NO760607L - - Google Patents
Info
- Publication number
- NO760607L NO760607L NO760607A NO760607A NO760607L NO 760607 L NO760607 L NO 760607L NO 760607 A NO760607 A NO 760607A NO 760607 A NO760607 A NO 760607A NO 760607 L NO760607 L NO 760607L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- dione
- retinoate
- methyl
- fluoro
- pregnadiene
- Prior art date
Links
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 123
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 claims description 87
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 claims description 61
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 56
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 claims description 52
- -1 Steroid retinoate Chemical class 0.000 claims description 46
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 33
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 29
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims description 21
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 20
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 18
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 17
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 16
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 15
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 11
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- OBWAFSRXIGEEKA-YCNIQYBTSA-N (2e,4e,6e,8e)-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethylcyclohexen-1-yl)nona-2,4,6,8-tetraenoyl chloride Chemical compound ClC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OBWAFSRXIGEEKA-YCNIQYBTSA-N 0.000 claims description 10
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 claims description 10
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 10
- 125000001444 retinoyl group Chemical group O=C([*])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])=C([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])=C([H])/C1=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 9
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 9
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000003128 pregnanes Chemical class 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 claims description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 6
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 6
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 6
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000005588 protonation Effects 0.000 claims description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 5
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical group O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-M all-trans-retinoate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-M 0.000 claims description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims description 4
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims description 4
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 4
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 claims description 4
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims description 4
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 3
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical group C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000005012 migration Effects 0.000 claims description 3
- 238000013508 migration Methods 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XNPOFXIBHOVFFH-UHFFFAOYSA-N N-cyclohexyl-N'-(2-(4-morpholinyl)ethyl)carbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NCCN1CCOCC1 XNPOFXIBHOVFFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ACDMHVQYOFHZJF-UHFFFAOYSA-N [Na]C1=NC=CN1 Chemical compound [Na]C1=NC=CN1 ACDMHVQYOFHZJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 2
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical group [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims description 2
- WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N ethynoxyethane Chemical group CCOC#C WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 2
- PQXKHYXIUOZZFA-UHFFFAOYSA-M lithium fluoride Inorganic materials [Li+].[F-] PQXKHYXIUOZZFA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M phenolate Chemical compound [O-]C1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229940031826 phenolate Drugs 0.000 claims description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N nitrate group Chemical group [N+](=O)([O-])[O-] NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 claims 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 claims 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 43
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 33
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 150000004508 retinoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 23
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 22
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 9
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N diazene Chemical compound N=N RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 4
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 4
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 4
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 4
- GBCAVSYHPPARHX-UHFFFAOYSA-M n'-cyclohexyl-n-[2-(4-methylmorpholin-4-ium-4-yl)ethyl]methanediimine;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.C1CCCCC1N=C=NCC[N+]1(C)CCOCC1 GBCAVSYHPPARHX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VPBZTLZLUVHTMV-WBHTVYPUSA-N [2-[(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-11,17-dihydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl] (2E,4E,6E,8E)-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethylcyclohexen-1-yl)nona-2,4,6,8-tetraenoate Chemical compound O=C([C@]1(O)[C@]2(C[C@H](O)[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2CC1)C)COC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C VPBZTLZLUVHTMV-WBHTVYPUSA-N 0.000 description 3
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 3
- 230000003255 anti-acne Effects 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- SUPOKHOQAKXOHJ-BYZMTCBYSA-N (8s,9s,10r,13r,14s,17s)-17-ethyl-10,13-dimethyl-2,3,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1CC2=CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC)[C@@]1(C)CC2 SUPOKHOQAKXOHJ-BYZMTCBYSA-N 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-JPXMXQIXSA-N 11-cis-retinoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-JPXMXQIXSA-N 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-CDMOMSTLSA-N 9,13-cis-Retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-CDMOMSTLSA-N 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 9-cis-retinoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 2
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WILIRDQOEMCACO-BYZMTCBYSA-N (8s,9s,10r,13r,14s,17s)-17-ethyl-10,13-dimethyl-8,9,11,12,14,15,16,17-octahydro-3h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1=CC2=CCC=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC)[C@@]1(C)CC2 WILIRDQOEMCACO-BYZMTCBYSA-N 0.000 description 1
- ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 11-deoxycorticosterone Chemical class O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-XFYACQKRSA-M 13-cis-retinoate Chemical compound [O-]C(=O)/C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-XFYACQKRSA-M 0.000 description 1
- XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CN1 XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 3-Methylbutanoic acid Natural products CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-M 9-cis-retinoate Chemical compound [O-]C(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-M 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 101100178983 Caenorhabditis elegans hyl-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- STAXWBPQOWPWQW-UHFFFAOYSA-N N-ethynyl-6-methyl-1-phenylcyclohexa-2,4-dien-1-amine Chemical group C1(=CC=CC=C1)C1(NC#C)C(C=CC=C1)C STAXWBPQOWPWQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N beta-methyl-butyric acid Natural products CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000002995 comedolytic effect Effects 0.000 description 1
- ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N cortisol 21-acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid ester group Chemical class C(CCCCCCCCCCC)(=O)O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 239000012374 esterification agent Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229940052303 ethers for general anesthesia Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 1
- YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N hydratropic acid Chemical class OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- ODKLEQPZOCJQMT-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpyridin-4-amine Chemical compound CCN(CC)C1=CC=NC=C1 ODKLEQPZOCJQMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JCZMXVGQBBATMY-UHFFFAOYSA-N nitro acetate Chemical compound CC(=O)O[N+]([O-])=O JCZMXVGQBBATMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003022 phthalic acids Chemical class 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229960003471 retinol Drugs 0.000 description 1
- 235000020944 retinol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011607 retinol Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HJHVQCXHVMGZNC-JCJNLNMISA-M sodium;(2z)-2-[(3r,4s,5s,8s,9s,10s,11r,13r,14s,16s)-16-acetyloxy-3,11-dihydroxy-4,8,10,14-tetramethyl-2,3,4,5,6,7,9,11,12,13,15,16-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-ylidene]-6-methylhept-5-enoate Chemical compound [Na+].O[C@@H]([C@@H]12)C[C@H]3\C(=C(/CCC=C(C)C)C([O-])=O)[C@@H](OC(C)=O)C[C@]3(C)[C@@]2(C)CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H](O)[C@H]2C HJHVQCXHVMGZNC-JCJNLNMISA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
- C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
- C07J41/0027—Azides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J5/0092—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by an OH group free esterified or etherified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
- C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
- C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
- C07J7/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa substituted in position 16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0036—Nitrogen-containing hetero ring
- C07J71/0042—Nitrogen only
- C07J71/0047—Nitrogen only at position 2(3)
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
Fremgangsmåte ved fremstilling av
terpenoide estere av steroider
Foreliggende oppfinnelse angår nye.terpenoide estere av steroider av pregnanserien med verdifulle kosmetiske egenskaper, fremgangsmåter for fremstilling av disse og kosmetiske komposisjoner inneholdende dem.
Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes et 16a-, 17a- og/ eller 21-retinoat av et anti-inflammatorisk steroid av pregnanserien med en hydroxylgruppe ved minst én av 16a-, 17a- og 21-stillingene.
Et steroid retinoat ifølge foreliggende oppfinnelse kan fordelaktig anvendes ved behandling og kontroll av acne yulgaris ved administrering fortrinnsvis topisk eller intralesio-nalt.
Det steroide retinoat kan f.eks. være et 16a,21- eller 17a,21-diretinoat men ér fortrinnsvis et 16a- eller 17a- eller i særdeleshet et 21-monoretinoat.
Retinsyre foreligger,som flere isomerer og den mest stabile og vanlige isomer er all-trans-retinsyre (også kjent som all-trans-Vitamin A-syre) som er avledet fra Vitamin A (retinol). . DE steroide retinoater ifølge oppfinnelsen er fortrinnsvis avledet fra all-tråns-retinsyre, imidlertid innbefatter oppfinnelsen steroide retionater avledet fra de andre isomere former av retinsyre slik som 11-cis-retinsyre, 9-cis-retinsyre, 13-cis-retinsyre, 9,13-di-cis-retinsyre og retro-retinsyré. Om ikke annet er angitt innbefatter således uttrykkene "retinsyre" og "retionater" som anvendt i foreliggende beskrivelse og krav alle former av retinsyre, i særdeleshet de forskjellige cis- og trans-former og blandinger derav.
