monoretinoat eines 16a,21-Diols kann, falls gewünscht, durch 16a,21-Diacylierung mit Vitamin-A-Säure oder mit ihrem reaktionsfähigen Derivat in der oben beschriebenen Weise und anschliessende selektive Hydrolyse an der 21-Stellung mit einem milden Alkali, z. B. mit Natriumbicarbo-nat, in einem wässrigen inerten organischen Lösungsmittel hergestellt werden. Wenn jedoch nur eine Hydroxylgruppe eines 16a,21-Diols in eine Retinoyloxygruppe umgewandelt werden soll, ist es im allgemeinen zweckmässiger, die andere Hydroxylgruppe zu schützen und sie dann freizusetzen.
Beispielsweise kann die 21-Hydroxylgruppe durch Umwandlung in das 21-Trifluoracetat durch Umsetzung des steroidalen 16a,21-Diols mit einem Äquivalent von Trifluores-sigsäureanhydrid geschützt werden. Die 16a-Hydroxylgruppe kann dann in der oben beschriebenen Weise in den Retinoylo-xyrest umgewandelt werden. Abschliessend kann die 21-Hydroxylgruppe durch selektive Hydrolyse des 16a-Retinoat-21-tri-fluoracetats mit Natriumazid oder Natriumbenzoat vorzugsweise in einem wässrigen organischen Lösungsmittel, z. B. wässrigem Methanol, freigesetzt werden.
Die 16cc-Hydroxylgruppe wird am besten durch Acetylie-rung des 16ct,21-Diols mit einem Äquivalent von Essigsäureanhydrid in Pyridin bei 0 °C unter Bildung des 21-Monoacetats und Einführung einer säurelabilen, alkalibeständigen Schutzgruppe in die 16a-HydroxyIgruppe geschützt. Die 11-Acetat-gruppe kann dann durch mildes Alkali, vorzugsweise mit Natri-umbicarbonat in wässrigem Methanol, hydrolysiert werden, und die freigesetzte 21-Hydroxylgruppe kann dann mit Vitamin-A-Säure oder ihrem reaktionsfähigen Derivat in der oben beschriebenen Weise verestert werden. Die Schutzgruppe an der 16-Stellung kann dann durch milde saure Hydrolyse entfernt werden.
Die Schutzgruppe an der 16a-Stellung ist vorzugsweise eine Tri-niederalkylsilyläthergruppe, insbesondere eine Trime-thylsilyläthergruppe, oder eine 2-Tetrahydropyranyläther-gruppe. Die Tri-niederalkyl-silyläthergruppe kann durch Umsetzung des 16a,21-Diol-21-monoacetats mit dem entsprechenden Tri-niederalkyl-silylchlorid in Pyridin eingeführt werden, während die 2-Tetrahydropyranyläthergruppe durch Umsetzung des 16a,21-Diol-21-monoacetats mit Dihydropyran und einer katalytischen Menge einer starken Säure eingeführt werden kann. Unter diesen Umständen wird jede beliebige 1 lß-Hydroxylgruppe in gleicher Weise geschützt, jedoch mit der 16oc-Hydroxylgruppe regeneriert, wenn die schützende Äthergruppe durch Hydrolyse mit verdünnter Säure, vorzugsweise mit verdünnter Salzsäure in Methanol, entfernt wird.
Ein 17-Monoretinoat eines 17ct,21-Diols wird am besten durch Monoveresterung an der 21-Stellung mit Vitamin-A-Säure in Gegenwart eines Dehydratisierungs- oder Veresterungsmittels oder mit einem der oben genannten reaktionsfähigen Derivate von Vitamin-S-Säure, anschliessende Wanderung der veresternden Retinoylgruppe von der 21-Hydroxylgruppe zur 17a-Hydroxylgruppe durch Behandlung des gebildeten 21-Retinoats mit einer von Hydroxylgruppen freien Base in einem wasserfreien aprotischen Medium und durch Protonie-rung des Produkts unter Bildung des 17-Monoretinoats hergestellt. Die allgemeinen Bedingungen für diese Reaktion werden in der US-PS 3 891 631 beschrieben. Als Base, die keine Hydroxylgruppen enthält, wird vorzugsweise eine Alkaliamidbase, ein Phenolat oder ein Alkoholat oder insbesondere eine Alkalicar-banionoidbase, z.B. Lithium-di-niederalkylcuprat, insbesondere Lithiumdimethylcuprat, verwendet. Als wasserfreies aproti-sches Medium wird vorzugsweise ein Äther, z. B. Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyäthan, Dioxan oder Diäthyläther, verwen- • det. Die Reaktion wird zweckmässig bei erniedrigter Temperatur, vorzugsweise bei etwa —40 °C unter einer inerten Atmosphäre (z. B. Stickstoff) im Dunkeln durchgeführt. Die Protonie-rung erfolgt vorzugsweise mit Hilfe eines wässrigen Ammoniumsalzes, z. B. Ammoniumchlorid. Das gebidlete 17a-Retinoat wird zweckmässig durch Extraktion des wässrigen Reaktionsgemisches mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, z. B. Äthylacetat, isoliert und kann durch Chromatographie gereinigt werden.
17a-Retinoate können auch direkt durch Umsetzung des 17a-01s mit Vitamin-A-Säure oder einem reaktionsfähigen Derivat dieser Säure unter Bedingungen, die streng genug sind, um die sterisch gehinderte 17a-Hydroxylgruppe zu acylieren, hergestellt werden. Beispielsweise kann das steroidale 17a-01 mit Vitamin-A-Säure in Gegenwart von Trifluoressigsäureanhy-drid und einem stark sauren Katalysator, vorzugsweise Toluol-p-sulfonsäure, oder mit Retinoylchlorid in Gegenwart von 4-Dimethylaminopyridin und einem tertiären Amin, vorzugsweise Pyridin, acyliert werden. Unter Bedingungen, die streng genug sind, um die 17a-Hydroxylgruppe zu acylieren, werden natürlich auch etwaige freie 11 ß-, 16a- und/oder 21 -Hydroxylgruppen acyliert. Wenn diese Gruppen anwesend sind, sollten sie daher geschützt und die Schutzgruppen anschliessend nach der 17a-Acylierung entfernt werden (es sei denn, dass ein 16a, 17a-oder 17a,21-Diretinoat hergestellt werden soll, wobei die 16a- oder 21-Hydroxylgruppe ungeschützt gelassen werden kann).
Als Schutzgruppe dient zweckmässig eine Silyläther- oder 2-Tetrahydropyranyläthergruppe, wie vorstehend für den Schutz der 16a-Hydroxylgruppe beschrieben, wenn ein 21-Monoretinoat eines 16a,21-Diols hergestellt werden soll. Als Schutzgruppe eignet sich auch eine Nitratestergruppe, die durch Umsetzung des steroidalen Alkohols mit Acetylnitrat eingeführt und durch Reduktion, vorzugsweise mit Zink und Essigsäure, entfernt werden kann. Als Schutzgruppe eignet sich ferner die Trifluoracetylgruppe, die durch Veresterung des Steroids mit Trifluoressigsäureanhydrid in Pyridin eingeführt und durch Hydrolyse unter milden alkalischen Bedingungen, z. B. mit wässrigem methanolischem Natriumbicarbonat, entfernt werden kann.
Eine etwaige freie 21-Hydroxylgruppe, die im eingesetzten Steroid-17a-ol vorhanden ist, wird natürlich durch die vorstehend genannten Gruppen geschützt. Da jedoch ein 17a-Reti-noat aus einem 21-Retinoat durch Wanderung der Retinoylgruppe aus der 21 in die 17a-Stellung leicht hergestellt werden kann (wie oben beschrieben), wird das Verfahren der direkten Acylierung in 17a-Stellung mit Vitamin-A-Säure oder ihrem reaktionsfähigen Derivat zweckmässiger nur für solche Steroide angewandt, die keine 21-Hydroxylgruppe enthalten. Nach der Einführung der veresternden 17a-Retinoylgruppe werden die Schutzgruppen in der oben beschriebenen Weise entfernt, und das erhaltene 17a-Retinoat wird dann nach Standardver-fahren, z. B. durch Chromatographie, gereinigt.
Ein 17a,21-Diacylat, in dem wenigstens ein Acylrest eine Retinoylgruppe ist, kann durch aufeinanderfolgende Einführung der beiden Acylreste hergestellt werden. So kann der
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erste Acylrest in die 21-Hydroxylgruppe und dann entweder der zweite Acylrest in die 17a-Hydroxylgruppe eingeführt werden (wobei eine etwaige 11 ß- und/oder 16a-Hydroxylgruppe geschützt wird, wie oben beschrieben), oder der erste Acylrest kann, wie oben beschrieben, zur 17a-Hydroxylgruppe wandern 5 und dann der zweite Acylrest in die 21-Hydroxylgruppe eingeführt werden. Die letztgenannte Alternative hat den Vorteil,
dass keine Schutzgruppen verwendet werden müssen. Beide Alternativen können angewandt werden, um zwei Retinoylgrup-pen oder eine Retinoylgruppe und einen anderen Acylrest ein- io zuführen. Dieser andere Acylrest kann unter Bedingungen, die den für die Retinoylgruppe beschriebenen analog sind, eingeführt werden.
Ein 17a,21-Diretinoat kann auch durch gleichzeitige Acylie-rung an den 17a- und 21-Hydroxylgruppen hergestellt werden, is Unter diesen Umständen müssen natürlich etwaige 1 lß- und/
oder 16a-Hydroxylgruppen in der oben beschriebenen Weise geschützt werden.
17a-Retinoate von 21-Desoxy-17a-olen können entweder durch direkte Acylierung der 21 -Desoxy-17a-ole in der oben 20 beschriebenen Weise oder durch 17a-Acylierung der entsprechenden 17a,21-Diole (vorzugsweise durch 21-Acylierung mit anschliessender Wanderung der Retinoylgruppe von der 21-Hydroxylgruppe zur 17a-Hydroxylgruppe) mit anschliessender Entfernung der 21-Hydroxylgruppe oder ihrer Umwand- 25 lung in ein 21-Fluor- oder Chloratom hergestellt werden.
Beispielsweise kann die 21-Hydroxylgruppe durch Umwandlung in einen 21-Sulfonatester, vorzugsweise das 21-Methansulfonat, durch Acylierung mit einem Sulfonylchlo-rid, vorzugsweise mit Methansulfonylchlorid in Pyridin, und 30 Umwandlung des 21-Sulfonats in das 21-Jodid und Entfernung des Jodids durch Umsetzung des 21-Sulfonats mit Natriumjodid und Essigsäure vorzugsweise in Dimethylformamid entfernt werden. Es ist auch möglich, die 21-Hydroxylgruppe in ein 21 -Fluoratom oder Chloratom durch Umwandlung in einen 35 21-Sulfonatester, vorzugsweise das 21-Methansulfonat, durch Acylierung mit einem Sulfonylchlorid, vorzugsweise mit Methansulfonylchlorid in Pyridin, und Umwandlung des 21-Sulfo-nats in das 21-Chlorid oder 21-Fluorid durch Umsetzung mit Lithiumchlorid bzw. -fluorid in Dimethylformamid umzuwan- 40 dein.
Die Retinoate, insbesondere die 21-Retinoate, 17a-Reti-noate, 16a-Retinoate, 16a,21-Diretinoate und 17a,21-Direti-noate von entzündungshemmenden Steroiden der Pregnanreihe (insbesondere von solchen entzündungshemmenden Ste- 45 roiden, die eine entzündungshemmende Wirkung in der Grös-senordnung von Hydrocortison aufweisen), sind neue Verbindungen, die ohne wesentliche Entzündungswirkung gegen Akne wirksam sind, wie Versuche an der Rhino variante der haarlosen Maus gezeigt haben. Die örtlicher Anwendung auf 50 die Haut solcher Mäuse, die komedonartige Läsionen haben, verringern die steroidalen Retinoate (z. B. die steroidalen all-trans-Retinoate) gemäss der Erfindung die Grösse und Zahl der Komedone, während sie in vorteilhafter Weise nur eine geringe oder keine Reizung der Haut bewirken, wie es bei örtlichen 55 Anwendung von Vitamin-A-Säure als solche der Fall ist. Bevorzugte steroidale Retinoate umfassen die 21-, 17a- und 16a-Monoretinoate und die 16a,21-und 17a,21-Diretinoate von entzündungshemmenden Steroiden, wie beispielsweise durch die Formeln (I) und (II) definierte steroidale Retinoate. so Die 21-all-trans-Retinoate sind besonders bevorzugt.
Es ist überraschend und unerwartet, dass die neuen steroidalen Retinoate bei örtlicher Anwendung wirksam die Zahl der Komedone verringern, während sie in vorteilhafter Weise keine wesentliche entzündliche Reaktion der Haut verursa- 65 chen, da ferner festgestellt wurde, dass, wenn all-trans-Vitamin-A-Säure und ein Steroid mit entzündungshemmender Wirkung (z. B. in einer Grössenordnung, wie sie Hydrocortison oder
Prednisolon aufweist) gemeinsam örtlich auf die von aknearti-gen Läsionen befallene Haut (z. B. bei der Rhinovariante der haarlosen Maus) in Mengen aufgebracht werden, die einer gegebenen Menge des entsprechenden steroidalen Retinoats (z. B. Hydrocortison-21-all-trans-retinoat) molar äquivalent sind, die gemeinsame Anwendung des Steroids und der alltrans-Vitamin-A-Säure eine erhebliche Entzündung verursacht, die zuweilen noch stärker ist als die Entzündung, die durch all-trans-Vitamin-A-Säure allein bewirkt wird. Es wurde ferner gefunden, dass die kombinierten Eigenschaften, d. h. die Wirkung gegen Akne vereint mit geringer entzündlicher Reaktion, bei keinen anderen steroidalen Estern, z. B. niederen steroidalen Alkanoaten (z. B. Hydrocortison-21-acetat) oder Steroid-estern von Säuren, die in ähnlichem Masse lipophil sind wie Vitamin-A-Säure, z. B. Estern wie Hydrocortison-21-stearat, vorhanden sind. Ferner waren Vitamin-A-Ester von nicht-ste-roidalen Alkoholen, die in gleichem Masse lipophil sind wie Hydrocortison-21-retinoat (z. B. 2-Phenyläthylretinoat), unwirksam, wenn sie örtlich auf die von akneartigen Läsionen befallene Haut aufgebracht wurden.