Det steroide retinoat ifølge oppfinnelsen er fortrinnsvis et 3,20-diketo-4-dehydro-pregnan eller en 3-enolether derav eller 3-desoxy[3,2-c]pyrazolderivat derav som haren hydroxylgruppe eller et hydrolyserbart derivat derav ved minst én av 17a- og 21-stillingene når retinoatet-er et 16a-retinoat, og kan i særdeleshe- være en forbindelse av formelen
hvor
X er hydrogen eller halogen med en atomvekt på mindre enn 100,
Y er (H, 3-OH) eller hydrogen, eller forutsatt at X er halogen,\ „-(H,3-halogen),
A er hydrogen, a-methyl-a-azido-a-brom7 a-klor, a-fluor- 3-fluor eller d-fluormethyl,
B er hydrogen eller forutsatt at Y er (H,3-0H), er B også methyl, fluor, klor eller brom,
W er H2, (H, lavere alkyl), (H,a-Cl), (H,a-OH), (H,a-retinoyloxy), (H,a-OR"'') hvori R<1>er et acylradikal av en hydrocarboncarboxy 1-syre med opp til 12 carbonatomer, eller =CHT hvori T er hydrogen, lavere alkyl, fluor eller klor,
Q er hydroxyl, retinoyloxy, OR hvori R er et acylradikal av en hydrocarboncarboxylsyre med opp til 12 carbonatomer, eller.forutsatt at W er hydrogen eller (H, lavere alkyl), er Q også hydrogen eller klor,, eller Q sammen med W er en 16a,17a^lavere alkylidendioxygruppe, og
Z er hydroxyl eller retinoyloxy, eller forutsatt at W er hydroxyl eller retinoyloxy eller at Q er OR og W er retinoyloxy, er Z også hydrogen, klor, fluor eller OR hvori R er et acylradi^ kal av en hydrocarboncarboxylsyre med opp til 12 carbonatomer, eller ét 1-dehydro, 6-dehydro eller 1 ,-6-bis-dehydroderivat derav, eller når B er hydrogen et 3-desoxy[3,2-c]pyrazolderivat derav eller dets 6-dehydroderivat, eller når A er hydrogen, et 6,6-difluorderiyat derav eller dets 1-dehydroderivat.
3-desoxy[3>2-c]-pyrazolderivatene kan om ønskes bære en 2<1->substituent valgt fra lavere alkyl, cycloalkyl, : aralkyl, aryl og hydrocarboncarboxyl-acylgrupper.
De lavere alkylgrupper innen definisjonen av W og som eventuelt substituerer 2<1->stillingen i 3-desoxy[3,2-c]pyrazol-derivatene kan ha opp til 6 men fortrinnsvis opp til 4 carbon- . atomer og innbefatter således methyl, ethyl, isopropyl, n-propyl, .
t-butyl, n-butyl og isobutyl. Andre grupper som eventuelt kan være substituert i 2'-stillingen i 3-desoxy[3,2-c]pyrazolderi-vatene innbefatter f.eks. cyclopentyl, cyclohexyl, 3-hydroxy-ethyl, benzyl, fenethyl, fenyl innbefattet fenyl substituert (spesielt i p-stillingen) med halogen (spesielt fluor), trifluor-methyl, methyl, methoxy eller nitro, og 2-, 3- og 4-pyridyl.
Acylradikalene i forbindelsene ifølge oppfinnelsen definert ved R, R 1 og Rz 9 i formel I og eventuelt foreliggende Ved 2 1-stillingen i 3-desoxy [ 3 , 2-c].pyrazolderivatene innbefatter de som er avledet fra hydrocarboncarboxylsyrer med opp til 12 carbonatomer som kan være mettet, umettet, rettkjedede eller for-grenede, alifatiske, cykliske, cyklisk-alifatiske, aromatiske, aralifatiske eller alkyl-aromatiske, og kan være substituert ved alkoxy inneholdende fra 1 til 5 carbonatomer eller med halogen slik som fluor, klor eller brom.
Typiske acylradikaler i de steroide retinoater ifølge oppfinnelsen kan således være avledet fra alkansyrer slik som maursyre, eddiksyre, propionsyre, trimethyleddiksyre, smørsyre, isosmørsyre, valerinsyre, isovalerinsyre, capronsyre, caprylsyre, caprinsyre, undecylsyre og laurinsyrer, substituerte alkansyrer slik som fenoxyeddiksyre, trifluo^e.ddiksyre og |3-klorpropion-syrer, adamantan-1- og -2-carboxylsyrer, aromatiske og substituerte aromatiske syrer innbefattet benzoesyre, toluensyre og p-klorbenzoesyrer, aralkansyrer slik som fenyleddiksyre og fenyl-propionsyrer, umettede syrer slik som acrylsyre og sorbinsyre, og dibasiske syrer slik som ravsyre, vinsyre og fthalsyrer. Slike acylreadikaler - når disse er til stede - er fortrinnsvis slike med opp til 8, fortrinnsvis opp til 5, carbonatomer. Det foretrekkes spesielt at slike acylradikaler er alkanoylradikaler
med opp til 5 carbonatomer eller benzoylradikaler.
De steroide 21-retinoater og i særdeleshet de steroide 21-all-trans-retinoater med formelen:
hvori A er hydrogen, methyl eller fluor,
X er hydrogen eller fluor og
W er H2, (H,a-methyl), (H,3-methyl) eller (H,a-hydroxy);
og deres 1-dehydro, 6-dehydro og 1,6-bis-dehydroderivater ut-gjør en foretrukket gruppe av steroide retinoater som særlig er nyttige ved behandling og kontroll av acner.
Av forbindelsene av formel II er estere som er sælrig nyttige ved behandling av acner slike hvori minst én av X og. W er hydrogen.
Foretrukne forbindelser av formel II innbefatter således steroide retinoater slik som hydrocortison-21-all-trans-retinoat (dvs 4-pregnen-113,17a,21-triol-3,20-dion-21-all-trans-retinoat), dets 1-dehydroderivat( dvs. prednisolon-21-all-trans-retinoat) og dets 6-dehydro og 1,6-bis-dehydroderivater (dvs. forbindelser med formel II hvori A og X er hyd gen og W er H^)•
Andre anvendbare estere av formel II innbefatter betamethason-21-retinoat (dvs. 9a-fluor-163-methyl-l,4-pregnadien-113-17a,21-triol-3,20-dion-21-all-trans-retinoat), betamethason-17-n-valerat-21-all-trans-retinoat og dexamethason-21-retionat (dvs. 9a-if luor-16a-methyl-l, 4-pregnadien-ll|3,17a, 21-triol-3,20-dion-21-all-trans-retinoat) og deres.6-dehydro, l(2)-dihydro og 1(2)-dihydro-6-dehydro-derivater (dvs. forbindelser av formel II' hvori A er hydrogen, X er fluor og W er (H, methyl)),
triamcinolon-21-retinoat (dvs. 9cx-f luor-1, 4-pregnadien-113,160,170,21-tetrol-3,20-dion-21-all-trans-retinoat) og dets 6-dehydro, l(2)-dihydro og 1(2)-dihydro-6-dehydro-derivater (dvs. forbindelser av formel II hvori A er hydrogen, X er fluor og W er (H,ct-0H) )
6a-fluorhydrocortison-21-all-trans-retinoat og dets 1-dehydro, 6-dehydro og 1,6-bis-dehydro-deri.vater (dvs. forbindelser av formel II hvori A er fluor, X er. hydrogen og W er f^) , og 6a-methyl-9a-fluor-4-pregnen-ll£,17a,21-triol-3,20-dion-21-all-trans-retinoat og dets 6-dehydro, 1-dehydro og.1,6-bis-dehydroderivater (dvs. forbindelser av formel I hvori A er methyl, X er fluor og W er H2).
En særlig foretrukket forbindelse av formel II er
hydroeortison-2-l-all-trans-retinoat.
Andre steroide 21-retinoater ifølge oppfinnelsen, omfatter 17-desoxyforbindelser av formel I slik som 6a-fluor-9a-klor-16a-methyl-l,4-pregriadien-113-21-diol-3,20-dion-21-all-trans-retinoat, 4-pregnen-113/21-diol-3,20-dion-21-all-trans-retinoat og 17a-klor-l,4-pregnadien-113,21-diol-3,20-dion-21-all-trans^retinoat og 21-retinoater av 17,21-dioler med et hydrolyserbart derivat ved C-17 slik som 9a-fluor-163-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-17-n-butyrat-21-all-trans-retinoat, 6a,9a-difluor-16a,17a-isopropylidendioxy-l,4-pregnadien-113,21-diol-3,20-dion-21-all-trans-retinoat og 2'-fenyl-6,16a-dimethyl, 9 a-f luor-113,17a, 21-trihydroxy-20-keto-4 , 6-p.reg-nadien[3,2-c]pyrazol-17-acetat-21-all-trans-retinoat.