Die Eigenschaften der steroidalen Retinoate als Mittel gegen Akne werden durch Versuche an der Rhinovariante der haarlosen Maus, einem Tiermodell, das sich als geeignet für die Auswahl von Medikamenten nach komedolytischen Eigenschaften erwies, veranschaulicht. Bei diesen Versuchen wird eine Lösung eines steroidalen Retinoats (z. B. Hydrocortison-21-all-trans-retinoat) in einem inerten Lösungsmittel (z. B. Aceton) in einer Konzentration von etwa 0,01 bis 0,5%, im allgemeinen etwa 0,1%, einmal täglich für eine Dauer von 6 Tagen örtlich auf die Haut einer haarlosen Maus der Rhinovariante aufgebracht. Die Fläche des Keratin (Comedo) enthaltenden Haarfollikels, die Zahl der Zellen mit akuter Entzündung und die Dicke der Epidermis werden vor und nach der Behandlung gemessen. Die Flächen, die mit einer Lösung eines steroidalen Retinoats behandelt worden sind, werden mit Flächen, die mit dem Lösungsmittel allein, mit Flächen, die mit einer Lösung von all-trans-Vitamin-A-Säure, mit Flächen, die mit einer Lösung des freien Steroidalkohols (z. B. Hydrocortison) behandelt worden sind, und mit Flächen, die mit all-trans-Vitamin-A-Säure zusammen mit einem Steroidalkohol behandelt worden sind, verglichen.
Bei diesen Versuchen verkleinerten die steroidalen Retinoate im Vergleich zu dem Lösungsmittel allein sehr stark sowohl die Fläche des Haarkanals als auch die Menge des darin enthaltenen Keratins, ohne eine wesentliche Entzündung zu verursachen. Vitamin-A-Säure entweder allein oder zusammen mit einer Steroidalkohol-Vorstufe des getesteten steroidalen Retinoats verringerte die Grösse des Haarfollikels, verursachte jedoch eine starke Zunahme der in der behandelten Haut vorhandenen entzündeten Zellen, und die Behandlung mit dem steroidalen Alkohol allein hatte keine wesentliche Wirkung auf das Haarfollikel, dessen Grösse im allgemeinen hierbei leicht gesteigert wurde.
Eine bevorzugte Verbindung ist Hydrocortison-21-all-trans-retinoat, das bei örtlicher Anwendung in 0,l%iger Lösung für eine Dauer von 6 Tagen die Komedone ebenso wirksam verringert wie eine während der gleichen Zeit angewandte 0,02%ige Lösung von alltrans-Vitamin-A-Säure, ohne wesentliche entzündliche Nebenwirkungen, die durch die Vitamin-A-Säure-Lösungen verursacht werden, hervorzurufen.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht. Im Falle der Beispiele 1 bis 16 wurde all-trans-Vita-min-A-Säure als Reagens verwendet, und die damit hergestellten und in den Beispielen 1 bis 16 und in den Formulierungsbeispielen I und II genannten Vitamin-A-Ester sind sämtlich all-trans-Retinoate. Bei den in den folgenden Beispielen beschriebenen Versuchen werden durch Ersatz der all-trans-Vitamin-A-Säure durch eine isomere Form dieser Säure, z. B. 11-cis-Vita-
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min-A-Säure, 9-cis-Vitamin-A-Säure, 13-cis-Vitamin-A-Säure, retro-Vitamin-A-Säure oder 9,13-Di-cis-Vitamin-A-Säure, die entsprechenden isomeren Ester, z. B. 11-cis-Retinoat, 9-cis-Reti-noat, 13-cis-Retinoat, retro-Retinoat oder 9,13-Di-cis-retinoat, erhalten.
Beispiel 1
In 11-Stellung sauerstoffsubstituierte 9<x-Fluor-16-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-21-retinoate
A. (I) Zu einer Lösung von 350 mg (1 mMol) N-Retinoylimi-dazol und 392 mg (1 mMol) 9a-Fluor-16a-methyl-l,4-pregna-dien-1 lß,17a,21-triol-3,20-dion in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran gibt man unter Stickstoff im Dunkeln 28 mg (0,5 mMol) Natriummethoxyd. Man rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur und dampft das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein. Man chromatographiert den erhaltenen Rückstand an einer Kieselgelsäule, wobei man zuerst mit Petroläther und dann mit Petroläther/Äther-Gemischen, die zunehmende Äthermengen enthalten, und abschliessend mit Äther eluiert. Man vereinigt gleiche Fraktionen (bestimmt durch Dünnschichtchromatographie) und dampft auf einen Rückstand ein, der 9a-Fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-l lß,17a,21-triol-3,20-dion-21-retinoat enthält. Man reinigt durch Umkristallisa-tion aus Äther/Petroläther. Ausbeute 230 mg. Schmelzpunkt 130 bis 132 °C. [a]u26 + 215° (Chloroform); Massenspektrum M+ = 674; /41fihano1 242 nm ( e = 20 000), 358 nm ( e = 33 000).
(II) In ähnlicher Weise behandelt man die folgenden Verbindungen mit N-Retinoylimidazol und Natriummethoxyd in Tetrahydrofuran unter Stickstoff im Dunkeln:
1) 9a-FIuor-16a-methyl-l,4-pregnadien-l 7a, 21-diol-3,11,20-trion
2) 9a-Fluor-16ß-methyl-l,4-pregnadien-l lß,17a,21-triol-3,20-dion
3) 9a-Fluor-16ß-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion
Man isoliert und reinigt die jeweils erhaltenen Produkte im wesentlichen auf die oben beschriebene Weise und erhält die folgenden Verbindungen:
1) 9a-FIuor-16a-methyl-l,4-pregnadien-l 7a,21-diol-3,11,20-trion-21-retinoat
2) 9a-Fluor-16ß-methyl-l,4-pregnadien-l 1 \17a,21-triol-3,20-dion-21-retinoat
3) 9a-Fluor-16ß-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,l 1,20-trion-21-retinoat
B. Die Verbindung von Beispiel 1A (I) kann auch wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Suspension von 392 mg (1 mMol) 9a-Fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-l lß,17a,21-triol-3,20-dion in 50 ml Methylenchlorid gibt man unter Stickstoff und im Dunkeln 300 mg (1 mMol) Vitamin-A-Säure und 424 mg (1 mMol) 1-Cyclohexyl-3-(2-morpholinoäthyl)-carbodiimid-metho-p-toluolsuIfonat. Man rührt 17 Stunden bei Raumtemperatur und gibt dann ein weiteres mMol Vitamin-A-Säure und ein weiteres mMol des Diimids zu und rührt das Reaktionsgemisch weitere 24 Stunden. Man extrahiert das Reaktionsgemisch nacheinander mit 2%iger Salzsäure, Wasser, 5%igem wässrigem Natriumbicarbo-nat und erneut mit Wasser, trocknet es über Natriumsulfat und dampft es unter vermindertem Druck ein. Man chromatographiert den erhaltenen Rückstand an Dickschichtplatten von Kieselgel GF, wobei man mit Äthylacetat/Chloroform (1:2) entwickelt. Man entfernt die Bande des steroidalen Retinoats von der Dickschichtplatte, extrahiert es mit Äthylacetat, filtriert und dampft unter vermindertem Druck auf einen Rückstand ein, der 9a-Fluor-l 6a-methyl-l ,4-pregnadien-l 1 ß,17a,21-triol-3,20-dion-21-retinoat enthält. Man reinigt durch Umkristallisa-tion aus Äther/Petroläther. Ausbeute 128 mg. Die Verbindung hat die gleichen physikalischen Konstanten wie die gemäss Beispiel 1A (I) hergestellte Verbindung.
Beispiel 2
In 11-Stellung sauerstoffsubstituierte l,4-Pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-21 -retinoate
A. Zu einer Suspension von 360 mg (1 mMol) 1,4-Pregna-dien-11 ß-17a,21-triol-3,20-dion in 50 ml trockenem Acetonitril gibt man unter Stickstoff im Dunkeln 424 mg (1 mMol) 1-Cyclo-hexyl-3-(2-morpholinoäthyl)-carbodiimidmetho-p-toluolsulfonat und 300 mg (1 mMol) Vitamin-A-Säure. Man rührt das Reaktionsgemisch 5 Tage und gibt während dieser Zeit in Abständen 3 Portionen von je 1 mMol Vitamin-A-Säure und des Diimids zu. Man giesst das Reaktionsgemisch in 2%ige Salzsäure und filtriert die gebildete Fällung ab und trocknet sie. Man spült die getrocknete Fällung mit einer geringen Menge kaltem Äthylacetat und chromatographiert sie an Dickschichtplatten aus Kieselgel GF, wobei man mit Chloroform/Äthylacetat (1:1) entwickelt. Man schabt die Bande des Steroiden Retinoats ab und extrahiert sie mit Äthylacetat. Man dampft den Extrakt unter vermindertem Druck zu einem Rückstand ein, der 1,4-Pregnadien-l lß-17a,21-triol-3,20-dion-21-retinoat enthält. Man reinigt durch Umkristallisation aus Äther.
Ausbeute 138 mg. Schmelzpunkt 216-218 °C; [a]D26 + 252° (Chloroform); Massenspektrum M+ 642; XÜ?££hano1 242 nm ( e = 19 600), 357 nm ( e = 32 000).
B. In der gleichen Weise behandelt man 1,4-Pregnadien-17a,21-diol-3,l 1,20-trion in Acetonitril unter Stickstoff im Dunkeln mit Vitamin-A-Säure und l-Cyclohexyl-3-(2-morpholino-äthyl)-carbodiimid-metho-p-toluolsulfonat, wobei man 1,4-Preg-nadien-17a,21-dioI-3,l l,20-trion-21-retinoat erhält.
C. Als Alternative werden die 21-Retinoate dieses Beispiels aus den entsprechenden steroidalen 21-Hydroxyverbindungen durch Behandlung mit N-Retinoylimidazol und Natriummethoxyd in Tetrahydrofuran auf die in Beispiel 1A (I) beschriebene Weise hergestellt.
Beispiel 3
In 11-Stellung sauerstoffsubstituierte 4-Pregnen-l 7a,21-dioI-3,20-dion-21 -retinoate
A. (I) Zu einer Lösung von 362 mg (1 mMol) 4-Pregnen-
1 lß,17a,21-triol-3,20-dion in 100 ml Methylenchlorid gibt man 300 mg (1 mMol) Vitamin-A-Säure und 424 mg (1 mMol) l-Cyclohexyl-3-(2-morpholinoäthyl)-carbodiimid-metho-p-toIu-olsulfonat. Man rührt 15 Stunden unter einer Stickstoffatmo-sphäre im Dunkeln bei Raumtemperatur. Man gibt 4 weitere Portionen von je 1 mMol Vitamin-A-Säure und des Diimids in Abständen von 24 Stunden zu. Nach dieser Zeit bleibt kein Aus-gangssteroid zurück, bestimmt durch Dünnschichtchromatographie. Man filtriert das Reaktionsgemisch, dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein und chromatographiert den erhaltenen Rückstand an Platten von Kieselgel GF, wobei man mit Äthylacetat/Petroläther (1:1) entwickelt. Man entfernt die Bande des steroidalen Retinoats und extrahiert mit Äthylacetat und dampft die Äthylacetatextrakte unter vermindertem Druck zu einm Rückstand ein, der 4-Pregnen-l lß,17a,21-triol-3,20-dion-21-retinoat enthält. Man reinigt durch Umkristallisation aus Isopropyläther/Petroläther.
Ausbeute 276 mg; Schmelzpunkt 218-220 °C; [a]D26 + 151,2° (Chloroform); Massenspektrum M+ = 644;^!fxthano1 242 nm ( e = 21 500) und 357 ( s = 42 600).
(II) Die Verbindung dieses Beispiels kann auch auf die in Beispiel 1A (I) beschriebene Weise durch Behandeln von 4-Pregnen-l lß,17a,21-triol-3,20-dion mit N-Retinoylimidazol und Natriummethoxyd in Tetrahydrofuran unter einer Stickstoffatmosphäre hergestellt werden.
B. In ähnlicher Weise, wie in Beispiel 2A beschrieben, behandelt man 4-Pregnen-l 7a,21 -diol-3,11,20-trion mit Vitamin-A-Säure und l-Cyclohexyl-3-(2-morpholinoäthyl)-carbodiimid-metho-p-toluolsulfonat in Methylenchlorid im Dunkeln. Man isoliert und reinigt das gebildete Produkt in der oben beschrie5
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benen Weise, wobei man 4-Pregnen-l7 a,21-diol-3,1 l,20-trion-21-retinoat erhält.
3,20-dion-17-retinoate und ihre 9a-Fluor-16-methyl-l-dehydro-Derivate
Beispiel 4
9a-Fluor-l 6-methyl-l ,4-pregnadien-l 1 ß,l 7a,21 -triol-3,20-dion-l 7-niederalkanoat-21-retinoate
A. 9a-Fluor-16ß-methyl-l,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-17-valert-21 -retinoat
(I) Zu einer Lösung von 1,59 g 9a-Fluor-16ß-methyl-l,4-preg-nadien-1 lß,17a,21-triol-3,20-dion-17-valerat in 250 ml Methylenchlorid gibt man unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 1,4 g l-Cyclohexyl-3-(2-morpholinoäthyl)-car-bodiimid-metho-p-toluolsulfonat und 1 g Vitamin-A-Säure. Man rührt das Reaktionsgemisch 14 Stunden unter Stickstoff im Dunkeln und gibt dann weitere 1,4 g des Diimids und 1 g Vitamin-A-Säure zu. Man rührt weitere 24 Stunden im Dunkeln, extrahiert das Reaktionsgemisch mit verdünnter 5%iger Salzsäure und mit Wasser, trocknet die Methylenchloridlösung über Magnesiumsulfat, dampft unter vermindertem Druck ein und chromatographiert den erhaltenen Rückstand an Dickschichtplatten aus Kieselgel GF, wobei man mit Petroläther/ Äthylacetat (2:1) entwickelt. Man schabt die Bande des steroidalen Retinoats ab und extrahiert sie mit Äthylacetat. Man dampft die vereinigten Äthylacetatextrakte unter vermindertem Druck zu einem Rückstand ein, der 9a-Fluor-16ß-methyl-
1,4-pregnadien-l 1 ß, 17a,21 -triol-3,20-dion-l 7-valerat-21 -retinoat enthält. Man reinigt die Verbindung durch Umkristallisation aus Isopropyläther/Hexan, wobei man 1,1 g gereinigtes 9a-Fluor-16ß-methyl-l,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-17-valerat-21-retinoat vom Schmelzpunkt 118 bis 120 °C erhält.