I tillegg til 21-retinoater innbefatter forbindelsene ifølge oppfinnelsen: 16a-retinoater slik som triamcinolon-16-retinoat-21-acetat (dvs. 9a-fluor-1,4-pregnadien-113,16a,17a,21-tetrol-3,20-dion-16-all-trans-retinoat-21-acetat), og 6-dehydro, l(2)-dihydro og 1(2)-dihydro-6-dehydro-derivatene derav,
16a,21-diretinoater slik som^ triamcinolon-16,21-diretinoat (dvs. 9a-fluor-l,4-pregnadien-113,16a-17a-21-tetrol-3,20-dion-16,21-di-all-trans-retinoat), og 6-dehydro, l(2)-dihydro og 1(2)-dihydro-6-dehydro-derivatene derav,
17a-retinoater av steroider av formel I slik som hydrocortison-17-all-trans-retinoat (4-pregnen-113,17a,21-triol-3,20-dion-17-all-trans-retinoat) og dets 1-dehydro, 6-dehydro og 1,6-bis-dehydro-derivater, dexamethason-17-retinoat og betamethason-17-retinoat (f.eks. 9a-f luor-16a- og I63~«nethyl-1, 4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-17-all-trans-retinoat), 9a,113^diklor-21-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-all-trans-retinoat, 2<1->fenyl-6,16a-dimethyl-9a-fluor-113/17a-dihydroxy-20-keto-4,6-pregnadien[3,2-c]pyrazol-17-all-trans-retinoat og 9a,21-difluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-113/17a-diol-3,20-dion-17-all-trans-retinoat,
17a,21-diretinbater .av steroider av formel I slik som hydrocortison-17,21-diretinoat (f.eks. 4-pregnen-113,17a,21-triol-3,20-dion,17,21-di-all-trans-retinoat), 9a-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-113/17a,21-triol-3,20-dion-17,21-di-all-trans-retinoat og 9a-fluor-163-methyl-l,4-pregandien-17a,21-diol-3,11,20-trion-17,21-di-all-trans-retinoat,
og steroide retinoater som ligger utenfor rammen av formel I men som er retinoater av anti-inflammatoriske steroider og som kan eksemplifiseres ved 6,16-dimethyl-l,4,6,15-pregnatetraen-113,17a,21-triol-3,20-dion-21-all-trans-retinoat, 163-methyl-1,4,8(9)-pregnatrien-113/17a,21-triol-3,20-dion-17-propionat-21-al1-trans-retinoat, 9a-fluor-113,21-dihydroxy-3,20-dikéto-l,4-pregnadien[17a,16a-d]oxazolin-21-all-trans-retinoat. og 3-(3-klorethoxy) -6-f ormyl-9a-f luor-*16a, 17a-isopropylidendioxy-3 , 5-pregnadien-113/21-diol-20-on-21-all-trans-retinoat.
De steroide retinoater ifølge oppfinnelsen er vanligvis gule krystallinske faste materialer som er løselige i organiske løsningsmidler slik som alkanoler (f.eks. methanol, etha-. noi), ethere (f.eks. diethylether, dioxan, tetrahydrofuran) og klorerte hydrocarboner (f.eks. methylenklorid og kloroform) men uløselige i vann. På grunn av nærværet av de fem konjugerte dobbeltbindinger i retinoylradikalet har de steroide retinoater ifølge oppfinnelsen lett for å spaltes i nærvær av lys, oxygen eller varme. For således å nedsette spaltningen lagres de nye
forbindelser fortrinnsvis på et kaldt sted i mørket og under en atmosfære av en inert gass slik som argon eller nitrogen.
De steroide retinoater ifølge oppfinnelsen fremstilles fra de tilsvarende steroide alkoholer ved standard prosesser for fremstilling av estere av steroider. Da imidlertid retinsyre har lett for å spalte i nærvær av lys, oxygen, varme og syre ut-føres alle prosessene ifølge oppfinnelsen fortrinnsvis i mørke under en inert atmosfære (vanligvis nitrogen) og i hovedsakelig nøytralt eller alkalisk medium ved eller under romtemperatur. Selv om forestringen kan utføres over romtemperatur og/eller.i et surt medium, vil høyere utbytter av rene steroide retinoater vanligvis erholdes når forestringen utføres i et nøytralt ell,er alkalisk medium ved eller under romtemperatur.
Foreliggende oppfinnelse angår følgelig også en fremgangsmåte for fremstilling av 16a-, 17a- og/eller 21-retinoat av et anti-inflammatorisk steroid ay pregnanserien med en hydroxylgruppe ved minst én av 16a-, 17a- og 21-stillingene, hvilken fremgangsmåte omfatter omsetning av et anti-inflammatorisk steroid av pregnanserien som har en hydroxylgruppe ved minst én av 16a-, 17a- og 21-stillingene med retinsyre i nærvær av et hydra-tisering- eller forestrings-middel eller med et reaktivt derivat aV retinsyre. Det anti-inflammatoriske steroid som anvendes som utgangsmatériale er fortrinnsvis et 3,20-diketo-4-dehydro-preg-nan eller en 3-enolether derav eller 3-desoxy[3,2-c]pyrazol-derivat derav, og har en hydroxylgruppe ved minst én av 16a-,. 17a- og 21-stillingene, forutsatt at det er til stede en hydroxylgruppe eller et hydrolyserbart derivat derav ved minst én av 17a- og 21-stillingene sammen med en 16a-hydroxylgruppe når et 16a-retinoat kreves.
Forestringstrinnet kan deretter om ønsket etterfølges av et antall valgfri trinn så lenge disse hverken vil bevirke unødig hydrolyse av retinoatesteren eller bevirke at den noe ustabile retinoyldel spaltes sterkt, f.eks.: (a) Vandring av en forestrende retinoylgruppe fra en hydroxylsubstituent i steroidkjernen til en annen, (b) Selektiv hydrolyse av en estergruppe ved 21-stilling i et 16a- eller 17a-retionat eller ved 16a-stillingen i et 17a-retinoat, (c) Fjerning av en beskyttende ether- eller estergruppe
fra en llfr-hydroxy, 16a-hydroxy og/eller 21-hydroxygruppe,
(d) Eliminering av en 21-hydroxygruppe gjennom sulfonering, bytting av sulfonatgruppen med jod/og reduksjon av jodidet, (e) Overføring av en 21-hydroxygruppe til et 21-klor-eller fluoratom gjennom sulfonering og bytting av sulfonatgruppen med klorid eller fluorid, (f) Acylering av en fri 16a-, 17a- eller 21-hydroxygruppe.
De valgte betingelser for forestring avhenger i stor grad av reaktiviteten til hydroxylgruppen (ved 16a-, 17a- og/ eller 21-stillingen) som skal forestres, og hvorvidt det i. det steroide molekyl foreligger en hydroxylgruppe med større reakti-vitet som må beskyttes, f.eks. en llfJ-hydroxylgruppe når et 17a-retinoat kan fremstilles eller en 21-hydroxylgruppe når et 16a-retinoat skal fremstilles.
16a- og 21-hydroxygruppene forestres begge lett under milde betingelser slik at et 16a- eller 21-monoretinoat eller et 16a,21-dirétinoat lett kan fremstilles ved omsetning av den tilsvarende 16a- eller 21-ol eller 16a,21-diol enten (i) med retinsyre i nærvær av et inert løsningsmiddel og et carbodiimid, et a-alkynylamin, en alkoxyacetylen eller bortrifluorid som dehydratiserings- eller.forestringsmiddel, eller (ii) med et reaktivt derivat av retinsyre, særlig med retinoylklorid i nærvær av en base, med N-retinoylimidazol i nærvær av en base, eller med et retinoat av et N-hydroxyimid av en dicarboxylsyre.
I den første av disse prosesser er det foretrukne de-hydratiseringsmiddel et carbodiimid, spesielt dicyclohexylcarbodiimid eller l-cyclohexyl-3-(2-morfolinoethyl)-carbodiimid-metho-p-toluensulfonat som hensiktsmessig anvendes i ekvimolær mengde med retinsyre. Fortrinnsvis tilsettes en ekvivalent hver av diimid og retinsyre til steroidet i et inert organisk løsnings-middel, og reaksjonsblandingen etterlates, med ytterligere til-setning av ekvimolare porsjoner av retinsyre og carbodiimid inntil analyse av en prøve (f.eks. ved tynnskiktskromatografi) indi-kerer at mesteparten av steroidalkoholen er blitt.omdannet til. dens retinoatester. Denne reaksjon krever vanligvis betydelig tid, f.eks. 2 dager eller, mer. Den utføres fortrinnsvis i mørke under en inert atmosfære, f.eks. under nitrogen) og ved. romtemperatur. Det inerte organiske løsningsmiddel kan f.eks. være acetonitril, et klorert hydrocarbon slik som methylenklorid, eller en ether slik. som dioxan eller spesielt tetrahydrofuran. Det steroide retinoat kan hensiktsmessig isoleres og renses ved ekstraksjon og kromatografi.
Andre dehydratiserings-forestringsmidler som kan anvendes innbefatter ethoxyacetylen i et inert løsningsmiddel slik som ethylacetat, 1-fenyl-2-methylanilino-acetylen i et inert løsningsmiddel slik som kloroform, eller en katalytisk mengde av bortrifluoridetherat i et inert løsningsmiddel slik som diethylether.
,1 den andre av disse prosesser er det foretrukne reaktive derivat N-retinoylimidazol (fremstilt f.eks. fra retinsyre og N,N<1->carbohyldiimidazol) i tilnærmet ekvivimolære mengder, med det unntak at doble mengder må anvendes for 16a,21-difor-estring. Denne forestring utføres i nærvær av en base slik som natriummethoxyd, sodamid eller imidazolyl-natrium, og i et inert løsningsmiddel slik som en vannfri ether, spesielt en dialkyl-ether (f.eks. diethylether), dioxan eller fortrinnsvis tetra-hydrof uran. Denne forestring utføres fortrinnsvis i mørke under en inert atmosfære (f.eks. nitrogen) og hensiktsmessig ved ca.
romtemperatur. Fullførelse av reaksjonen, som kan bestemmes ved tynnskiktskromatpgrafi, krever vanligis bare en kort tid, f.eks. 15 - 30 minutter. Det steroide retinoat kan deretter lett isoleres og renses i godt utbytte ved kjente metoder, vanligvis kromatografi.