[a]D26 + 175,1° (Chloroform); Massenspektrum M+ 758; Chano1 250 nm ( e = 24 900), 365 ( e = 29.400).
(II) Auf die in Beispiel 4A (I) beschriebene Weise behandelt man 9a-Fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-l lß,17a,21-triol-3,20-dion-17-valerat mit Vitamin-A-Säure und l-Cyclohexyl-3-(2-mor-pholinoäthyl)-carbodiimidmetho-p-toluol-sulfonat in Methylenchlorid bei Raumtemperatur im Dunkeln unter einer Stickstoffatmosphäre. Man isoliert und reinigt das erhaltene Produkt in der beschriebenen Weise und erhält 9a-Fluor-16a-me-thyl-l ,4-pregnadien-11 ß, 17a,21 -triol-3,20-dion-l 7-valerat-21 -retinoat.
B. Auf die in Beispiel 4A (I) beschriebene Weise behandelt man die nachstehend genannten Steroide mit Vitamin-A-Säure und 1 -Cy clohexyl-3-(2-morpholinoäthyl)-carbodiimid-metho-p-toluolsulfonat in Methylenchlorid unter einer Stickstoffatmosphäre im Dunkeln:
1 ) 9a-Fluor-16ß-methyl-1,4-pregnadien-11 ß, 17 a,21 -triol-3,20-dion-17-propionat
2) 9a-Fluor-16ß-methyl-l,4-pregnadien-l lß,17a,21-triol-3,20-dion-17-n-butyrat
3) 9a-FIuor-16a-methyl-l,4-pregnadien-l lß,17a,21-triol-3,20-dion-17-propionat
4) 9a-Fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-l lß,17a,21-triol-3,20-dion-17-n-butyrat
Man isoliert und reinigt die erhaltenen Produkte auf die in Beispiel 4A beschriebene Weise und erhält die folgenden Verbindungen:
1) 9a-Fluor-16ß-methyl-l,4-pregnadien-l lß,17a,21-triol-3,20-dion-17-propionat-21-retinoat
2) 9a-Fluor-l 6ß-methyl-l ,4-pregnadien-l 1 ß,l 7 a,21 -triol-3,20-dion-17-n-butyrat-21-retinoat
3) 9a-Fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-l lß,17a,21-triol-3,20-dion-17-propionat-21-retinoat
4) 9a-Fluor-l 6a-methyl-l ,4-pregnadien-11 ß, 17a,21 -triol-3,20-dion-17-n-butyrat-21-retinoat
Beispiel 5
In 11-Stellung sauerstoffsubstituierte 4-Pregnen-17a,21-diol-
A. 4-Pregnen-l 1 ß,l 7a,21-triol-3,20-dion-17-retinoat
Zu einer Suspension von 100 mg Kupfer(I)-jodid in 1 ml trockenem Tetrahydrofuran gibt man im Dunkeln unter einer Stickstoffatmosphäre bei 0 °C eine Lösung von Lithiummethyl in Äther (0,3 ml, 1,8 Mol). Man rührt das Gemisch 15 Minuten, senkt dann die Temperatur auf -40 °C und gibt eine Lösung von 32 mg (0,05 mMol) 4-Pregnen-l lß,17a,21-triol-3,20-dion-21-retinoat in 1 ml trockenem Tetrahydrofuran zu. Man rührt das Reaktionsgemisch 50 Minuten im Dunkeln bei -40 °C unter einer Stickstoffatmosphäre und giesst sie dann in wässriges Ammoniumchlorid und schüttelt gut. Man extrahiert die wäss-rige Phase mit Äthylacetat, wäscht die vereinigten Äthylacetatextrakte mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie unter vermindertem Druck zu einem Rückstand ein, der 4-Pregnen-l lß,17a,21-triol-3,20-dion-17-retinoat enthält. Man reinigt durch Chromatographie an präparativen Platten aus Kieselgel GF, wobei man mit Chloroform/Äthylacetat (3:1) entwickelt. Man schabt die am stärksten polare Bande des steroidalen Retinoats ab und extrahiert sie mit Äthylacetat, wobei man 22 mg der gewünschten Verbindung erhält. Massenspektrum M+ = 644.
25 B. 4-Pregnen-17a,21 -diol-3,11,20-trion-17-retinoat
Auf die in Beispiel 5A beschriebene Weise behandelt man 4-Pregnen-17a,21-diol-3,1 l,20-trion-21-retinoat mit Kupfer(I)-jodid und Lithiummethyl in trockenem Tetrahydrofuran und isoliert und reinigt das erhaltene Produkt in der beschriebenen
30 Weise, wobei man 4-Pregnen-17a,21-diol-3,1 l,20-trion-17-reti-noat erhält.
C. 9a-Fluor-l 6-methyl-l,4-pregnadien-l 1 ß,l 7a,21-triol-3,20-dion-17-retinoat
35 (I) Zu einer Suspension von 560 mg Kupfer(I)-jodid in 5,6 ml trockenem Tetrahydrofuran gibt man unter einer Stickstoffat-mosphäre bei 0 °C eine Lösung von Lithiummethyl in Äther (1,7 ml, 1,8 Mol). Man rührt das Gemisch 15 Minuten bei 0 °C im Dunkeln unter einer Stickstoffatmosphäre, senkt dann die Tem-pertur auf -40 °C und gibt eine Lösung von 190 mg 9a-Fluor-16a-methy 1-1,4-pregnadien-l 1 ß, 17a,21 -triol-3,20-dion-21-reti-noat in 5,6 ml trockenem Tetrahydrofuran zu. Man rührt das erhaltene Gemisch 20 Minuten bei -40 °C im Dunkeln unter einer Stickstoffatmosphäre und giesst es dann in wässriges Ammoniumchlorid und schüttelt gut. Man extrahiert die wäss-rige Phase mit Äthylacetat, wäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie unter vermindertem Druck auf einen Rückstand ein, der 9a-Fluor-l 6a-methyl-l ,4-pregnadien-l 1 ß,l 7a,21-triol-3,20-dion-17-retinoat enthält. Man reinigt durch Chromatographie an präparativen Platten von Kieselgel GF, wobei man mit Chloroform/Äthylacetat (3:1) entwickelt. Man entfernt die am stärksten polare steroidale Retionatbande und extrahiert sie mit Äthylacetat. Man dampft die vereinigten Extrakte unter vermindertem Druck auf einen Rückstand ein, den man aus Äther/ Petroläther umkristallisiert, wobei man die gewünschte Verbindung in einer Ausbeute von 37 mg erhält.
(II) Auf die in Beispiel 5C (I) beschriebene Weise behandelt man 9a-Fluor-16ß-methyl-l,4-pregnadien-l lß,17a,21-triol-3,20-dion-21-retinoat mit Kupfer(I)-jodid und Lithiummethyllösung bei -40 °C unter einer Stockstoffatmosphäre im Dunkeln. Man isoliert und reinigt das gebildete Produkt in der beschriebenen Weise, wobei man 9a-Fluor-16ß-methyl-l,4-pregnadien-1 lß,17a,21-triol-3,20-dion-l7-retinoat erhält.
65 D. 9a-Fluor-l 6-methyl-l ,4-pregnadien-l 7a,21 -dioI-3,11,20-trion-17-retinoate
Auf die in Beispiel 5C (I) beschriebene Weise behandelt man a-Fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,l 1,20-
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10
trion-21-retinoat und 9ot-Fluor-l 6ß-methyl-l ,4-pregnadien-17a,21-diol-3,l l,20-trion-21-retinoat mit Kupfer(I)-jodid und Lithiummethyl in Tetrahydrofuran im Dunkeln unter einer Stickstoffatmosphäre bei -40 °C. Man isoliert und reinigt die erhaltenen Produkte in der beschriebenen Weise, wobei man 9a-Fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17cc,21-diol-3,ll,20-trion-17-retinoat und 9a-Fluor-16ß-methyl-l,4-pregnadien-l 7a,21-diol-3,11,20-lrion-l 7-retinoat erhält.
Beispiel 6 10
In 11-Stellung sauerstoffsubstituierte 4-Pregnen-17a,21-diol-3,20-dion-17,21-diretinoate und in 11-Stellung sauerstoffsubstituierte 16-Methyl-9a-fluor-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-17,21-diretinoate
A.4-Pregnen-l lß,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-di-retinoat '5
Auf die in Beispiel 1A (I) beschriebene Weise gibt man zu einer Lösung von 350 mg (1 mMol) N-Retinoylimidazol und 644 mg (1 mMol) 4-Pregnen-l 1 ß,l 7a,21-triol-3,20-dion-l 7-retinoat in trockenem Tetrahydrofuran unter Stickstoff im Dunkeln 25 mg (0,5 mMol) Natriummethoxyd. Man rührt 15 Minuten bei Raum- 20 temperatur und dampft dann das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein und chromatographiert den erhaltenen Rückstand an einer Kieselgelsäule, wobei man zuerst mit Petroläther und dann mit Petroläther/Äther-Gemischen, die zunehmende Äthermengen enthalten, und abschliessend mit 25 Äther eluiert. Man vereinigt gleiche Fraktionen (bestimmt durch Dünnschichtchromatographie) und dampft auf einen Rückstand ein, der die gewünschte Verbindung enthält. Ausbeute 550 mg. Man reinigt durch Umkristallisation aus Äther/Petroläther. 30
B. 4-Pregnen-l 7 a,2 l-diol-3,11,20-trion-l 7,21 -di-retinoat
Auf die in Beispiel 6A beschriebene Weise behandelt man 4-Pregnen-l 7a,21-diol-3,l 1,20-trion-l 7-retinoat mit N-Retinoylimidazol und Natriummethoxyd unter einer Stickstoffatmo- 35 Sphäre im Dunkeln. Man isoliert und reinigt das erhaltene Produkt in der beschriebenen Weise, wobei man die gewünschte Verbindung erhält.
C. 9a-Fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-l lß,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-diretinoat 40
Zu einer Lösung von 175 mg (0,5 mMol) N-Retinoylimidazol und 337 mg (0,5 mMol) 9a-Fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-1 lß,17a,21-triol-3,20-dion-17-retinoat in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran gibt man unter Stickstoff im Dunkeln 14 mg (0,25 mMol) Natriummethoxyd. Man rührt 15 Minuten bei Raumtem-45 peratur, dampft das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein und chromatographiert den erhaltenen Rückstand an einer Kieselgelsäule, wobei man zuerst mit Petroläther,
dann mit Petroläther/Äther-Gemischen, die zunehmende Äthermengen enthalten, und abschliessend mit Äther eluiert. 50 Man vereinigt gleiche Fraktionen (bestimmt durch Dünnschichtchromatographie) und dampft sie zu einem Rückstand ein, der die gewünschte Verbindung enthält. Ausbeute 251 mg. Man reinigt durch Umkristallisation aus Äther/Petroläther.
55
D. Auf die in Beispiel 6C beschriebene Weise behandelt man die folgenden Verbindungen mit N-Retinoylimidazol und Natriummethoxyd in trockenem Tetrahydrofuran unter einer Stickstoffatmosphäre im Dunkeln:
1) 9a-Fluor-16ß-methyl-l,4-pregnadien-l lß,17a,21-triol-3,20- 60 dion-17-retinoat
2) 9a-Fluor-16ß-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,l 1,20-trion-l 7-retinoat
3) 9a-Fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,l 1,20-trion-l 7-retinoat 65
Man isoliert und reinigt die erhaltenen Produkte in der beschriebenen Weise, wobei man die folgenden Verbindungen erhält:
1) 9a-Fluor-16ß-methyl-l,4-pregnadien-l lß,17a,21-triol-3,20-dion-17,21 -diretinoat
2) 9a-Fluor-16ß-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,l 1,20-trion-l 7,21 -diretinoat
1 3) 9a-Fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,l 1,20-trion-l 7,21 -diretinoat
Beispiel 7
16-Retinoat-21-acetat und 16,21-Diretinoate von 9a-Fluor-l,4-pregnadien-11 ß,l 6a, 17a,21 -tetro 1-3,20-dion
A. 9a-Fluor-l ,4-pregnadien-l 1 ß,l 6a,17a,21-tetrol-3,20-dion-16-retinoat-21-acetat
Zu einer Lösung von 22,5 mg (0,05 mMol) 9a-Fluor-l ,4-pregnadien-l lß,16a,l 7a,21-tetrol-3,20-dion-21-acetat und 17,5 mg (0,05 mMol) N-Retinoylimidazol in 2 ml trockenem Tetrahydrofuran gibt man unter einer Stickstoffatmosphäre im Dunkeln 2,8 mg (0,05 mMol) Natriummethoxyd. Man rührt das Gemisch 2 Stunden im Dunkeln unter Stickstoff, entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und chromatographiert den erhaltenen Rückstand an präparativen Platten von Kieselgel GF, wobei man mit Chloroform/Äthylacetat (3:1) entwickelt. Man entfernt die steroidale Retinoatbande von der Platte und extrahiert sie mit Äthylacetat und dampft die Äthylacetatlö-sung unter vermindertem Druck auf einen Rückstand ein, der die gewünschte Verbindung enthält. Man reinigt durch Umkristallisation aus Äther. 17 mg (47%). M+ 718; 237 nm ( e = 20 500) und 357 ( e = 32 000).
B. 9a-Fluor-l,4-pregnadien-l lß,16a,17a,21-tetrol-3,20-dion-16,21-diretinoat
Auf die in Beispiel 7 A beschriebene Weise behandelt man 41 mg(0,l mMol) 9a-Fluor-l,4-pregnadien-l lß,16a,17a,21-tetrol-3,20-dion und 70 mg (0,2 mMol) N-Retinoylimidazol in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran im Dunkeln unter Stickstoff bei Raumtemperatur mit 5,6 mg (0,1 mMol) Natriummethoxyd. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur im Dunkeln unter Stickstoff, dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und chromatographiert den erhaltenen Rückstand an präparativen Platten aus Kieselgel GF, wobei man mit Chloroform/Äthylacetat (3:1) entwickelt. Man entfernt die weniger polar steroidale Diretinoatbande und extrahiert sie mit Äthylacetat. Man dampft die vereinigten Äthylacetatextrakte unter vermindertem Druck auf einen Rückstand ein, der die gewünschte Verbindung enthält.