Når retinoylklorid anvendes som reaktivt derivat er basen fortrinnsvis et organisk tertiært amin som tjener som løs-ningsmiddel, f.eks. pyridin eller triethylamin. Retinoater av N-hydroxyimider som kan anvendes som reaktive derivater av retinsyre innbefatter N-hydroxy-fthalimidretinoat og N-hydroxy-succinimidretinoat som kan fremstilles ved omsetning av retinsyre med N-hydroxy-fthalimid eller N-hydroxy-succinimid i nærvær av et carbodiimid.
Et 16a-monoretinoat av en 16a,21-diol kan om ønskes fremstilles ved 16a,21-diacylering med retinsyre eller med et reaktivt derivat derav som beskrevet ovenfor etterfulgt av selektiv hydrolyse ved 21-stillingen med mild alkali, f.eks. natriumbicarboncit i et vandig inert organisk løsningsmiddel. Når det ønskes å omdanne bare hydroxygruppen av en 16a,21-diol til én retinoyloxygruppe foretrekkes det imidlertid å beskytte den andre hydroxylgruppe og deretter frigi denne.
Således kan 21-hydroxygruppen beskyttes ved. omdannelse til et 21-trifluoracetat ved omsetning av den steroide. 16a,21-diol med en ekvivalent av trifluoreddiksyreanhydrid. 16a-hydroxylgruppen kan deretter omdannes til retinoyloxy som ovenfor beskrevet. Endelig kan 21-hydroxygruppen frigis ved selektiv hydrolyse av 16a-retinoat-21-trifluoracetatet ved hjelp av natriumazid eller natriumbenzoat, fortrinnsvis i et vandig orga-, nisk løsningsmiddel slik som vandig methanol.
16a-hydroxygruppe'n beskyttes best ved acetylering av 16a,21-diolen med en ekvivalent eddiksyreanhydrid i pyridin ved
0° C under dannelse av 21-monoacetatet, og innføring av en syre-labil, alkalistabil beskyttende gruppe på 16a.-hydroxylgruppen. 21-acetatgruppen kan deretter hydrolyseres med mild alkali, fortrinnsvis natriumbicarbonat i vandig methanol og den- frigitte 21-hydroxygruppe kan deretter forestres med retinsyre eller med et reaktivt derivat derav som ovenfor beskrevet. Den beskyttende gruppe ved 16-stillingen kan deretter fjernes ved en mild syrehydrolyse.
Den beskyttende gruppe ved 16a-stillingen er fortrinnsvis en trilavere alkylsilylether, spesielt trimethylsilyl-ether, eller en. 2-tetrahydropyranylethergruppe. Den trilavere alkylsilylethergruppe kan innføres ved omsetning av 16a,21-diol-21-monoacetatet med det tilsvarende trilavere alkylsilylklorid i pyridin, mens 2-tetrahydropyranylethergruppen kan innføres ved omsetning av 16a, 21-diol-2.1-monoacetatet med dihydropyran og en katalytisk mengde av en ..sterk syre. Under disse omstendigheter beskyttes tilsvarende enhver 113-hydroxygruppe, men: regenereres med 16a-hydroxygruppen når den beskyttende ether fjernes ved hydrolyse med fortynnet syre, fortrinnsvis med fortynnet salt-. syre. i methanol.
Et 17-monoretinoat av en 17a,21-diol fremstilles best ved monoforestring ved 21-stillingen med retinsyre i nærvær av
v
et dehydratiserings- eller forestringsmiddel eller med et reak-
tivt derivat av retinsyre som. ovenfor beskrevet, etterfulgt av vandring av den forestrénde retinoylgruppe fra 21-hydroxylgruppen til 17a-hydroxylgruppen ved behandling av det resulterende 21-retinoat med en ikke-hydroxylisk base i et vannfritt aprotisk medium og ved protonering av produktet hvorved 17-monoreti-.noatet.dannes. De generelle betingelser for denne reaksjon er
angitt i US patentskrift nr. 3 891 631. Den ikke-hydroxyliske base er fortrinnsvis en alkalimetallamidbase, et fenolat eller et alkoholat, eller spesielt en alkalimetallcarbanionbase, f.eks. et lithium-dilavere alkylcuprat,. i særdeleshet lithium-: dimethylcuprat. Det vannfri aprotiske medium er fortrinnsvis en ether, f.eks. tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethan, dioxan eller diethylether. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved redusert temperatur, fortrinnsvis ved ca. -40° C under en inert atmosfære (f.eks. nitrogen) og i mørket. Protoneringen utføres fortrinnsvis ved hjelp av et vandig ammoniumsalt, f.eks. ammo-niumklorid. Det resulterende 17a-retinoat isoleres hensiktsmessig ved ekstraksjon av den vandige reaksjonsblanding med et vann-ublandbart organisk løsningsmiddel,.f.eks. ethylacetat og kan renses ved kromatografi.
17a-retinoater kan også fremstilles direkte ved omsetning av 17a-olen med retinsyre eller med et reaktivt derivat derav under betingelser som er kraftig nok til å acylere den sterisk hindrede 17a-hydroxylgruppe. Således .kan den steroidé 17a-ol acyleres med retinsyre i nærvær av trifluoreddiksyreanhydrid og en sterk syrekatalysator, fortrinnsvis toluen-p-sulfonsyre, eller med retinoylklorid i nærvær av 4-dimethylaminopyridin og et tertiært amin, fortrinnsvis pyridin. Betingelser som er kraftige nok til å acylere 17a-hydroxylgruppen vil selvsagt også acylere enhver fri 11(3-, 16a- og/eller 21-hydroxylgruppe, slik at hvis disse grupper er tilstede, skal de beskyttes og de beskyttende grupper skal deretter fjernes etter 17a-acy-leringen (med mindre det ønskes å fremstille et 16a,17a- eller 17a,21-diretinoat, når 16a- eller 21-hydroxylgruppen kan etterlates ubeskyttet).
Den.beskyttende gruppe er hensiktsmessig en silylether eller 2-tetrahydropyranylethergruppe som ovenfor beskrevet for beskyttelse av 16q-hydroxylgruppen når et 21-monoretinoat av en 16a,21-diol skal fremstilles. Den beskyttende gruppe kan også være en nitratestergruppe som kan innføres ved omsetning av den stereoide alkohol med acetylnitrat, og kan fjernes ved reduksjon, fortrinnsvis med zink og eddiksyre. En annen beskyttende gruppe er trifluoracetylgruppen, som kan innføres ved forestring av stereoidet med trifluoreddiksyreanhydrid i pyridin, og som kan fjernes ved hydrolyse under milde alkaliske betingelser, f.eks. med vandig methanolisk natriumbicarbonat.
Enhver fri 21-hydroxygruppe som er tilstede i utgangs-steroidet 17a-ol vil selvsagt beskyttes av de ovenfor angitte grupper. Da imidlertid et 17a-retinoat lett kan fremstilles fra et 21-retinoat ved vånding av retinoylgruppen fra 21- til 17a-stillingen (som beskrevet ovenfor), anvendes fremgangsmåten ved direkte acylering ved 17a-stillingen mede retinsyre eller med et reaktivt derivat derav hensiktsmessig bare for slike stereoider som mangler en 21-hydroxylgruppe. Etter innføring av den • forestrende 17a-retinoylgruppe, fjernes de beskyttende grupper som ovenfor beskrevet, og det resulterende 17a-retinoat renses deretter ved standard metoder, f.eks. ved kromatografi.
Et 17a,21-diacylat hvori minst én acylgruppe.er reti-noyl kan fremstilles ved suksessiv innføring av de to acylgruppér. Således kan den første acylgruppe innføres på 21-hydroxylgruppen, deretter kan enten den andre innføres på 17g-hydroxylgruppen (enhver 113- og/eller 16a-hydroxylgruppe er beskyttet som ovenfor beskrevet), eller den første acylgruppe kan bringes til å vandre til 17a-hydroxylgruppen som ovenfor beskrevet, og deretter kan den andre innføres på 21-hydroxylgruppen. Den siste alter-native har den fordel at ingen beskyttende grupper behøver å anvendes. Hvert alternativ kan anvendes for å innføre to retinoyl-grupper eller en retinoylgruppe og en forskjellig acylgruppe. Den forskjellige acylgruppe kan innføres under betingelser som er analoge med de som er beskrevet for retinoylgruppen.
Et 17a,21-diretinoat kan også fremstilles ved samtidig acylering ved 17a- og 21-hydroxylgruppene. Under disse, betingelser må selvsagt enhver 113- og/eller 16a-hydroxylgruppe beskyttes som ovenfor beskrevet.
17a-retinoater av 21-desocy-17a-oler kan fremstilles
. enten ved direkte acylering av 21-desoxy-17a-olene som beskrevet ovenfor eller ved 17a-acylering av de tilsvarende 17a,21-dioler
(fortrinnsvis ved 21-acylering etterfulgt av vånding av retinoylgruppen fra 21-hydroxylgruppen til 17a-hydroxylgruppen) med etter-følgende eliminering av 21-hydroxylgruppen eller overføring derav til et 21-fluor eller kloratom.
Således kan 21-hydroxylgruppen elimineres ved omdannelse derav til en 21-sulfonatester, fortrinnsvis 21-methansulfonatet, ved acylering med et sulfonylklorid,'fortrinnsvis med methansulfonylklorid i pyridin, og omdannelse av 21-sulfonatét til. 21-jodidet og eliminering av jodidet ved reaksjon av 21-sulfonatet med natriumjodid og eddiksyre, fortrinnsvis i dimethylformamid. Alternativt kan 21-hydroxylgruppen omdannes til et 21-fluor-eller kloratom ved omdannelse derav til en 21-sulfonatester, fortrinnsvis 21-methansulfonat, ved acylering med et sulfonyl-klorid, fortrinnsvis med methansulfonylklorid i pyridin, og omdannelse av 21-sulfonatet til 21-kloridet eller fluoridet ved omsetning med lithiumklorid eller fluorid i dimethylformamid.
Retinoatesterne, spesielt 21-retinoatet, 17a-retinoat, 16a-retinoat, 16a,21-diretionoat og 17a,21-diretinoatesterne av anti-inflammatoriske steroider av pregnanserien (spesielt av anti-inflammatoriske steroider med anti-inflammatorisk aktivitet i størrelsesordenen med hva som utvises av hydrocortison) er nye forbindelser som er funnet å utvise anti-acne aktivitet uten ytterligere inflammatorisk aktivitet som fastslått ved tester på hårløse rhinovariant mus. Når de steroide retinoater (f .eks. de steroide all-tirans-retinoater) ifølge oppfin-nelsen påføres topisk på huden av slike mus som har hudorm-lignende lesjoner, reduseres størrelsen og antallet av hudormer samtidig, som det fordelaktig bevirkes liten eller ingen irritasjon på huden slik som bevirkes ved topisk påføring av retinsyre pr. se. Foretrukne steroide retinoater innbefatter 21-, 17a- og 16a-monoretinoa-ter og 16a,21- og 17a,21-diretinoatene av anti-inflammatoriske. steroider, slik som steroide retinoater definert ved formlene I og il. 21-all-trans-retinoater er spesielt foretrukket.
Det er virkelig overraskende og uventet at de nye steroide retinoater er effektive topisk for å redusere antallet hudormer samtidig som de fordelaktig ikke bevirker noen betydelig inflammatorisk respons av huden, da det er funnet at, når all-trans-retinsyre dg et steroid med anti-inflammatorisk aktivitet (f.eks. av en grad slik som utvises av hydrocortison eller prednisolon) påføres sammen topisk. på huden beheftet med acne-lignende lesjoner (f.eks. som i hårløse rhinovariant mus)
i ekvivalente molekylære mengder med en gitt mengde av det tilsvarende steroide retinoat (f.eks. hydrocortison-21-all-trans-retinoat) bevirker påføringen av det kombinerte steroid.og all-trans-retinsyre betydelig inflammasjon som enkelte ganger til og med er større enn.hva som fremkalles av all-trans-retinsyre alene. Det er også funnet at de kombinerte egenskaper av anti-acne-aktivitet med liten inflammatorisk respons ikke utvises av andre steroide estere slik som steroide lavere alkanoater (f.eks. hydrocortison-21-acetat) eller steroide estere av syrer med en lyofilisitet lik den til retinsyre, f.eks. estere slik som hydrocortison-21-stearat. Ennvidere var retinsyreestere av ikke-stereoide alkoholer med samme lyofilisitet som hydrocortison-21-retinoat (f.eks. 2-fenylethylretinoat) ineffektive når de ble på-ført topisk på hud angrepet av acne-lignende lesjoner.
De anti-acne-egenskaper til de stereoide retinoater ifølge oppfinnelsen er vist ved tester på hårløse rhinovariant-mus, en dyremodell som er funnet anvendbar ved fordeling av lege-midler med henblikk på comedolytiske egenskaper. I disse tester påføres en løsning av et steroid retinoat ifølge oppfinnelsen (f .eks. hydrocortison-2.1-all-trans-retinoat) i et inert løsnings-middel (f.eks. aceton) i konsentrasjoner varierende fra 0,01 % til 0,5 %, vanligvis ca. 0,1 % konsentrasjon, topisk på huden'på en hårløs rhinovariant mus én gang pr. dag i 6 dager. Arealet av hårkanalen inneholdende keratin (hudorm), antallet akutte betennelsesceller og epidermtykkelsen måles før og etter behand-lingen. Arealer behandlet med en løsning av et steroid retinoat ifølge oppfinnelsen sammenlignes med arealer behandlet, med løs-ningsmiddel alene, med arealer behandlet med en løsning av all-trans-retinsyre, med arealer behandlet med en løsning av den fri steroide alkohol (f.eks. hydrocortison) og med arealer behandlet med all-trans-retinsyre sammen med en steroid alkohol.
I slike tester reduserte de.steroide retinoater ifølge oppfinnelsen betydelig både arealet av hårkanalen og mengden av keratin inneholdt deri uten å fremkalle inflammasjon sammenlig-net méd arealer behandlet med løsningsmiddel alene>retinsyre, enten alene eller sammen med det steroide alkoholforløper av det steroide retinoat som ble undersøkt, som reduserte størrelsen av hårkanalen men også fremkalte en betydelig økning av betennelsesceller i den behandlede hud, og behandling med den steroide alkohol alene hadde ingen betydelig effekt på hårkanalen, idet den vanligvis økte svakt størrelsen derav.
En, foretrukken forbindelse ifølge oppfinnelsen er hydrocortison-21-all-trans-retinoat, som når den påføres topisk i en 0,1 % løsning i 6 dager er like effektiv til å redusere hudormer som en 0,02 % all-trans-retinsyreløsning påført over det samme tidsrom, uten å bevirke noen inflammatorisk bivirkning som fremklales av retinsyreløsningene.
Oppfinnelsen angår følgelig kosmetiske komposisjoner for anvendelse i behandling av acne og som omfatter som aktiv bestanddel minst ett steroid retinoat ifølge oppfinnelsen sammen' med en kosmetisk akseptabel bærer. Slike komposisjoner kan fremstilles ved å bringe et steroid retinoat ifølge oppfinnelsen i en form som er egnet for kosmetisk administrering, f.eks. ved å blande denne med en kosmetisk akseptabel bærer. Oppfinnelsen angår ennvidere en metode ved behandling av acne som omfatter administrering på hudområder som er angrepet av acne åv en effektiv mengde av et steroid retinoat ifølge oppfinnelsen.
Således påføres en komposisjon omfattende et steroid retinoat (fortrinnsvis et steroid-all-trans-retinoat) vanligvis ved konsentrasjoner i området fra ca. 0,01 % til 0,5 %, for-trinsvis fra 0,025 til 0,1 %, sammen med en ikke-toksisk, kosmetisk akseptabel bærer én eller to ganger daglig på den hud som er angrepet av acne vulgaris vanligvis ved topisk administrering (selv om intralesjonale injeksjoner kan foretas når det gjelder alvorlige cacneangrep) inntil acnetilstanden er forbedret.
Topisk påføring av de steroide retinoater kan deretter fortsettes ved mindre hyppige intervaller (f.eks. hver annen dag) for å'kon-trollere hudormdannelse med henblikk på å forhindre tilbakeven-delse av de alvorlige acnetilstander.
De steroide retinoater påføres hensiktsmessig i et flytende løsningsmiddel, fortrinnsvis i en vann-blandbar væske-bærer dannet av hydrofile væsker som har en høy. solvatiserings-virkning, f.eks. en løsning av et steroid retinoat .i ethylalko-hd.l sammen med pol.yethylenglycol. Generelt kan de steroide retinoater påføres i. en hvilken som helst topisk form.innbefat tet kremer, lotions, løsninger, geler, suspensjoner, aerosoler og salver, som fremstilles ved kombinasjon av den aktive bestanddel, f.eks. et steroid retinoat som definert av formel I med hensiktsmessige kosmetiske fortynnere og bærere.
Topiske komposisjoner omfattende steroide all-trans-retinoatestere, i særdeleshet de som er definert ved formel II hvori minst én av X og W er hydrogen foretrekkes, og komposisjoner omfattende hydrocortison-21-all-trans-retinoat er særlig verdifulle.
De kosmetiske komposisjoner ifølge oppfinnelsen fremstilles etter kjente prosedyrer.
De .etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
I eksempel 1 - 16 er den retinsyre som anvendes 'som reagens all-trans-retinsyre, og de retinsyreestere som fremstilles derved og angis i eksempel 1 - 16 og i formuleringseksemplene I og II er all-trans-retinoatestere. Ved å erstatte all-trans-retinsyre med en isomer form derav, f.eks. 11-cis-retinsyre, 9-cis-retinsyre, 12-cis-rétinsyre, retro-retinsyre eller 9,13-di-cis-retinsyre, erholdes i de etterfølgende eksempler de tilsvarende isomere estere, f.eks. 11-cis-retinoat, 9-cis-retinoat, 13-cis-retinoat, retro-retinoat eller 9,13-di-cis-retinoat.