Beispiel 8
9a-Fluor-21-chlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-llß,17a-diol-3,20-dion-17-retinoat
A. 9a-Fluor-21-chlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-l lß,17a-diol-3,20-dion-l l-trifluoracetat
Zu einer Lösung von 1 g9a-Fluor-21-chlor-16a-methyI-l,4-pregnadien-1 lß,17a-diol-3,20-dion in 5 ml Pyridin gibt man 1 ml Trifluoressigsäureanhydrid und rührt das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei -20 °C. Man giesst das Gemisch in verdünnte Salzsäure und filtriert die gebildete Fällung ab und trocknet sie. Die Fällung enthält die gewünschte Verbindung, die ohne weitere Reinigung für den in Beispiel 8B beschriebenen Versuch verwendet werden kann.
B. 9a-Fluor-21-chlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-l lß,17a-diol-3,20-dion-l 1 -trifluoracetat-17-retinoat
Man kühlt eine Lösung von 522 mg (1 mMol) 9a-Fluor-21-chlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-l 1 ß,l 7a-diol-3,20-dion-1 l-trifluoracetat in 20 ml Benzol und 0,6 ml Trifluoressigsäure auf 0 °C unter Stickstoff im Dunkeln und gibt 300 mg (1 mMol) Vitamin-A-Säure und 50 mg p-Toluolsulfonsäure zu. Man rührt das Reaktionsgemisch, bis es sich auf Raumtemperatur erwärmt hat. Man rührt es weitere 30 Minuten bei Raumtempe-
11
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ratur und giesst es in Wasser und extrahiert mit Äther. Man wäscht die vereinigten Ätherextrakte mehrmals mit wässrigem Natriumbicarbonat, dann mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck auf einen Rückstand ein, der die gewünschte Verbindung enthält, die durch Chromatographie an Dickschichtplatten von Kieselgel GF gereinigt wird.
C. 9a-Fluor-21-chlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-l lß,17a-diol-3,20-dion-l 7-retinoat
Man löst das gemäss Beispiel 8B hergeteilte 9cc-Fluor-21-chlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-llß,17a-diol-3,20-dion-ll-tri-fluoracetat-17-retinoat in 25 ml Methanol, gibt 2,5 g Natrium-benzoat zu und rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur unter Stickstoff. Man dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und teilt den erhaltenen Rückstand auf Äther und Wasser auf. Man wäscht die Ätherschicht mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat, dampft den Äther unter vermindertem Druck ein und chromatographiert den erhaltenen Rückstand an Dickschichtplatten von Kieselgel GF, wobei man mit Äthylacetat/Chloroform (1:2) entwickelt. Man entfernt die steroidale Retinoatbande von den Dickschichtplatten, extrahiert sie mit Äthylacetat und dampft unter vermindertem Druck auf einen Rückstnd ein, der die gewünschte Verbindung enthält.
Beispiel 9
Verfahren zur Herstellung von 21-Desoxy-17-retinoaten aus 21 -Hydroxy-17-retinoaten
A. 9a-Fluor-l 6a-methyl-l ,4-pregnadien-l 1 ß,l 7 a,21-triol-3,20-dion-17-retinoat-21 -methansulfonat
Man kühlt eine Lösung von 674 mg (1 mMol)9a-Fluor-16a-methyl-1,4-pregnadien-l lß-17a,21-triol-3,20-dion-l 7-retinoat in 10 ml Pyridin auf -20 °C unter Stickstoff im Dunkeln, gibt 0,6 ml Methansulfonylchlorid (redestilliert) zu und lässt das Reaktionsgemisch über Nacht bei -20 °C stehen. Man giesst das Reaktionsgemisch in verdünnte Salzsäure, filtriert die gebildete Fällung ab, wäscht sie mit Wasser und trocknet. Man reinigt die Fällung durch Umkristallisation aus Äther, wobei man die gewünschte Verbindung erhält.
B. 9a-Fluor-21-chlor-l 6a-methyl-l,4-pregnadien-l 1 ß,l 7a-diol-3,20-dion-17-retinoat
Zu einer Lösung von 75,2 mg (0,1 mMol) 9a-fluor-16a-me-thyl-1,4-pregnadien-l 1 ß,l 7a,2 l-triol-3,20-dion-17-retinoat-21-me-thansulfonat in 3 ml Dimethylformamid gibt man unter Stickstoff im Dunkeln 43 mg (1 mMol) Lithiumchlorid und rührt das Reaktionsgemisch 5 Stunden bei 50 °C. Man giesst das Reaktionsgemisch in Wasser und extrahiert mit Äther. Man wäscht die vereinigten Ätherextrakte mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie unter vermindertem Druck auf einen Rückstand ein, der die gewünschte Verbindung enthält.
C.9a-Fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-l lß,17a-diol-3,20-dion-17-retinoat
Zu einer Lösung von 300 mg 9a-Fluor-16a-methyl-l,4-preg-nadien-11 ß, 17a,21 -triol-3,20-dion-l 7-retinoat-21 -methansulfonat in 5 ml Dimethylformamid gibt man unter Stickstoff im Dunkeln 5 ml Essigsäure, die 300 mg Natriumjodid enthält. Man erhitzt das Reaktionsgemisch 30 Minuten auf dem Wasserbad, kühlt dann und verdünnt mit Äther. Man wäscht die Ätherlösung nacheinander mit Wasser, wässrigem Natriumbicarbonat und erneut mit Wasser. Man dampft die Ätherlösung unter vermindertem Druck ein und chromatographiert den erhaltenen Rückstand an Dickschichtplatten von Kieselgel GF, wobei man mit Äthylacetat/Chloroform (1:2) entwickelt. Man entfernt die Bande des steroidalen Retinoats von den Dickschichtplatten, extrahiert sie mit Äthylacetat und dampft unter vermindertem
Druck auf einen Rückstand ein, der die gewünschte Verbindung enthält.
Beispiel 10
9a, 11 ß, 21 -Trihalogen-16a-methyl-1,4-pregnadien-17 a-ol-3,20-dion-17-retinoate
A. 9a,21-Dichlor-llß-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-l 7a-ol-3,20-dion-l 7-retinoat
Man kühlt eine Lösung von 428 mg (1 mMol) 9a,21-Dichlor-1 lß-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a-ol-3,20-dion in 10 ml Benzol und 0,6 ml Trifluoressigsäureanhydrid unter Stickstoff im Dunkeln auf 0 °C und gibt 300 mg (1 mMol) Vitamin-A-Säure und 50 mg p-Toluolsulfonsäure zu. Man rührt das Reaktionsgemisch weitere 30 Minuten, wobei es sich auf Raumtemperatur erwärmt. Man giesst das Reaktionsgemisch in Wasser, extrahiert mit Äther und wäscht die vereinigten Ätherextrakte mehrmals mit wässrigem Natriumbicarbonat und dann mit Wasser. Man trocknet die Ätherphase über Magnesiumsulfat, dampft unter vermindertem Druck ein und chromatographiert das erhaltene Produkt an Dickschichtplatten von Kieselgel GF, wobei man mit Äthylacetat/Chloroform (1:2) entwickelt. Man entfernt die Bande des steroidalen Retinoats von den Dickschichtplatten, extrahiert sie mit Äthylacetat und dampft unter vermindertem Druck zu einem Rückstand ein, der die gewünschte Verbindung enthält.
B. 9a,1 lß-Dichlor-21-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-retinoat
Zu einer Lösung von 856 mg (2 mMol) 9a, 1 1 ß-Dichlor-21-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a-ol-3,20-dion in 10 ml Pyridin gibt man unter Stickstoff im Dunkeln 1,272 g (4 mMol) Retinoylchlorid und 50 mg 4-Dimethylaminopyridin. Man rührt das Reaktionsgemisch über Nacht bei 50 °C unter Stickstoff im Dunkeln, giesst es dann in verdünnte Salzsäure und extrahiert mit Äther. Man wäscht die vereinigten Ätherextrakte mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsuifat, dampft sie unter vermindertem Druck ein und chromatographiert den erhaltenen Rückstand an einer Kieselgelsäule, wobei man zuerst mit Petroläther, dann mit Petroläther/Äther-Gemischen, die zunehmende Äthermengen enthalten, und abschliessend mit Äther eluiert. Man vereinigt gleiche Fraktionen des steroidalen Retinoats (bestimmt durch Dünnschichtchromatographie) und dampft sie unter vermindertem Druck zu einem Rückstand ein, der die gewünschte Verbindung enthält.
Beispiel 11
Herstellung von 9a,l lß-Dihalogen-21-desoxy-l,4-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-l 7-retinoate
Man behandelt die nachstehend genannten 9a,11 ß-Dihalo-gen-21-desoxy-l,4-pregnadien-17a-ol-3,20-dione jeweils mit Vitamin-A-Säure, Trifluoressigsäureanhydrid und p-Toluolsul-fonsäure in Benzol im wesentlichen auf die in Beispiel ICA beschriebene Weise oder mit Retinoylchlorid und 4-Dimethylaminopyridin in Pyridin im wesentlichen auf die in Beispiel 10B beschriebene Weise:
1) 9a, 1 lß-Dichlor-1,4-pregnadien-l 7a-ol-3,20-dion
2) 9a-Chlor-l lß-fluor-1,4-pregnadien-l 7a-ol-3,20-dion
3) 9a,1 lß-Dichlor-1,4,6-pregnatrien-17a-ol-3,20-dion
4) 9a-Chlor-l 1 ß,fluor-l ,4,6-pregnatrien-l 7a-ol-3,20-dion
5) 9a, 11 ß-Dichlor-21 -fluor-1,4-pregnadien-17 a-ol-3,20-dion
6) 9a-Chlor-l lß,21-difluor-l,4-pregnadien-l 7a-ol-3,20-dion
7) 9a,11 ß-Dichlor-21-fluor-l,4,6-pregnatrien-l 7a-ol-3,20-dion
8) 9a-Chlor-l lß,21-difluor-l,4,6-pregnatrien-17a-ol-3,20-dion
9) 9a,1 lß,21-Trichlor-l,4-pregnadien-17a-ol-3,20-dion
10) 9a,21-Dichlor-l lß,fluor-l,4-pregnadien-17a-ol-3,20-dion
11) 9a,1 lß,21-Trichlor-l,4,6-pregnatrien-17a-ol-3,20-dion
12) 9a, 21-Dichlor-l lß-fluor-1,'4,6-pregnatrien-l 7a-ol-3,20-dion
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15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
629825 12
13) 9a,11 ß-Dichlor-16a-methyl-l ,4-pregnadien-l 7a-ol-3,20- 48) 6-Fluor-9a,l 1 ß,21-trichlor-l 6ß-methyl-l ,4,6-pregnatrien-dion 17a-ol-3,20-dion
14) 9a-Chlor-llß-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-l 7a-ol- 49) 6a, 21-Difluor-9a,l lß-dichlor-1/4-pregnadien-l 7a-ol-3,20-3,20-dion dion
15) 9a, 11 ß,Dichlor-l 6a-methyl-l ,4,6-pregnatrien-l 7a-ol-3,20- 5 50) 6,21 -Difluor-9a,l 1 ß-dichlor-1,4,6-pregnatrien-l 7a-ol-3,20-dion dion
16) 9a-Chlor-l lß-fluor-16a-methyl-l,4,6-pregnatrien-l 7a-ol- 51) 6a,9a,l lß-Trichlor-21-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion 17a-ol-3,20-dion
17) 9a,11 ß-Dichlor-21 -fluor-16a-methyl-l ,4-pregnadien-l 7a- 52) 6,21 -Difluor-9a,l 1 ß-dichlor-16a-methyl-l ,4,6-pregna-ol-3,20-dion 10 trien-17a-ol-3,20-dion
18)9a-Chlor-llß,21-difluor-16a-methyl-l,4-pregndien-17a- 53)6a,21-Difluor-9a,llß-dichlor-16ß-methyI-l,4-pregnadien-ol-3,20-dion 17a-ol-3,20-dion
19) 9a,1 lß-Dichlor-21-fluor-16a-methyl-l,4,6-pregnatrien- 54) 6,21-Difluor-9a,llß-dichlor-16ß-methyl-l,4,6-pregna-17a-ol-3,20-dion trien-17a-ol-3,20-dion
20) 9a-Chlor-l lß,21-difluor-16a-methyl-l,4,6-pregnatrien- 15 55) 6,9a,1 lß-Trichlor-21-fluor-16ß-methyl-l,4,6-pregnatrien-17 a-ol-3,20-dion 17 a-ol-3,20-dion
21 ) 9a, 1 1 ß,21-Trichlor-l 6a-methyl-l ,4-pregnadien-l 7a-ol- 56) 6,9a,11 ß-T richlor-21 -fluor-16a-methyl-l ,4,6-pregnatrien-
3,20-dion 17a-ol-3,20-dion
22) 9a,21-Dichlor-l lß-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a- Man isoliert und reinigt die erhaltenen Produkte auf die in ol-3,20-dion 20 Beispiel 10A bzw. 10B beschriebene Weise, wobei man die ent-
23) 9a,11 ß,21-Trichlor-l 6a-methyl-l ,4,6-pregnatrien-l 7a-ol- sprechenden 17-Retinoate jeder der vorstehend genannten 3,20-dion Ausgangsverbindungen erhält.