Eksempel 1
9a- fluor- ll- oxygenert- 16- methyl- lf4- prégnadien- 17a, 21- diol-3, 20- dion- 21- retinoater
A. (I) Tilsett til en løsning av 350 mg (1 mmol) N-retinoylimidazol og 392 mg (1 mmol) 9a-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion i 25 ml tørr tetrahydrofuran under nitrogen og i mørket 28 mg (0,5 mmol) natriummethoxyd. Omrør ved romtemperatur i 15 minutter og fordamp reaksjons-balndingen i vakuum. Kromatografer det resulterende residuum på silicagelkolonne, eluer først med.petrolether og deretter med petroleumether/etherløsningsmiddelblandinger inneholdende økende , mengder av ether, og tilslutt med ether. Kombiner like fraksjoner (som bestemt ved tynnskiktskromatografi) og fordamp til et residuum omfattende 9a-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-113,17a, 21-triol-3,20-dion-21-retinoat. Rens ved omkrystallisering fra ether/petroleumether under dannelse av 230 mg; sm.p. 130 - 132°C,
[a]^6 + 215° (kloroform); massespektrum M+ = 674;
A ^gano1 242 nm (e = 20 000), 358 nm (e = 33 000) . (II) Behandl på lignende måte hver av de følgende forbindelser med N-retinoylimidazol og natriummethoxyd i tetrahydrofuran under nitrogenatmosfære i mørket: (1) 9a-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a-21-diol-3,11,20-trion, (2) 9a-fluor-163-methyl-l,4-pregnadien-113,-17a,21-triol-3 , 20-dion og
■ (3) 9ct-f luor-163-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,ll-2o-trion.
Isoler og rens hver av de resulterende produkter hovedsakelig som beskrevet ovenfor under dannelse av henholdsvis: (1) 9a-fluor-16a-methy1-1,4-pregnadien-17a,.21-diol-3,11-20-trion-21-retinoat, (2) 9a-fluor-16"3-methyl-l,4-pregnadien-113/17a,21-triol-3,20-dion-21-retinoat og (3) 9a-fluor-163-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11-20-trion-21-retinoat.
B. Forbindelsen ifølge eksempel IA (I) kan også fremstilles som følger.
Tilsett til en suspensjon av 392 mg (1 mmol) 9a-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion i 50 ml methylenklorid under nitrogen og i mørket 300 mg (1 mmol) retinsyre og 424 mg (1 mmol) l-cyclohexyl-3-(2-morfolinoethyl)-carbodiimid -metho-p-toluensulfonat. Omrør ved romtemperatur i 17 timer, tilsett deretter et ytterligere mmol retinsyre og et ytterligere mmol av diimidet, og fortsett omrøringen av reaksjonsblandingen i ytterligere 24 timer.
Ekstraher reaksjonsblandingen i rekkefølge med 2 % saltsyre, vann, 5 % vandig natriumbicarbbnat og igjen, med vann, tørk den over natriumsulfat og fordamp i vakuum. Kromatografer det.resulterende residuum på silicagel GF tykke lagplater, fremkall med ethylacetat/kloroform (1:2). Fjern det steroide retinoatbånd fra tynnskiktslagplaten, ekstraher med ethylacetat, filtrer og inndamp i vakuum til et residuum omfattende 9a-fluor- 16a-methy1-1,4^pregnadien-113/17a,21-triol-3,20-dion-21-retinoat. Rens ved omkrystallisasjon fra ether/petroleumether under dannelse av 128 mg med fysikalske konstanter identisk med de forbindelser som er fremstilt ifølge eksempel IA (I).
Eksempel 2
11- oxygenert- l, 4- pregnadien-^ 17a, 21- diol- 3 f 20- dion- 21- retinoater A. Tilsett til' en suspensjon av 360 mg (1 mmol) 1,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,2o-didn 50 ml. tørr acetonitril under nitrogenatmosfære og i mørket 424 mg (1 mmol) l-cyclohexyl-3-(2-morfolinoethyl)-carbodiimid-metho-p-toluensulfonat og 300 mg (1 mmol) retinsyre. Omrør reaksjonsblandingen i 5 dager og tilsett under dette tidsrom i intervaller tre 1 mmol's porsjoner hver av retinsyre og diimidet. Hell reaksjonsblandingen i 2%. saltsyre og filterer fra og tørk det resulterende bunnfall.
Skyld det tørrede bunnfall med en liten mengde kald ethylacetat og kromatografer på silicagel GF tynnskiktsplater, fremkall kloroform/ethylacetat (1:1). Skrap av steroid-retinoatbåndet og ekstraher med ethylacetat. Fordamp ekstraktet i vakuum til et residuum omfattende 1,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-21-Eetinoat. Rens ved krystallisering fra ether under dannelse av 138 mg; sm.p. 216 - 218° C; [a]^<6>+ 252° (kloroform); massespektrum M+ 642;J^g*1101242 nm (e = 19 600), 357 nm (e s 32 000) .
B. Behandl på lignende måte 1,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion i acetonitril under nitrogen i mørket med retinsyre og l-cyclohexyl-3-(2-morfolinoethyl)-carbodiimid-metho-p-toluensulf onsyre under dannelse av 1,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-retinoat. C. Alternativt fremstilles 21-retinoatene ifølge dette eksempel fra de tilsvarende steroide 21-hydroxyforbindelser ved behandling med N-retinoylimidazol og natriummethoxyd i tetrahydrofuran ifølge fremgangsmåten i eksempel IA (I).
Eksempel 3
ll- oxygenert- 4- pregnen- l7a, 21- diol- 3, 20- dion- 21- rétinoater
A> (I) Tilsett til en løsning av 362 mg (1 mmol) 4-pregnen-113,17a,21-triol-3,20-dion i 100 ml methylenklorid 300 mg (1 mmol) retinsyre og 424 mg (1 mmol) l-cyclohexyl-3-2-mor-folinoethyl).-carbodiimid-metho-p-toluensulfonat. Omrør under nitrogenatmosfære i mørket ved romtemperatur i 15 timer. Tilsett ytterligere 1 mol's porsjoner hver av retinsyre og diimid i 24 timers intervaller, etter hvilket tidsrom intet utgangs-steroid er tilbake som bestemt ved tynnskiktskromat<p>grafi.. Filtrer reaksjonsblandingen, fordamp filtratet i vakuum og kromatografer det residulterende residuum på silicagelgel GF-plater, fremkall ethylacetat/petroleumether (1:1). Fjern det steroide retinoatbånd og ekstraher med ethylacetat og fordamp ethylacetat-ekstraktet i vakuum til et residuum omfattende 4-pregnen-. 113,17 a,21-triol-3,20-dion-21-retinoat. Rens ved omrkystallise-ring fra isopropylether/petroleumether, utbytte 276 mg} sm.p. 218 - 220° C, ta]D + 151,2° (kloroform), massespektrum M+ =
644 }XmeJhano1 242 nm (e = 21 500) og 3.57 (e = 42 600).
maks
(II) Forbindelsen ifølge dette eksempel kan også fremstilles ved behandling av 4-pregnen-113,17a,21-triol-3,20-dion med N-retinoylimidazol og natriummethoxyd i tetrahydrofuran under
i nitrogenatmosfære på den måte som er beskrevet ieksempel IA (I).
B. Behandl på lignende måte som beskrevet i eksempel 2A 4-pregnen-17a,21-diol-3,11,20-trion med retinsyre og l-cyclohexyl-3- ( 2-morf olinoethyl) -^carbodiimid-metho-p-toluensulf onat i methylenklorid i mørket. Isoler og rens det resulterende produkt på lignende måte som beskrevet-under dannelse av 4-pregnen-17a,21-diol-3,211-2 0-trion-21-retinoat.
Eksempel 4
9a- fluor- 16- methyo- l, 4- pregnadien- 113, 17a, 21- trio1- 3, 20- dion-17- lavere alkanoat- 21- retinoater
A. 9a- fluor- 163- methyo- l, 4- pregnadien- 113/ 17a, 21- triol-3, 20- dion- 17- valerat- 21- retinoat
(I) Tilsett til en løsning av 1,59 g 9a-fluor-163-methyl-1,4ppregnadien-113/17a,21-triol-3,20-dion i 250 ml methylenklorid under en nitrogenatmosfære ved romtemperatur 1,4 g l-cyclohexyl-3- (2-morfolinoethyl)-carbodiimid-metho-p-toluensulfonat og 1 g retinsyre. Omrør reaksjonsblandingen under nitrogenatmosfære i mørket i 14 timer og tilsett deretter ytterligere 1,4 g av diimidet og 1 g av retinsyren. Omrør i ytterligere 24 timer
i mørket. Ekstraher reaksjonsblandingen med fortynnet saltsyre
(5 %) og med vann. Tørk methylenkloridløsningen over magnesiumsulfat, fordamp i vakuum og kromatografer det resulterende residuum på silicagel GF tynnskiktsplater og fremkall med petroleumether/ethylacetat (2:1). Skrap av det steroide retinoatbånd og ekstraher den med ethylacetat. Fordamp de kombinerte ethylacetatekstrakter i vakuum til st residuum omfattende 9a-fluor-16a-methyl-1,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-17-valerat-21-retinoat. Rens ved omkrystallisering fra isoproypether/hexan under dannelse av 1,1 g renset 9a-fluor-163-methyo-l,4-pregha-dien-113,17a,21-triol-3,20-dion-17-calerat-21-retinoat; sm.p.
118 - 120° C; [a]£6 + 175,1° (kloroform); massespektrum M+
758; A methanol nm ( = 24 90Q) ( = 2g Q }■
maks ... (II) Behandl på lignende måte som beskrevet i eksempel 4A (I) 9a-fluor-16a-méthy1-1,6-methyl-l,4-pregnadien-113,17a-2l-triol-3,20-dion-17-valerat med retinsyre og l-cyclohexyl-3-(2-morfolinoethyl)-carbodiimid-metho-p-toluensulfonat i methylenklorid ved romtemperatur i mørket under nitrogenatmosfære. Isoler og rens det resulterende produkt på lignende måte som beskrevet under dannelse av 9a-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-17-valerat-21-retinoat.
B. Behandl på lignende måte som beskrevet i eksempel 4A (I) hver av de følgende steroider med retinsyre og 1-cyclohexyl-3-(2-morfolinoethyl)-carbodiimid-metho-p-toluensulfonat i methylenklorid under nitrogenatmosfære og i mørket: (1) 9a-fluor-163-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-rl7-propionat, (2) 9a-fluor-163^methyl-l,4-pregnadien-113,172,21-triol-3,20-dion-17-n-burytat, (3) 9a-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-17-propionat og (4) 9a-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-. 3,20-dion-17-n-butyrat.
Isoler og 'rens hver av de resulterende produkter på lignende måte. som beskrevet i eksempel 4A under dannelse av henholdsvis:
(1) 9a-fluor-1<6>3-meth<y>l-l, 4-pregnadi.en-113,17a, 21-triol-3,20-dion-17-propionat-21-retinoat, (2) 9a-fluor-163-methYl-i,4-pre<g>nadien-113,17a,.21-triol- . 3,20-dion-17-n-fautyrat-21-retinoat, (3)9a-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-17-propionat-21-retinoat og (4) 9a-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-17-n-butyrat-21-retinoat.
Eksempel 5
ll- oxyqenert- 4- pregnen- 17a, 21- diol- 3, 20- dion- 17- retinoater og: 9g- fluor- 16- methyl- 1- dehydroderivater derav
A. 4- pregnen- 113, 17a, 21- triol- 3, 20- dion- 17- retinoat
Tilsett til en suspensjon av 100 mg kobberjodid il ml tørr tetrahydrofuran i mørket under en nitrogenatmosfære ved 0° C 0,3 ml (1,8 M) methyllithiumløsning i ether. Omrør blandingen i 15 minutter, senk deretter temperaturen til -4 0° C og tilsett en løsning av 32 mg (0,05 mmol) 4-pregnen-113/17a,21-triol-3,20-dion-21-retinoat i 1 ml tørr tetrahydrofuran. Omrør reaksjonsblandingen i 50 minutter i mørket ved -40° C under en nitrogenatmosfære og held deretter blandingen i vandig ammonium-klorid og rist godt. Ekstraher den vandige fase med ethylacetat, vask de kombinerte ethylacetatekstrakter med vann og tørk deretter over magnesiumsulfat og fordamp i vakuum til et residuum inneholdende 4-pregnen-113/17a,21-triol-3,20-dion-17-retinoat. Rens ved kromatografi på silicagel GF tynnskiktsplater og fremkall med kloroform/ethylacetat (3:1). Skrap av det mest polare steroide retinoatbånd og ekstraher med ethylacetat under dannelse av 22 mg 4-pregnen-113,17a,21-triol-3,20-dion-17-retinoat, massespektrum M+ = 644.
B. 4- pregnen- 17a, 21- diol- 3, 11, 2Q- trionrl7- retinoat
Behandl på lignende måte som i eksempel 5A 4-pregnen-17a,21-diol-3,11,20-trioh-21-retinoat med kobberjodid og methyllithium i tørr tetrahydrofuran og isoler og rens den resulterende produkt på lignende måte som beskrevet under dannelse av 4-pregnen-17a,21-diol-3,11,20-trion-17-retinoat.
(
C. 9 a- fluor- 16- methyl- 1/ 4- pregnadien- Tlg, 17a, 21- triol-3, 2Q- dion- 17- retinoat (I) Tilsett til en suspensjon av 560 mg kobberjodid i 5/6 ml 'tørr tetrahydrofuran i mørket under en nitrogenatmosfære ved 0° Cl,7 ml (1,8 M) methyllithiumoppløsning. Omrør blandingen ved 0° C i mørket under en nitrogenatmosfære i 15 minutter, senk
deretter temperaturen til -40° C og tilsett en løsning av 190 mg 9a-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-21-retinoat i 5,6 ml tørr tetrahydrofuran. Omrør den resulterende blanding ved -40° C i mørket under en nitrogenatmosfære i 20 minutter, held deretter blandingen i vandig ammonium-klorid og rist godt. Ekstraher den vandige fase med ethylacetat, vask dé kombinerte ekstrakter med vann, tørr dem over magnesiumsulfat.og fordamp dem i vakuum til et residuum omfattende 9a-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-17-retinoat. Rens ved kromatografi på silicagel GF preparative plater, fremkall med kloroform/ethylacetet (3:1). Fjern det mest polare steroidretionatbånd og ekstraher med ethylacetat. Fordamp dé kombinerte ekstrakter i vakuum til et residuum og om-krystalliser dette fra ether/petroleumether under dannelse av 9a-fluor-16a-methy1-1,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-17-retinoat med et utbytte på 37 mg. (II) . Behandl på lignende måte som beskrevet i eksempel 5G (I) 9a-fluor-163-methy1-1,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-21-retinoat med kobberjodid og methyllithiumløsning ved 40° C under en nitrogenatmosfære og i mørket. Isoler og rens det resulterende produkt på lignende måte som beskrevet under dannelse av 9a-fluor-163-methy1-1,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-17-retinoat. D. 9 a- f luor- 16- me thy 1- 1, 4- pregnadien- 17g , 21.- diol- 3, 11, 20-trion- 17- retinoater
Behandl på lignende måte som beskrevet i eksempel 5C (I) 9a-fluor-16a-methy1-1,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-retinoat og 9a-fluor-163-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-retinoat med kobber-jodid og methyllithium i tetrahydrofuran i mørket under en nitrogenatmosfære ved -4 0° C. Isoler og rens hver av de resulterende produkter på lignende måte som beskrevet under dannelse av 9a-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a, 21-diol-3,11, 20-trion^l7-retin'oat og 9a-f luor-163-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3, 11,2 0-trion-17-retinoat.
Eksempel 6
ll- oxygenert- 4- pregnen- 17a, 21- diol- 3, 20- dion- 17, 21- diretinoater og ll- oxygenért- T6- methyl- 9a- fluor- 1, 4- pregnadien- 17a, 21- diol-3 y 20- dion- 17, 20- dirétinQater
A. 4- pregnen- lltf, 17a, 21- triol- 3, 20- dion- 17, 21- diretinoat Tilsett på lignende måte som beskrevet i eksempel IA (I) til en løsning av 350 mg (1 mmol) N-retinoylimidazol og 644 mg (1 mmol) 4-pregnen-113 ,17a, 21-triol-3 , 20-di6n-17-retinoat i tørr tetrahydrofuran under nitrogenatmosfære og i mørket, 25 mg (0,5 mmol) natriummethoxyd. Omrør ved romtemperatur i 15 minut- .
ter, fordamp deretter reaksjonsblandingen i vakuum og kromatografer det resulterende residuum på en. silicagelkolonne, eluer først med petroleumether og deretter med petroleumether/etherløsning-middelblanding inneholdende økende mengder av ether, og tilslutt med ether. Kombiner like fraksjoner (bestemt ved tynnskiktskromatografi) og fordamp til et residuum inneholdende 4-pregnen-113,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-diretinoat, utbytte 550 mg. Rens ved omkrystallisering fra ether/petroleumether.
B. 4- pregnen- 17a, 21- diol- 3, 11, 20- trion- 17, 21- diretinoat
Behandl på lignende måte som beskrevet i eksempel 6A 4-pregnen-17a,21-diol-3,11,20-trion-17-retinoat med N-retinoylimidazol og natriummethoxyd under nitrogenatmosfære i mørket. Isoler og rens det resulterende produkt på lignende måte som beskrevet under dannelse av 4-pregnen-17a,2l-diol-3,11,20-trion-17,21-diretinoat.
C. 9a- fluor- iea- methyl- l, 4- pregnadien- 113, 17a, 21- triol-3, 20- dion- 17 r21 - diretinoat
Tilsett til en løsning av .175 mg (0,5 mmol) N-retinoylimidazol og 337 mg (0,5 mmol) 9a-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-113/17a,21-triol-3,20-dion-17-retinoat i 25 ml tørr tetrahydrofuran under nitrogen og i mørket 14 mg (0,25 mmol) natriummethoxyd. Omrør ved romtemperatur i 15 minutter, fordamp reaksjonsblandingen i vakuum og kromatografer det resulterende residuum på én silicagelkolonne, eluer. først med petroleumether, deretter med petroleumether/etherløsningsmiddelblandinger inneholdende økende mengder av ether, og tilslutt med ether. Kombiner like fraksjoner'(som bestemt ved tynnskiktskromatbgrafi) og fordamp til et residuum omfattende 9a-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-113',17a, 21-triol-3,20-dion-17, 21-diretinoat, utbytte 251 mg.
Rens ved omkr.ystalliserihg fra ether/petroleumether.