24) 9a,21-Dichlor-l lß-fluor-16a-methyl-l,4,6-pregnatrien-17a-ol-3,20-dion
25)9a,1 lß-Dichlor-16ß-methyl-l,4-pregnadien-l7a-ol-3,20- 25 Beispiel 12
dion Herstellung anderer 21-Desoxy-4-pregnen-l lß,17a-diol-3,20-
26) 9a-Chlor-l lß-fluor-16ß-methyl-l,4-pregnadien-17a-ol- dion-17-retinoate und ihrer 1-Dehydro-, 6-Dehydro- und 1,6-Bis-3,20-dion dehydroderivate
27) 9a,1 lß-Dichlor-16ß-methyl-l,4,6-pregnatrien-l 7a-ol-3,20- a. 21-Desoxy-4-pregnen-l lß,17a-diol-3,20-dion-11-trifluorace-dion 3o tate
28) 9a-Chlor-l lß-fluor-16ß-methyl-l,4,6-pregnatrien-l7a-ol- Auf die in Beispiel 8A beschriebene Weise behandelt man 3,20-dion die nachstehend genannten 21 -Desoxy-4-pregnen-11 ß,l 7a-diol-
29) 9a,11 ß-Dichlor-21 -fluor-16ß-methyl-l ,4-pregnadien-l 7a- 3,20-dione in Pyridin mit Trifluoressigsäure:
ol-3,20-dion 1) 9a-Fluor-l,4-pregnadien-l lß,17a-diol-3,20-dion
30)9a-Chlor-llß,21-difluor-16ß-methyl-l,4-pregnadien-17a- 35 2) 1,4-Pregnadien-llß,17a-diol-3,20-dion ol-3,20-dion 3) 9a,21-Difluor-l,4-pregnadien-l lß,17a-diol-3,20-dion
31) 9a,l lß-Dichlor-21-fluor-16ß-methyl-l,4,6-pregnatrien- 4) 21-Fluor-l,4-pregnadien-l lß,17a-diol-3,20-dion 17a-ol-3,20-dion 5) 9a-Fluor-21-chlor-l,4-pregnadien-l lß,17a-diol-3,20-dion
32) 9a-Chlor-l 1 ß,21-difluor-l 6ß-methyl-l ,4,6-pregnatrien- 6) 21-Chlor-l,4-pregnadien-l 1 ß,l 7a-diol-3,20-dion
17a-ol-3,20-dion 40 7) 16a-MethyI-l,4-pregnadien-llß,17a-diol-3,20-dion
33)9a,llß,21-Trichlor-16ß-methyl-l,4-pregnadien-17a-ol- 8) 9a-Fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-l lß,17a-diol-3,20-3,20-dion dion
34)9a,21-DichIor-llß-fluor-16ß-methyl-l,4-pregnadien-17a- 9) 16ß-methyl-l,4-pregnadien-l lß,17a-diol-3,20-dion ol-3,20-dion 10) 9a-FIuor-16ß-methyl-l,4-pregnadien-l lß,17a-diol-3,20-
35)9a,1 lß,21-Trichlor-16ß-methyl-l,4,6-pregnatrien-17a-ol- 45 dion
3,20-dion 11) 16-Methylen-l,4-pregnadien-l lß-17a-diol-3,20-dion
36) 9a,21-Dichlor-l lß-fluor-16ß-methyl-l,4,6-pregnatrien- 12) 9a-Fluor-l 6-methylen-l,4-pregnadien-l lß,17a-diol-3,20-17 a-ol-3,20-dion dion
37) 6a-Fluor-9a,l 1 ß-dichlor-1,4-pregnadien-l 7a-ol-3,20-dion 13) 16a-Methyl-21-fluor-l ,4-pregnadien-l 1 ß,l 7a-diol-3,20-
38)6-Fluor-9a,l lß-dichlor-1,4,6-pregnatrien-17a-ol-3,20-dion 50 dion
39) 6a,9a,ll ß-Trichlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-l 7a-ol- 14) 16a-Methyl-21-chlor-l,4-pregnadien-l lß,17a-dioI-3,20-3,20-dion dion
40) 6-Fluor-9a,l ß-dichlor-16a-methyl-l,4,6-pregnatrien-l 7a- 15) 9a,21-Difluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-l lß,17a-diol-ol-3,20-dion 3,20-dion
41)6a-Fluor-9a,llß-dichlor-16ß-methyl-l,4-pregnadien-17a- 55 16) 16ß-Methyl-21-fluor-l,4-pregnadien-l lß,17a-diol-3,20-ol-3,20-dion dion
42) 6-Fluor-9a,l 1 ß-dichlor-16ß-methyl-l ,4,6-pregnatrien-l 7a- 17) 16ß-Methyl-21 -chlor-1,4-pregnadien-l 1 ß,l 7a-diol-3,20-ol-3,20-dion dion
43) 6a-Fluor-9a,llß,21-trichlor-l,4-pregnadien-l 7a-ol-3,20- 18) 9a,21-Difluor-16ß-methyl-l,4-pregnadien-l lß,17a-diol-dion 60 3,20-dion
44) 6-Fluor-9a,l 1 ß,21-trichlor-l,4,6-pregnatrien-l 7a-ol-3,20- 19) 16-Methylen-21-fluor-l ,4-pregnadien-l 1 ß,l 7a-diol-3,20-dion dion
45) 6a,9a,l 1 ß,21-Tetrachlor-l 6a-methyl-l,4-pregnadien-l 7a- 20) 16-Methylen-21-chlor-l ,4-pregnadien-l 1 ß,l 7a-diol-3,20-ol-3,20-dion dion
46)6-Fluor-9a,llß,21-trichlor-16a-methyl-l,4,6-pregnatrien- 6.5 21) 9a,21-Difluor-16-methylen-l,4-pregnadien-l lß,17a-diol-17 a-ol-3,20-dion 3,20-dion
47)6a-Fluor-9a,llß,21-trichlor-16ß-methyl-l,4-pregnadien- 22) 6a-Flkuor-16a-methyl-l,4-pregnadien-l lß,17a-diol-3,20-17a-ol-3,20-dion dion
13
629825
23) 6a,9a-Difluor-l 6a-methyl-l ,4-pregnadien-l 1 ß,l 7 a-diol-3,20-dion
24) 6a,21-Difluor-16a-methyl-l ,4-pregnadien-l lß,17a-diol-3,20-dion
25) 6a-Fluor-16ß-methyl-l ,4-pregnadien-l 1 ß, 17 a-diol-3,20- 5 dion
26) 6a,9a-Difluor-l 6ß-methyl-l ,4-pregnadien-l 1 ß,l 7a-diol-3,20-dion
27) 6a,21-Difluor-16ß-methyl-l,4-pregnadien-l lß,17a-diol-
3,20-dion io
28) 6a-Fluor-l 6-methylen-l ,4-pregnadien-l 1 ß,l 7<x-diol-3,20-dion
29) 6a,9a-Difluor-16-methylen-l,4-pregnadien-l lß,17a-diol-3,20-dion
30) 6a,21 -Difluor-16-methylen-1,4-pregnadien-l 1 ß, 17a-diol- is 3,20-dion
31 ) 6-Fluor-l 6a-methyl-1,4,6-pregnatrien-l 1 ß, 17 a-diol-3,20-dion
32) 6,9a-Difluor-16a-methyl-l,4,6-pregnatrien-l lß,17a-diol-
3,20-dion 20
33) 6,21-DifIuor-16a-methyl-l,4,6-pregnatrien-l lß,17a-diol-3,20-dion
34) 6-Fluor-l 6ß-methyl-l,4,6-pregnatrien-l lß,17a-diol-3,20-dion
35) 6,9a-Difluor-16ß-methyl-l,4,6-pregnatrien-l lß,17a-diol- 25 3,20-dion
36) 6,21-Difluor-16ß-methyl-l,4,6-pregnatrien-l lß,l 7a-diol-3,20-dion
37) 6-Fluor-l 6-methylen-l,'4,6-pregnatrien-l lß,17a-diol-3,20-dion 30
38) 6,9a-Difluor-l 6-methylen-l,'4,6-pregnatrien-l lß,17a-diol-3,20-dion
39) 6,21-Difluor-16-methylen-l/4,6-pregnatrien-l lß,17a-diol-3,20-dion
40) 2'-Phenyl-l 1 ß,l 7a-dihydroxy-l 6a-methyl-20-keto-4,6- 35 pregnadien[3,2-c]pyrazol
41) 2'-Phenyl-9a-fluor-l lß,17a-dihydroxy-16a-methyl-20-keto-4,6-pregnadieno[3,2-c]pyrazol
42) 2'-Phenyl-9a-fluor-21-chlor-l 1 ß,l 7a-dihydroxy-16a-me-thyl-4,6-pregnadieno[3,2-c]pyrazol 40
43) 2'-Phenyl-l lß,17a-dihydroxy-16ß-methyl-20-keto-4,6-pregnadieno[3,2-c]pyrazol
44)2'-Phenyl-9a-fluor-llß,17a-dihydroxy-16ß-methyl-20-keto-4,6-pregnadieno[3,2-c]pyrazol
45)2'-Phenyl-9a-fluor-21-chlor-llß,17a-dihydroxy-16ß-me- 45 thyl-20-keto-4,6-pregnadieno[3,2-c]pyrazol
46) 2'-Phenyl-l 1 ß,l 7a-dihydroxy-l 6-methylen-20-keto-4,6-pregnadieno[3,2-c]pyrazol
47) 2'-Phenyl-9a-fluor-l lß,17a-dihydroxy-16-methylen-20-keto-4,6-pregnadieno[3,2-c]pyrazol 50
48) 2'-Phenyl-9ct-fluor-21-chlor-l lß,17a-dihydroxy-16-me-thylen-20-keto-4,6-pregnadieno[3,2-c]pyrazoil
49) 2'-Phenyl-6,16a-dimethyl-9cc-fluor-l lß,17a-dihydroxy-20-keto-4,6-pregnadieno[3,2-c]pyrazol
Man isoliert und reinigt die erhaltenen Produkte auf die in 55 Beispiel 8A beschriebene Weise, wobei man ds 11-Trifluorace-tat jeder der vorstehend genannten 1 lß-HydroxyVerbindungen erhält.
60
B. 21-Desoxy-4-pregnen-l lß,17a-diol-3,20-dion-11-trifluoracetat-17-retinoate
Auf die in Beispiel 8B beschriebene Weise behandelt man die gemäss Beispiel 12A hergestellten 49 11-Trifluoracetate in Benzol und Trifluoressigsäureanhydrid bei 0 °C unter Stickstoff 65 im Dunkeln mit Vitamin-A-Säure und p-Toluolsulfonsäure. Man isoliert und reinigt die erhaltenen Produkte in der in Beispiel 8B beschriebenen Weise, wobei man die entsprechenden 11-Tri-
fluoracetat-17-retinoate der in Beispiel 12A genannten 49 eingesetzten 1 lß,17a-Dihydroxyverbindungen enthält.
C. 21 -Desoxy-4-pregnen-11 ß, 17 a-diol-3,20-dion-17-retinoate
Auf die in Beispiel 8C beschriebene Weise behandelt man die gemäss Beispiel 12B hergestellten 1 lß-Trifluoracetat-17a-retinoate in Methanol mit Natriumbenzoat bei Raumtemperatur unter Stickstoff. Man isoliert und reinigt die erhaltenen Produkte auf die in Beispiel 8C beschriebene Weise, wobei man die 17-Retinoate jedes der 49 in Beispiel 12A genannten eingesetzten 4-Pregnen-l lß,17a-diol-3,20-dione erhält.
Beispiel 13
Herstellung von 21-Retinoaten, 17a-Retionaten und 17a,21-Diretinoaten von 4-Pregnen-3,20-dionen und ihren 1-Dehydro-, 6-Dehydro- und 1,6-Bisdehydroderivaten A.4-Pregnen-21-ol-3,20-dion-21-retinoate und ihre 1-Dehydro-, 6-Dehydro- und 1,6-Bisdehydroderivate
Auf die in Beispiel 1A (I) beschriebene Weise behandelt man die nachstehend genannten 4-Pregnen-21-ol-3,20-dione in trockenem Tetrahydrofuran unter Stickstoff im Dunkeln mit N-Retinoylimidazol und Natriummethoxyd und isoliert und reinigt dann die erhaltenen Produkte, wobei man die entsprechenden 21-Retinoate der folgenden 21-Hydroxysteroide erhält:
1) 9a-Fluor-l,4-pregnadien-l 1 ß,l 7 a, 2 l-triol-3,20-dion
2) 9a-Chlor-l,4-pregnadien-l 1 ß,l 7a,2 l-triol-3,20-dion
3) 9a-Fluor-4-pregnen-l 1 ß,l 7a,21-triol-3,20-dion
4) 9a-Chlor-4-pregnen-l 1 ß,l 7a,21-triol-3,20-dion
5) 16a-Methyl-l,4-pregnadien-l lß,17a,21-triol-3,20-dion
6) 9a-Chlor-16a-methyl-1,4-pregnadien-11 ß, 17a,21 -triol-3,20-dion
7) 16ß-Methyl-l,4-pregnadien-l lß,17a,21-triol-3,20-dion
8) 9a-Chlor-16ß-methyl-l,4-pregnadien-l lß,17a,21-triol-3,20-dion
9) 16-Methylen-l,4-pregnadien-l lß,17a,21-triol-3,20-dion
10) 16-Methylen-9a-chlor-l,4-pregnadien-l lß,17a,21-triol-3,20-dion
11) 9a-Fluor-l6-methylen-l,'4-pregnadien-l lß, 17a,21-triol-3,20-dion
12) 16a-Methyl-4-pregnen-l lß,17a,21-triol-3,20-dion
13) 9a-Fluor-16a-methyl-4-pregnen-l lß, 17a, 21-triol-3,20-dion
14) 9a-Chlor-16a-methyl-4-pregnen-l lß, 17a, 21-triol-3,20-dion
15) 16ß-Methyl-4-pregnen-l lß,17a,21-triol-3,20-dion
16) 9a-Fluor-16ß-methyl-4-pregnen-l lß,17a,21-triol-3,20-dion
17) 9a-Chlor-l 6ß-methyl-4-pregnen-l 1 ß,l 7a,21-triol-3,20-dion
18) 16-Methylen-4-pregnen-l lß, 17a, 21-triol-3,20-dion
19) 9a-Fluor-16-methylen-4-pregnen-l lß, 17a, 21-triol-3,20-dion
20) 9a-Chlor-16-methylen-4-pregnen-l lß, 17a, 21-triol-3,20-dion
21) 6a-Fluor-l,4-pregnadien-l lß,17a,21-triol-3,20-dion
22) 6a,9a-Difluor-l,4-pregnadien-l lß,17a,21-triol-3,20-dion
23) 6a-Fluor-9a-chlor-l ,4-pregnadien-l 1 ß,l 7 a,2 l-triol-3,20-dion
24) 2-Chlor-6a-fluor-l,4-pregnadien-l lß,17a,21-triol-3,20-dion
25) 2-Chlor-6a,9a-difluor-l,4-pregnadien-l 1 ß,l 7a,21-triol-3,20-dion
26) 2,9a-Dichlor-6a-fluor-l ,4-pregnadien-l 1 ß,l 7a,21 -triol-3,20-dion
27) 6a-Fluor-4-pregnen-l 1 ß,17a,2 l-triol-3,20-dion
28) 6a,9a,Difluor-4-pregnen-l 1 ß,l 7a,21-triol-3,20-dion
29) 6a-Fluor-9a-chlor-4-pregnen-l 1 ß,l 7a,21-triol-3,20-dion
629825
14
30) 6a-Fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-l lß,17a,21-triol-3,20-dion
31) 6a,9a-Difluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-l lß,17a,21-triol-3,20-dion
32) 6a,9a-Dichlor-16a-methyI-l,4-pregnadien-l lß,17a,21-triol-3,20-dion
33) 6a-Fluor-16ß-methyl-l,4-pregnadien-l lß,17a,21-triol-3,20-dion
34) 6a,9a-Difluor-16ß-methyl-l,4-pregnadien-l lß,17a,21-triol-3,20-dion
35) 6a-Fluor-9a-chIor-l 6ß-methyl-l ,4-pregnadien-1 lß,17a,21-triol-3,20-dion
36) 6a-Fluor-l6-methylen-l,'4-pregnadien-l lß, 17a,21-triol-3,20-dion
37) 6a,9a-Difluor-l6-methylen-l,4-pregnadien-l lß,17a,21-triol-3,20-dion
38) 6a-Fluor-9a-chlor-l 6-methylen-l ,4-pregnadien-1 lß,17a,21-triol-3,20-dion
39) 16a-Methyl-4,6-pregnadien-llß,l 7a, 21 -triol-3,20-dion
40) 9a-Fluor-16a-methyl-4,6-pregnadien-l lß,17a,21-triol-3,20-dion
41) 9a-Chlor-16a-methyl-4,6-pregnadien-l lß,17a,21-triol-3,20-dion
42) 16ß-Methyl-4,6-pregnadien-l lß, 17a, 21-triol-3,20-dion
43) 9a-Fluor-16ß-methyl-4,6-pregnadien-l 1 ß, 17 a,21 -triol-3,20-dion
44) 9a-Chlor-16ß-methyl-4,6-pregnadien-l lß,17a,21-triol-3,20-dion
45) 16-Methylen-4,6-pregnadien-l lß, 17a, 21-triol-3,20-dion
46) 9a-Fluor-16-methylen4,6-pregnadien-l 1 ß,l 7a,21 -triol-3,20-dion
47) 9a-Chlor-l 6-methylen4,6-pregnadien-l 1 ß,l 7a,21-triol-3,20-dion
48) 6-Fluor-l ,4,6-pregnatrien-l 1 ß,l 7a,2 l-triol-3,20-dion
72) 6-Fluor-l6a-methyl-l,'4,6-pregnatrien-l lß, 17a,21-triol-3,20-dion
73) 6,9a-Difluor-l 6a-methyl-l ,4,6-pregnatrien-l 1 ß,l 7a,21-triol-3,20-dion
5 74) 6-Fluor-9a-chlor-l 6a-methyl-l ,4,6-pregnatrien-11 ß,l 7a,2 l-triol-3,20-dion
75) 6-Fluor-l6ß-methyl-l,'4,6-pregnatrien-l lß, 17a,21-triol-3,20-dion
76) 6,9a-Difluor-16ß-methyl-l,4,6-pregnatrien-l lß,17a,21-"> triol-3,20-dion
77) 6-Fluor-9a-chlor-l 6ß-methyl-l ,4,6-pregnatrien-11 ß, 17a,21 -triol-3,20-dion
78) 6-Fluor-l 6-methylen-l,'4,6-pregnatrien-l lß, 17a, 21-triol-3,20-dion
15 79) 6,9a-Dichlor-l 6-methylen-l ,4,6-pregnatrien-l 1 ß,l 7a,21-triol-3,20-dion
80) 6-Fluor-9a-chlor-l 6-methylen-l ,4,6-pregnatrien-11 ß, 17a,21 -triol-3,20-dion
81) 6-Azido-16a-methyl-l,4,6-pregnatrien-l lß,17a,21-triol-20 3,20-dion
82) 6-Azido-9a-fluor-l 6a-methyl-l ,4,6-pregnatrien-11 ß, 17 a, 21 -triol-3,20-dion
83) 6-Azido-9a-chlor-l 6a-methyl-l ,4,6-pregnatrien-
I lß,17a,21-triol-3,20-dion
25 84) 6-Azido-16ß-methyl-l,4,6-pregnatrien-l lß,17a,21-triol-3,20-dion
85)6-Azido-9a-fluor-16ß-methyl-l,4,6-pregnatrien-
II ß,l 7a,21-triol-3,20-dion
86)6-Azido-9a-chlor-16ß-methyl-l,4,6-pregnatrien-301 lß, 17a, 21-triol-3,20-dion
87) 6-Azido-l 6-methylen-l,'4,6-pregnatrien-l lß,17a,21-triol-3,20-dion
88) 6-Azido-9a-fluor-l 6-methylen-l ,4,6-pregnatrien-
llß, 17a, 21-triol-3,20-dion
49)6,9a-Difluor-l,4,6-pregnatrien-llß,l7a,21-triol-3,20-dion 35 89)6-Azido-9a-chlor-16-methylen-l,4,6-pregnatrien-
50) 6-Fluor-9a-chlor-l,4,6-pregnatrien-l lß,17a,21-triol-3,20- 1 lß,17a,21-triol-3,20-dion dion 90) 6-Fluor-l6a-methyl-4,6-pregnatrien-l lß, 17a,21-triol-3,20-
51) 6-Chlor-l ,4,6-pregnatrien-l 1 ß,l 7a,21-triol-3,20-dion dion
52)6-Chlor-9a-fluor-l,4,6-pregnatrien-llß,17a,21-triol-3,20- 91) 6,9a-Difluor-16a-methyl4,6-pregnatrien-l lß,17a,21-triol-dion 40 3,20-dion
53) 6,9a-Dichlor-l,4,6-pregnatrien-l lß, 17a,21-triol-3,20-dion 92) 6-Fluor-9a-chlor-16a-methyl-4,6-pregnatrien-l lß,17a,21-
54) 6-Methyl-l,4,6-pregnatrien-l lß,17a,21-triol-3,20-dion triol-3,20-dion
55)6-Methyl-9a-fluor-l,4,6-pregnatrien-llß,17a,21-triol-3,20- 93) 6-Fluor-l 6ß-methyl4,6-pregnatrien-l lß, 17a,21 -triol-3,20-
dion
45 94) 6,9a-Difluor-16ß-methyl4,6-pregnatrien-l lß,17a,21-triol-3,20-dion
95) 6-Fluor-9a-chlor-16ß-methyl4,6-pregnatrien-l lß,17a,21-triol-3,20-dion
96) 6-Fluor-l6-methylen-4,6-pregnatrien-l lß, 17a,21-triol-
dion
56) 6-Methyl-9a-chlor-l,4,6-pregnatrien-l lß,17a,21-triol-3,20-dion
57) 6-Azido-l,4,6-pregnatrien-l lß,17a,21-triol-3,20-dion
58) 6-Azido-9a-fluor-l,4,6-pregnatrien-l lß,17a,21-triol-3,20-dion dion
59) 6-Azido-9a-chlor-l,4,6-pregnatrien-l lß,17a,21-triol-3,20- so 3,20-dion dion
60) 6-Fluor4,6-pregnadien-l lß,17a,21-triol-3,20-dion 61 ) 6,9a-Difluor4,6-pregnadien-l 1 ß,l 7a,21 -triol-3,20-dion 62) 6-Fluor-9a-chlor4,6-pregnadien-l 1 ß, 17a,2 l-triol-3,20-
97) 6,9a-Difluor-16-methylen4,6-pregnatrien-l lß,17a,21-triol-3,20-dion
98)6-Fluor-9a-chlor-16-methylen-4,6-pregnatrien-1 lß,17a,21-triol-3,20-dion
55 99) 6-Azido-16a-methyl-4,6-pregnadien-l lß, 17a, 21-triol-3,20-dion
63) 6-Chlor4,6-pregnadien-l 1 ß,l 7a,21-triol-3,20-dion
64) 6-Chlor-9a-fluor-4,6-pregnadien-l 1 ß,l 7a,21 -triol-3,20-dion 100) 6-Azido-9a-fluor-16a-methyl4,6-pregnatrien-
65) 6,9a-Dichlor-4,6-pregnadien-l lß,17a,21-triol-3,20-dion 1 lß, 17a, 21 -triol-3,20-dion
66) 6-Methyl4,6-pregnadien-l 1 ß,l 7a,21-triol-3,20-dion
67) 6-Methyl-9a-fluor4,6-pregnadien-l lß,17a,21-triol-3,20-dion
68) 6-Methyl-9a-chlor4,6-pregnadien-l lß,17a,21-triol-3,20-dion
69) 6-Azido4,6-pregnadien-l lß,17a,21-triol-3,20-dion
70) 6-Azido-9a-fluor-4,6-pregnadien-l lß,17a,21-triol-3,20-dion
71) 6-Azido-9a-chlor4,6-pregnadien-l lß,17a,21-triol-3,20-dion
101) 6-Azido-9a-chlor-l 6a-methyl4,6-pregnatrien-60 11 ß, 17a, 21-triol-3,20-dion
102) 6-Azido-l6ß-methyl4,6-pregnatrien-l lß, 17a,21-triol-3,20-dion
103) 6-Azido-9a-fluor-l 6ß-methyl4,6-pregnatrien-
I lß,17a,21-triol-3,20-dion
65 104) 6-Azido-9a-chlor-l 6ß-methyl4,6-pregnatrien-
II ß,l 7a,21-triol-3,20-dion
105) 6-Azido-l6-methylen4,6-pregnatrien-l lß, 17a,21-triol-3,20-dion
15
629825
106)6-Azido-9a-fluor-16-methyIen-4,6-pregnatrien- 153) 6-Azido-l 6a-methyl-l,4,6-pregnatrien-l 7a,21-diol-
I lß,17a,21-triol-3,20-dion 3,11,20-trion
107)6-Azido-9a-chlor-16-methylen-4,6-pregnatrien- 154) 6-Azido-9a-fluor-16a-methyl-l,4,6-pregnatrien-l 7a,21-
II ß, 17 a,21 -triol-3,20-dion diol-3,11,20-trion
108) 9a-Fluor-l,4,-pregnatrien-17a,21-diol-3,20-trion 5 155) 6-Azido-16ß-methyl-l,4,6-pregnatrien-17a,21-diol-
109) 9a-Fluor-4-pregnatrien-l 7a,21-diol-3,l 1,20-trion 3,11,20-trion
110) 16a-Methyl-l ,4-pregnatrien-l 7 a,21-diol-3,l 1,20-trion 156) 6-Azido-9a-fluor-l 6ß-methyl-l ,4,6-pregnatrien-l 7a,21 -
111) 16ß-Methyl-l,4-pregnatrien-17a,21-diol-3,l 1,20-trion diol-3,11,20-trion
112) 16-Methylen-l,4-pregnatrien-17a,21-diol-3,l 1,20-trion 157) 6-Azido-16-methylen-l,4,6-pregnatrien-9a,21-diol-
113) 16a-Methyl-4-pregnen-17a,21-diol-3,l 1,20-trion io 3,11,20-trion
114) 9a-Fluor-16a-methyl-4-pregnen-17a,21-diol-3,l 1,20-trion 158) 6-Azido-9a-fluor-16-methylen-l,4,6-pregnatrien-17a,21-
115) 16ß-Methyl-4-pregnen-l 7a,21-diol-3,l 1,20-trion diol-3,11,20-trion
116) 9a-Fluor-16ß-methyl-4-pregnen-17a,21-diol-3,l 1,20-trion 159) 9a,1 lß-Dichlor-1,4-pregnadien-l 7 a,21 -diol-3,20-dion
117) 16-Methylen-4-pregnen-l 7 a,21 -diol-3,11,20-trion 160) 9a-Chlor-l 1 ß-fluor-1,4-pregnadien-l 7a,21-diol-3,20-dion
118) 9a-Fluor-16-methylen-4-pregnen-17a,21 -diol-3,11,20- 15 161) 9a,lß-Dichlor-1,4,6-pregnatrien-17a,21-diol-3,20-dion trion 162) 9a-Chlor-l lß-fluor-1,'4,6-pregnatrien-l 7a,21-diol-3,20-
119) 6a-Fluor-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,l 1,20-trion dion
120) 6a,9a-Dif luor-1,4-pregnadien-l 7 a,21 -diol-3,11,20-trion 163) 9a, 11 ß-Dichlor-4-pregnen-l 7a,21 -diol-3,20-dion
121) 6a-Fluor-4-pregnen-l 7a,21-diol-3,l 1,20-trion 164) 9a-Chlor-llß-fluor-4-pregnen-l 7a,21-diol-3,20-dion
122) 6a,9a-Difluor-4-pregnen-17a,21-diol-3,l 1,20-trion 20 165) 9a,llß-Dichlor-4,6-pregnadien-l 7a, 21-diol-3,20-dion
123) 6a-FIuor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol- 166) 9a-Chlor-lß-fluor4,6-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion 3,11,20-trion 167) 9a, 11 ß-Dichlor-16a-methyl-1,4-pregnadien-l 7 a,21 -diol-
124) 6a,9a-Difluor-l 6a-methyl-l ,4-pregnadien-l 7a,21-diol- 3,20-dion
3,11,20-trion 168) 9a-Chlor-l lß-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-
125)6a-Fluor-16ß-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,l 1,20- 25 diol-3,20-dion trion 169) 9a, 11 ß-Dichlor-16a-methyl-l ,4,6-pregnatrien-17a,21 -
126) 6a,9a-Difluor-l 6ß-methyl-1,4-pregnadien-17a,21 -diol- diol-3,20-dion
3,11,20-trion 170) 9a-Chlor-lß-fluor-16a-methyl-l,4,6-pregnatrien-17a,21-
127) 6a-Fluor-16-methylen-l,4-pregnadien-17a,21-diol- diol-3,20-dion
3,11,20-trion 30 171) 9a,11 ß-Dichlor-16ß-methyl-l,4-pregnadien-l 7a,21-diol-
128) 6a,9a-Difluor-l 6-methylen-l ,4-pregnadien-l 7a,21 -diol- 3,20-dion
3,11,20-trion 172) 9a-Chlor-l lß-fluor-16ß-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-
129) 1,4,6-Pregnatrien-17a,21-diol-3,l 1,20-trion diol-3,20-dion v
130) 9a-Fluor-l ,4,6-pregnatrien-l 7a,21 -diol-3,11,20-trion 173) 9a,11 ß-Dichlor-16ß-methyl-l ,4,6-pregnatrien-l 7a,21-
131)4,6-Pregnadien-17a,21-diol-3,l 1,20-trion 35 diol-3,20-dion
132) 9a-Fluor-4,6-pregnadien-l 7a,21-diol-3,l 1,20-trion 174) 9a-Chlor-lß-fluor-16ß-methyl-l,4,6-pregnatrien-17a,21-
133) 16a-Methyl-l,4,6-pregnatrien-17a,21-diol-3,l 1,20-trion diol-3,20-dion
134) 9a-Fluor-l 6a-methyl-l,4,6-pregnatrien-l 7a,21-diol- 175) 9a,11 ß-Dichlor-16-methylen-l ,4-pregnadien-l 7a,21-3,11,20-trion diol-3,20-dion
135) 16ß-Methyl-l,4,6-pregnatrien-17a,21-diol-3,l 1,20-trion 40 176)9a-Chlor-llß-fluor-16-methylen-l,4-pregnadien-17a,21-
136) 9a-Fluor-l 6ß-methyl-l ,4,6-pregnatrien-l 7 a,21 -diol- diol-3,20-dion
3,11,20-trion 177) 9a,1 lß-Dichlor-16-methylen-l,4,6-pregnatrien-17a,21-
137) 16-Methylen-l,'4,6-pregnatrien-l 7a,21-diol-3,l 1,20-trion diol-3,20-dion
138) 9a-Fluor-l 6-methylen-l,'4,6-pregnatrien-l 7a, 21-diol- 178) 9a-Chlor-l lß-fluor-16-methylen-l,4,6-pregnatrien-3,11,20-trion 45 17a,21-diol-3,20-dion
139) 6-Fluor-l,4,6-pregnatrien-17a,21-diol-3,l 1,20-trion 179) 6a-Fluor-9a,l lß-dichlor-l,4-pregnadien-17a,21-diol-
140) 6,9a-Difluor-l,4,6-pregnatrien-l 7a,21-diol-3,l 1,20-trion 3,20-dion
141 ) 6-Chlor-l,4,6-pregnatrien-l 7a,21-diol-3,l 1,20-trion 180) 6a-Fluor-9a,l lß-dichlor4-pregnen-17a,21-diol-3,20-
142) 6-Chlor-9a-fluor-l,4,6-pregnatrien-17a,21-diol-3,l 1,20- dion trion so 6a-Fluor-9a,l 1 ß-dichlor-16a-methyl-l ,4-pregnadien-l 7a,21-
143) 6-methyl-l,4,6-pregnatrien-l 7a,21-diol-3,11,20-trion diol-3,20-dion
144) 6-Methyl-9a-fluor-l,4,6-pregnatrien-l 7a,21-diol-3,l 1,20- 182) 9a,1 lß-Dichlor-6a-fluor-16ß-methyl-l,4-pregnadien-trion 17a,21 -diol-3,20-dion
145) 6-Azido-l,'4,6-pregnatrien-17a,21-diol-3,11,20-trion 183) 9a,1 lß-Dichlor-6a-fluor-16-methylen-l,4-pregnadien-
146) 6-Azido-9a-fluor-l,4,6-pregnatrien-17a,21-diol-3,l 1,20- 55 17a,21-diol-3,20-dion trion 184) 6a-Fluor-9a,l 1 ß-dichlor-16a-methyl-4-pregnen-l 7a,21-
147) 6-Fluor-l 6a-methyl-l ,4,6-pregnatrien-l 7 a,21-diol- diol-3,20-dion
3,11,20-trion 185) 6a-Fluor-9a,11 ß-dichlor-16ß-methyl4-pregnen-l 7a,21-
148) 6,9a-Difluor-16a-methyl-l,4,6-pregnatrien-l 7a,21-diol- diol-3,20-dion
3,11,20-trion 60 186)6a-Fluor-9a,llß-dichlor-16-methylen-4-pregnen-17a,21-
149) 6-Fluor-l 6ß-methyl-l ,4,6-pregnatrien-17a,21 -diol- diol-3,20-dion
3,11,20-trion 187) 1,4-Pregnadien-l lß-21-diol-3,20-dion
150) 6,9a-Difluor-l 6ß-niethyl-l ,4,6-pregnatrien-l 7 a,21 -diol- 188) 9a-Fluor-l ,4-pregnadien-l 1 ß,21 -diol-3,20-dion 3,11,20-trion 189) 4-Pregnen-l lß,21-diol-3,20-dion
151) 6-FIuor-l 6-methylen-l,4,6-pregnatrien-l 7a, 21-diol- 65 190) 9a-Fluor4-pregnen-l lß,21-diol-3,20-dion
3,11,20-trion 191) 16a-Methyl-l,4-pregnadien-l lß,21-diol-3,20-dion
152) 6,9a-Difluor-16-methylen-l,4,6-pregnatrien-17a,21-diol- 192) 9a-Fluor-l6a-methyl-l,4-pregnadien-l lß,21-diol-3,20-3,11,20-trion dion
629825
16
193) 16ß-methyl-l,4-pregnadien-l lß,21-diol-3,20-dion
194) 9a-Fluor-l 6ß-methyl-l ,4-pregnadien-l 1 ß,2 l-diol-3,20-dion
195) 16-Methylen-l ,4-pregnadien-l ß,21 -diol-3,20-dion
196) 9a-Fluor-l 6-methylen-l/4-pregnadien-l lß,21-diol-3,20-dion
197) 16a-Methyl-4-pregnen-l lß-21-diol-3,20-dion
198) 9a-Fluor-l 6a-methyl4-pregnen-l 1 ß-2 l-diol-3,20-dion
199) 16ß-Methyl4-pregnen-l lß,21-diol-3,20-dion
200) 9a-Fluor-16ß-methyl-4-pregnen-l lß,21-diol-3,20-dion
201) 16-Methylen-4-pregnen-llß,21-diol-3,20-dion
202) 9a-Fluor-16-methylen-4-pregnen-l lß,2 l-diol-3,20-dion
203) 6a-Fluor-l 6a-methyl-l ,.4-pregnadien-1 ß,21 -diol-3,20-dion
204) 6a,9a-Difluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-l lß,21-diol-3,20-dion
205) 6a-Fluor-16ß-methyl-l,4-pregnadien-l lß,21-diol-3,20-dion
206) 6a,9a-Difluor-16ß-methyl-l,4-pregnadien-l lß,21-diol-3,20-dion
207) 6a-Fluor-l 6-methylen-l/4-pregnadien-l 1 ß,21 -diol-3,20-dion
208) 6a,9a-Difluor-l6-methylen-l,4-pregnadien-l lß,21-diol-3,20-dion
209) 6a-Fluor-l 6ß-methyl-l ,4-pregandien-l 1 ß,21 -diol-3,20-dion
210) 6a,9a-Difluor-16ß-methyl-l,4-pregnadien-l lß,21-diol-3,20-dion
211) 1,4-Pregnadien-l lß, 16a, 17a, 21-tetrol-3,20-dion
212) 9a-Fluor-l ,4-pregnadien-11 ß, 16a, 17 a, 21 -tetrol-3,20-dion
213) 4-Pregnen-l 1 ß,l 6a, 17a,21 -tetrol-3,20-dion
214) 9a-Fluor4-pregnen-l lß, 16a, 17a,21-tetrol-3,20-dion
215) 1,4-Pregnadien-l lß,16a,17a,21-tetrol-3,20-dion-acetat
216) 9a-Fluor-l ,4-pregnadien-l 1 ß,l 6a, 17a, 21 -tetrol-3,20-dion-16-acetat
217) 16a,17a-Isopropylidendioxy-l,4-pregnadien-l lß,21-diol-3,20-dion
218) 9a-Fluor-16a,17a-isopropylidendioxy-l,4-pregnadien-llß,21-diol-3,20-dion
219) 6a-Fluor-l,4-pregnadien-l lß,16a,17a,21 -tetrol-3,20-dion
220) 6a,9a-DifIuor-l,4-pregnadien-l lß, 16a, 17a,21-tetrol-3,20-dion
221) 6a-Fluor-l,4-pregnadien-l lß,16a,17a,21-tetrol-3,20-dion-16-acetat
222) 6a,9a-Difluor-l,4-pregnadien-l lß,16a,17a,21-tetrol-3,20-dion-16-acetat
223) 6a-FIuor-16a,17a-isopropylidendioxy-l,4-pregnadien-llß,21-diol-3,20-dion
224) 6a,9a-Difluor-16a,17a-isopropylidendioxy-l,4-pregnadien-l lß,21-diol-3,20-dion
225) 6ß-Fluor-l,4-pregnadien-l lß,17a,21-triol-3,20-dion
226) 6ß,9a-Difluor-l,4-pregnadien-l lß,17a,21-triol-3,20-dion
227) 6ß-Fluor-l6a-methyl-l,4-pregnadien-l lß,17a,21-triol-3,20-dion
228) 6ß,9a-Difluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-l lß,17a,21-triol-3,20-dion
229) 6ß-Fluor-16ß-methyl-l,4-pregnadien-l lß,17a,21-triol-3,20-dion
230) 6ß,9a-Difluor-16ß-methyl-l,4-pregnadien-l lß,17a,21-triol-3,20-dion
231) 6ß-Fluor-l6-methylen-l/4-pregnadien-l lß, 17a,21-triol-3,20-dion
232) 6ß,9a-Difluor-l6-methylen-l/4-pregnadien-l lß, 17a,21-triol-3,20-dion
233) 2'-Phenyl-l lß,17a,21-trihydroxy-20-keto-4,6-pregna-dieno[3,2-c]pyrazol
234)2'-Phenyl-6-azido-llß,17a,21-trihydroxy-20-keto-4,6-pregnadieno[3,2-c]pyrazol
235) 2'-Phenyl-6-methyl-l lß,17a,21-trihydroxy-20-keto4,6-pregnadieno[3,2-c]pyrazol
236) 2'-Phenyl-6-fluor-l 1 ß,17a,21-trihydroxy-20-keto4,6-pregnadieno[3,2-c]pyrazol
237) 2'-Phenyl-l lß,17a,21-trihydroxy-16a-methyl-20-keto-4,6-pregnadieno[3,2-c]pyrazol
238) 2'-Phenyl-6-azido-l lß,17a,21-trihydroxy-16a-methyl-20-keto-4,6-pregnadieno[3,2-c]pyrazol
239) 2'-Phenyl-6-methyl-l 1 ß,l 7a,21-trihydroxy-l 6a-methyl-20-keto-4,6-pregnadieno[3,2-c]pyrazol
240) 2'-Phenyl-6-fluor-l lß,17a,21-trihydroxy-16a-methyl-20-keto-4,6-pregnadieno[3,2-c]pyrazol
241) 2'-Phenyl-l lß,17a,21-trihydroxy-16ß-methyl-20-keto-4,6-pregnadieno[3,2-c]pyrazol
242) 2'-Phenyl-6-azido-l lß,17a,21-trihydroxy-16ß-methyl-20-keto-4,6-pregnadieno[3,2-c]pyrazol
243) 2'-Phenyl-6-methyl-l lß,17a,21-trihydroxy-16ß,methyl-20-keto-4,6-pregnadieno[3,2-c]pyrazol
244) 2'-Phenyl-6-fluor-l lß,17a,21-trihydroxy-16ß-methyl-20-keto4,6-pregnadieno[3,2-c]pyrazol
245) 6-Fluor-16a-methyl-l,4,6-pregnatrien-l lß,21-diol-3,20-dion
246) 6a-Fluor-9a-chlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-l lß,21-diol-3,20-dion
247) 6a-Fluor-9a,l 1 ß-dichlor-16a, 17a-isopropyIidendioxy-1,4-pregnadien-21 -ol-3,20-dion
248) 6,16-Dimethyl-l,4,6,15-pregnatetraen-l 1 ß, 17 a,21 -triol-3,20-dion
249) 16ß-Methyl-l,4,8-pregnatrien-l 1 ß, 17a,2 l-triol-3,20-dion-17-propionat
250) 9a-Fluor-l lß,21-dihydroxy-3,l l-diketo-l,4-pregna-dieno[l 7a,16a-d]oxazolin
251 ) 3-(ß-Chloräthoxy)-6-formyl-9a-fluor-l 6a,l 7 a-isopropyli-dendioxy-3,5-pregnadien-l 1 ß,21-diol-20-on
252) 2a-Methyl-6-fluor-4,6-pregnadien-l lß,16a,17a,21-tetrol-3,20-dion
253) 2a-Methyl-6,9a-difluor-4,6-pregnadien-l lß,16a,17a,21-tetrol-3,20-dion
254) 17a-Chlor-l,4-pregnadien-l lß,21-diol-3,20-dion
255) 6a-Methyl-4-pregnen-l lß,17a,21-triol-3,20-dion
256) 6a-Methyl-l,4-pregnadien-l lß,17a,21-triol-3,20-dion
257) 6a,16a-Dimethyl4-pregnen-l lß,17a,21-triol-3,20-dion
258) 6a, 16ß-Dimethyl4-pregnen-l lß, 17a, 21-triol-3,20-dion
259) 6a, 16a-Dimethyl-l,4-pregnadien-l lß, 17a,21-triol-3,20-dion
260) 6a,16ß-Dimethyl-l,4-pregnadien-l lß,17a,21-triol-3,20-dion
261) 6a-Methyl-9a-fluor4-pregnen-l lß,17a,21-triol-3,20-dion
262) 6a-Methyl-9a-fluor-l,4-pregnadien-l lß,17a,21-triol-3,20-dion
263) 6a,16a-Dimethyl-9a-fluor4-pregnen-l lß,17a,21-triol-3,20-dion
264) 6a,16ß-Dimethyl-9a-fluor4-pregnen-l lß,17a,21-triol-3,20-dion
265) 6a,16a-Dimethyl-9a-fluor-l,4-pregnadien-l lß,17a,21-triol-3,20-dion
266) 6a, 16ß-Dimethyl-9a-fluor-l ,4-pregnadien-11 ß,l 7a,21 -triol-3,20-dion
B. 4-Pregnen-l 7a, 21-diol-3,20-dion-l 7-retinoate
Auf die in Beispiel 5A beschriebene Weise behandelt man die gemäss Beispiel 13A hergestellten 4-Pregnen-17a,21-diol-3,20-dion-21-retinoate (d. h. die 21-Retinoate der Ausgangsver-bindungen 1 bis 186,211 bis 216,219 bis 222,225 bis 244,248 und 255 bis 266) mit Kupfer(I)-jodid und Lithiummethyl introckenem Tetrahydrofuran und isoliert und reinigt die erhaltenen Produkte im wesentlichen in der beschriebenen Weise, wobei man die 17-Retinoatedermit 1 bis 186,211 bis 216,219 bis 222,
5
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17
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225 bis 244,248 und 255 bis 266 numerierten 4-Pregnen-17a,21-diol-3,20-dione erhält.
C. 4-Pregnen-l 7a,21-diol-3,20-dion-17,21-diretinoat
Auf die in Beispiel 6A beschriebene Weise behandelt man die gemäss Beispiel 13B hergestellten 4-Pregnen-l 7a,21-diol-3,20-dion-l 7-retinoate mit N-Retinoylimidazol und Natriummethoxyd unter Stickstoff im Dunkeln. Man isoliert und reinigt die erhaltenen Produkte im wesentlichen in der beschriebenen Weise, wobei man die 17,21 -Diretinoate der mit 1 bis 186,211 bis 216,219 bis 222,225 bis 244,248 und 255 bis 266 numerierten 4-Pregnen-l 7 a,21 -diol-3,20-dione erhält.
Beispiel 14
4-Pregnen-l lß,l 7a,21-triol-3,20-dion-21-9,10-cis-retinoat und sein 1-Dehydro-analogon
Auf die in Beispiel 1A (I) beschrieben Weise behandelt man 4-Pregnen-l lß,17a,21-triol-3,20-dion und 1,4-Pregnadien-11 ß, 17a,21 -triol-3,20-dion in trockenem Tetrahydrofuran unter Stickstoff im Dunkeln mit N-(9,10-cis-Retinoyl)imidazol und Natriummethoxyd. Man isoliert und reinigt die gebildeten Produkte in der in Beispiel 1A (I) beschriebenen Weise, wobei man 4-Pregnen-l lß,17a,21-triol-3,20-dion-21-9,10-cis-retinoate und 1,4-Pregnadien-l lß,17a,21-triol-3,20-dion-21-9,10-cis-retinoat erhält.
Beispiel 15
21-Desoxy-21-chlor-prednisolon-17-retinoat
A. 21-Desoxy-21-chlor-prednisolon-l 1-ni trat
2 g 21-Desoxy-21-chlor-prednisolon wurden bei 0 °C unter Rühren zu einer eiskalten Lösung von Acetylnitrat gegeben, die aus 20 ml Essigsäure, 16 ml Essigsäureanhydrid und 4 ml rauchender Salpetersäure hergestellt worden war. Nach 2 Stunden bei 0 °C wurde die Lösung in Eis/Wasser gegossen. Der blassgelbe Feststoff wurde abfiltriert und durch Chromatographie an aktiviertem Magnesiumsilikat («Florisil») gereinigt.
B.21-Desoxy-21-chlor-prednisolon-ll-nitrat-17-retinoat Diese Verbindung wurde durch Umsetzung der Verbindung der Stufe (A) mit Vitamin-A-Säure, Trifluoressigsäureanhydrid und p-Toluolsulfonsäure in Benzol auf die in Beispiel 8B beschrieben Weise hergestellt.
C. 21-Desoxy-21-chlor-prednisolon-l 7-retinoat
Eine Lösung von 0,5 g 21-Desoxy-21-chlor-prednisolon-l 1-nitrat-17-retinoat in 40 ml Eisessig wurde mit 4 g Zinkstaub 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Der Zinkstaub wurde s dann abfiltriert und das Filtrat bei Raumtemperatur und vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingeengt und mit Wasser verdünnt. Die gewünschte Verbindung wurde mit Äther extrahiert und nach dem Eindampfen zur Trockene durch Chromatographie an Dickschichtplatten von Kieselgel io GF gereinigt.
Beispiel 16 15 Triamcinolon-17-retinoat-21 -acetat
A. Triamcinolon-21-acetat-l 1 ß,16a-bis-trimethylsilyläther
Eine Lösung von 1 g Triamcinolon-21 -acetat in 4 ml Pyridin wurde mit 1 g (100%iger Überschuss) Trimethylsilylchlorid bei Raumtemperatur über Nacht behandelt. Das Reaktionsge-20 misch wurde dann mit Methylenchlorid verdünnt und mit Kupfernitratlösung gewaschen. Durch Abdampfen des Methylenchlorids wurde der gewünschte 1 lß,16a-Diäther erhalten, der ohne weitere Reinigung in der Stufe B verwendet werden kann.
25
B.Triamcinolon-17-retinoat-21-acetat-llß,16a-bis-trimethyl-silyläther
Diese Verbindung wurde durch Umsetzung der Verbindung der Stufe A mit Vitamin-A-Säure, Trifluoressigsäureanhy-30 drid und p-Toluolsulfonsäure in Benzol nach der in Beispiel 8B beschriebenen Methode hergestellt.
C. T riamcinolon-17-retinoat-21 -acetat
Eine Lösung von 0,5 g Triamcinolon-17-retinoat-21-acetat-351 lß,16a-bis-trimethylsilyläther in 25 ml Methanol und 5 ml wässriger 2n-HCl wurde 1 Stunde stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. 40 Das Produkt wurde durch Chromatographie an Dickschichtplatten von Kieselgel GF, Elution und Umkristallisation gereinigt.

Claims (15)

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1. Verfahren zur Herstellung von in 16a-und/oder 17a-und/ oder 21-Stellung mit Vitamin-A-Säure veresterten entzündungshemmenden Steroiden der Pregnanreihe mit einer Hydroxylgruppe in 16a- und/oder 17a- und/oder 21-Stellung, dadurch gekennzeichnet, dass man entzündungshemmende Steroide der Pregnanreihe, die eine Hydroxylgruppe in 16a-und/oder 17a- und/oder 21-Stellung enthalten, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz einer Hydroxylgruppe in 1 lß- und/ oder 16a- und/oder 21-Stellung, mit Vitamin-A-Säure in Gegenwart eines Dehydratisierungs- oder Veresterungsmittels oder mit einem reaktionsfähigen Derivat von Vitamin-A-Säure umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem erhaltenen Steroid eine freie 17a-, 17a- oder 21-Hydroxylgruppe mit einer andern Säure als der Vitamin-A-Säure verestert.
2
PATENTANSPRÜCHE
3
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3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Retinoa-ten der Formel ch2z c=o w
25
30
0
worin X für Wasserstoff oder ein Halogen mit einem Atomge- 40 wicht von weniger als 100 steht, Y für (H,ß-OH) oder Sauerstoff oder, wenn X einHalogenatom ist, für (H,ß-Halogen) steht, A für Wasserstoff, a-Methyl, a-Azido, a-Brom, a-Chlor, a-Fluor, ß-Fluor oder a-Fluormethyl steht, B für Wasserstoff oder, wenn Y für (H,ß-OH) steht, auch für Methyl, Fluor, Chlor oder Brom 45 steht, W für H2, (H, Niederalkyl), (H,a-Cl), (H,a-OH), (H,a-Reti-noyloxy), (H,a-OR'), worin R' ein Acylrest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit bis zu 12 C-Atomen ist, oder für =CHT steht, worin T Wasserstoff, ein niederer Alkylrest, Fluor oder Chlor ist, Q für Hydroxy, Retinoyloxy, OR, worin R ein Acylrest 50 einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit bis zu 12 C-Atomen ist, oder, wenn W Wasserstoff oder (H, Niederalkyl) ist, auch für Wasserstoff oder Chlor steht oder gemeinsam mit W einen 16a, 17a-Niederalkylidendioxyrest bildet und Z für Hydroxy oder Retinoyloxy oder, wenn Q Hydroxy oder Retinoyloxy ist oder 55 Q für OR und W für Retinoyloxy steht, auch für Wasserstoff, Chlor, Fluor oder OR2 steht, worin R2 ein Acylrest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit bis zu 12 C-Atomen ist, ihrer 1,2-Dehydro-, 6,7-Dehydro-und l,2;6,7-Bis-dehydroderivate und, wenn B Wasserstoff ist, ihrer 3-Desoxy[3,2-c]pyrazol-derivate 60 und deren 6,7-Dehydroderivate und, wenn A Wasserstoff ist,
ihrer 6,6-Difluorderivate und deren 1,2-Dehydroderivate, wobei (i) Z Retinoyloxy ist und/oder (ii) Q Retinoyloxy ist und/oder (iii) W die Gruppe (H,a-Retinoyloxy) ist, dadurch gekennzeichnet, dass ein Steroid der Formel I, worin X, Y, A, B, W, Q und Z wie 65 oben definiert sind, oder ein 1,2-Dehydro-, 6,7-Dehydro- oder l,2;6,7-Bis-dehydroderivat davon, oder, wenn B Wasserstoff ist, ein 3-Desoxy[3,2-c]pyrazol-derivat davon oder sein 6,7-Dehy-
droderivat oder, wenn A Wasserstoff ist, ein 6,6-Difluorderivat davon oder sein 1,2-Dehydroderivat, mit der Massgabe, dass mindestens eine der folgenden Bedingungen gilt: (i) Z ist Hydroxy; (ii) Q ist Hydroxy; (iii) W ist die Gruppe (H,a-OH); mit Vitamin-A-Säure in Gegenwart eines Dehydratisierungs-oder Veresterungsmittels oder mit einem reaktionsfähigen Derivat von Vitamin-A-Säure umgesetzt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 16a-oder 21-Monoretinoaten oder 16a,21-Diretinoaten, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende 16a- bzw. 21-Ole bzw. 16a,21-Diole mit Vitamin-A-Säure in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels und von einem Carbodiimid, vorzugsweise Dicyclohexylcarbodiimid oder l-Cyclohexyl-3-(2-morpholino-äthyl)-carbodiimid-metho-p-toluolsulfonat, einem a-Alkinyla-min, einem Alkoxyacetylen oder von Bortrifluorid umsetzt.
5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 16a-oder 21-Retinoaten oder 16a,21-Diretinoaten, dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechenden 16a-bzw. 21-Ole bzw. 16a,21-Diole mit Retinoylchlorid in Gegenwart einer Base, mit N-Retinoylimidazol in Gegenwart einer Base oder mit einem Retinoat eines N-Hydroxyimids einer Dicarbonsäure umsetzt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die 16a- bzw. 21-Ole bzw. 16a,21-Diole mit Retinoylchlorid in Pyridin, mit N-Retinoylimidazol in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels und von Natriummethoxyd, Natriumamid oder Imidazolylnatrium oder mit N-Hydroxy-phthalimidretinoat oder N-Hydroxy-succinimidretinoat in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels umsetzt.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 3 bis 6 zur Herstellung von 16a-Monoretinoaten von 16a,21-Diolen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 21-Acetat eines 16a,21-Diols als Ausgangsstoff einsetzt und das so erhaltene 16a-Reti-noat-21-Acylat mit mildem Alkali in 21-Stellung selektiv hydro-lysiert.
8. Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 4 zur Herstellung von 21-Monoretinoaten von 16a,21-Diolen oder
I lß,16a,21-Triolen, dadurch gekennzeichnet, dass man 16a,21-Diole bzw. 1 lß,16a,21-Triole, deren 16a-Hydroxylgruppe bzw. ■
II ß- und 16a-Hydroxylgruppen geschützt sind, mit Vitamin-A-Säure in Gegenwart eines Dehydratisierungs- oder Veresterungsmittels oder mit.einem reaktionsfähigen Derivat von Vitamin-A-Säure umsetzt und anschliessend die Schutzgruppe bzw. Schutzgruppen in 16a-Stellungbzw. in 11 ß- und 16a-Stellung unter Regenerierung der 16a-Hydroxylgruppe bzw. der 1 lß-und 16a-Hydroxylgruppen entfernt.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass man ein durch 21-Monoacylierung aus einem 17a,21-Diol der Pregnanreihe erhaltenes 21-Monoretinoat mit einer hydroxylgruppenfreien Base in einem wasserfreien aprotischen Medium behandelt und das Produkt protoniert, wobei unter Wanderung der veresterten R'etinoylgruppe von der 21-Hydro-xylgruppe zur 17a-Hydroxylgruppe das 17a-Monoretinoat gebildet wird.
10. Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 3 zur Herstellung von 17a-Retinoaten, dadurch gekennzeichnet, dass man 17-Ole, in denen eine gegebenenfalls vorhandene 16a- und/ oder 11 ß- und/oder 21-Hydroxylgruppe geschützt ist, entweder mit Vitamin-A-Säure in Gegenwart von Trifluoressigsäurean-hydrid und einer als Katalysator dienenden starken Säure, vorzugsweise Toluol-p-sulfonsäure, oder mit Retinoylchlorid in Gegenwart von 4-Dimethylaminopyridin und einem tertiären Amin, vorzugsweise Pyridin, umsetzt und anschliessend die Schutzgruppen in 11 ß- und/oder 16a-und/oder 21-Stellung entfernt.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Veresterung All-trans-Vitamin-A-Säure oder ein reaktives Derivat davon verwendet.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 3 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man 1 lß,17a,21-Triole bzw. 1 lß,16a,17a,21-Tetrole der Formel
CH„OH
c=o
OH
HO
F=W
o
a worin A für Wasserstoff, Methyl oder Fluor, X für Wasserstoff oder Fluor und W für H2, (H,a-Methyl), (H,ß-Methyl) oder (H,a-Hydroxy) steht, oder 1,2-Dehydro-, 6,7-Dehydro- oder 1,2;6,7-Bis-dehydroderivate davon mit All-trans-Vitamin-A-Säure oder mit einem reaktiven Derivat davon umsetzt.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine solche Verbindung der Formel IIA einsetzt, worin X und/oder W Wasserstoff sind.
14. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff 4-Pregnen-11 ß, 17a,21 -triol-3,20-dion oder 1,4-Pregnadien-l lß,17a,21-triol-3,20-dion oder 9a-Fluor-
16ß-methyl-l ,4-pregnadien-l 1 ß,l 7 a,21 -triol-3,20-dion oder 9a-Fluor-l 6ß-methyl-1,4-pregnadien-l 1 ß, 17a,21 -triol-3,20-dion einsetzt.
15. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff 9a-Fluor-l,4-pregnadien-1 lß,16a,17a,21-tetrol-3,20-dione-21-acetat oder 9a-Fluor-16ß-methyl-1,4-pregnadien-l 1 ß,l 7a,21-triol-3,20-dione-l 7-n-valerat mit All-trans-Vitamin-A-Säure oder mit einem reaktiven Derivat davon umsetzt.
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