D. Behandl på lignende måte som beskrevet i eksempel 6C hver av følgende forbindelser med N-retinoylimidazol og natriummethoxyd i tørr tetrahydrofuran under en nitrogenatmosfære og i mørket: (1) 9a-fluor-163-methy1-1,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-17-retinoat, (2) 9a-fluor-163-methyl-l,4-pregnådien-17a,21-diol-3,11,20-trion-17-retinoat og (3) 9a-fluor-16a-methy1-1,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-tri.on-17-retinoat.
Isoler og rens hver av de resulterende produkter på lignende måte som beskrevet under dannelse av henholdsvis: (1) 9a-fluor-163-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-diretinoat, (2) 9a-fluor-163-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion-17,21-diretinoat, og (3) 9a-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,ll,20-trion-17,21-diretinoat.
Eksempel 7
16- retinoat- 21- acetatet og 16, 21- diretinoater av 9a- fluor- 1, 4-pregnadien- 113/ 16a, 17a, 21- tetrol- 3, 20- dion
A. 9a- fluor- 1, 4- pregnadien- 113, 16a, 17a, 21- tetrol- 3, 20-dion- 16- retinoat- 21- acetat
Tilsett til en løsning av 22,5 mg (0,05 mmol) 9a-fluor-l,4-pregnadien-113/16a,17a,21-tetrol-3,20-dion-21-acefcat og 17,5 mg (0,05 mmol) N-retinoylimidazol i 2 ml tørr tetrahydrofuran under nitrogenatmosfære og i mørket, 2,8 mg (0,05 mmol) natriummethoxyd.- Omrør blandingen i mørket under nitrogen i 2 timer, fjern løsningsmidlet i vakuum og kromatografer det resulterende residuum på silicagel GF preparative plater, fremkall med k.loroform/ethylacetat (3:1) . Fjern det steroide retinoatbånd fra platen og ekstraher med ethylacetat og fordamp ethylacetat-løsningen i vakuum til et residuum omfattende 9a-fluof-l,4-pregnadien-113,16a,17a,21-tetrol-3,20-dion-l6-retinoat-21-acetat. Rens dette ved amkrystallisering fra ether, 17 mg (47 %) ; M+ 718; ^JJj°g 237 nm (e e 20 500) og 357 (e = 32 000).
B.. 9a- fluor- 1, 4- pregnadien- 113, 16a, 17a, 21- tetrol- 3, 20-dion- 16, 21- diretinoat
Behandl på lignende måte som beskrevet i eksempel 7A
41 mg (0,1 mmol) 9a-fluor-1,4-pregnadien-113,16a,17a,21-tetrol-3,20-dion og 70 mg (0,2 mmol) N-retinoylimidazol i 5 ml tørr tetrahydrofuran i mørket under en nitrogenatmosfære og ved romtemperatur med 5,6 mg (0,1 mmol) natriummethoxyd. Omrør i 2 timer, ved romtempratur i mørket under en nitrogenatmosfære, fordamp løsningsmidlet i vakuum og kromatografer det resulterende residuum på silicagel preparative GF plater, fremkall med kloroform/ethylacetat (3:1).
Fjern det minst polare steroid-diretinoatbånd og ekstraher med ethylacetat. Fordamp det kombinerte ethylacetat-ekstrakt i vakuum til et residuum omfattende 9a-fluor-1,4-pregnadien-113,16a,17a,21-tetrol-3,20-dion-l6,21-diretinoat.
Eksempel 8 9a- f luor- 21- klor- r6a- methyl-. l, 4- pregnadien- 113 , 17a- diol- 3 , 20-dion- 17- retinoat
A* 9a- fluor- 21- klor- 16a- methyl- l, 4- pregnadien- 113, 17a-diol- 3 > 20- dion- ll- trifluoracetat
Tilsett til en løsning av 1 g 9a-fluor-21-klof-16a-methyl-l,4-pregnadien-113,17a-diol-3,2C-dion i 5 r.il pyridin. 1 ml trifluoreddiksyreanhydrid og omrør reaksjonsblandingen ved -20°C i 30 minutter. Held blandingen i fortynnet saltsyre og filtrer fra og tørk det resulterende bunnfall omfattende 9a-fluor-21-kl6r-16a-methyl-l,4-pregnadien-113/17a-diol-3,20-dion-ll-trifluoracetat som kan anvendes uten ytterligere rensing i eksempel 8B.
B. 9a- f luor- 23-- klor- 16a- methy, l- r/ 4- pregriadien- 113/ 17a-diol- 3, 20- dion- ll- trifluoracetat- 17- retinoat
Avkjølg en løsning av 522 mg (1 mmol) .9a-fluor-21-klor-16a-methyl-l,4-pregnadien-113,17a-diol-3,20-dion-ll-trifluoracetat i 20.ml benzen og 0,6 ml trifluoreddiksyreanhydrid til 0° C under nitrogenatmosfære og i mørket, og tilsett 300 mg (1 mmol) retinsyre og 50 mg p-toluensulfonsyre. Omrør reaksjonsblandingen samtidig som den tillates å varmes til romtemperatur. Omrør ved
romtemperatur i ytterligere 1/2.time, held den deretter i vann
og ekstraher med ether. Vask de kombinerte etherekstrakter flere ganger med vandig natriumbicarbonat, deretter med vann, tørk over magnesiumsulfat og fordamp i vakuum til et residuum inneholdende 9a-f luor-2'l-klor-16a-methyl-l, 4-pregnadien-113 ,16a-diol-3,20-dion-ll-trifluoracetat-17-retinoat som renses ved kromato-graf i på silicagel GF tynnskiktsplater.
C. 9a- fluor- 21- klor- 16a- methyl- l, 4- pregnadien- 113/1 7a-diol- 3, 20- dion- 17- retinoat
Oppløs 9a-fluor-21-klor-16a-methyl-l,4-pregnadien-113,17a-diol-3,20-dion-ll-trifluoracetat-17-retinoat fremstilt i eksempel 8B i 25 ml methanol og tilsett 2,5 g natriumbenzoat og
omrør il/2 time ved romtemperatur under nitrogenatmosfære. Fordamp løsningsmidlet i vakuum og fordel det resulterende residuum mellom ether og vann. Vask etherlaget méd vann, tørk det over magnesiumsulfat, fordamp etheren i vakuum og kromatografer det resulterende residuum på silicagel GF tynnskiktsplater og fremkall med ethylacetat/kloroform (1:2). Fjern det steroide retinoatbånd fra tynnskiktsplatene, ekstraher det med ethylacetat og fordamp i vakuum til et residuum omfattende 9a-fiuor-21-klor-16a-methy1-1,4-pregnadien-113,17a-diol-3,20-dion-17-retinoat.
Eksempel 9
Fremgangsmåte for fremstilling av 21- desoxy- 17- retinoater fra 21- hydroxy- l7- retinoater
A. 9a- fluor- 16a- me±hyl- l, 4- pregnadien- 113, 17a, 21- triol-3, 20- dion- l7- retinoat- 21- methansulfonat
Avkjøl en løsning av 674 mg (1 mmol) 9a-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-17-retinoat i 10 ml pyridin til -20° C under nitrogenatmosfære og i mørket, tilsett 0,6 ml methansulfonylklorid (redestillert) og tillatt reaksjonsblandingen o henstå ved -20° C over .natten. Held reaksjonsblandingen i. fortynnet saltsyre, filtrer fra det resulterende bunnfall, vask med vann og tørk. Rens ved omkrystallisering fra ether under dannelse av 9ct-f luor-16a-methyl-l, 4-pregnadien-113/IVa,21-triol-3,20-dion-l7-retinoat-21-methansulfonat.
B . 9- a- f luor- 21- klor- 16a- methyl- l, 4- pregnadien- 113, 17a-diol- 3, 20- dion- 17- retinoat
Tilsett til en løsning av 75,2 mg (0,1 mmol) 9a-fluor-16a-methy1-1,4-pregnadien-113/17a,21-triol-3,20-dion-l7-retinoat-21-methansulfonat i 3 ml dimethylformamid under en nitrogenatmosfære og i mørket 43 mg (1 mmol) lithiumklorid og omrør reaksjonsblandingen ved 50° C i 5 timer. Held reaksjonsblandingen i vann og ekstraher med ether. Vask de.kombinerte etherekstrakter med vann, tørk dem over magnesiumsulfat og fordamp i vakuum til et residuum omfattende 9a-fluor-21-klor-16a-methyl-l,4-pregnadien-113 /17 a-diol-3 ,20-dion-l7;-retinoat.
C. 9a- fluor- 16a- methyl- 1, 4- pregnadien- 113, 17a- diol- 3, 20-dion - 17 - retinoat
Tilsett til en løsning av 300 mg 9a-fluor-16a-methyl-1,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-l7-retinoat-21-methansulfonat i 5 ml dimethylformamid under nitrogenatmosfære og i - mørket 5 ml eddiksyre inneholdende 300 mg natriumjodid. Oppvarm reaksjonsblandingen på vannbad i 1/2 time, avkjøl deretter og fortynn med ether. Vask etherløsningen i rekkefølge med vann, vandig natriumbicarbonat og igjen med vann. Fordamp etherløs-ningen i vakuum og kromatografer det resulterende residuum på silicagel GF tynnskiktsplater, fremkall méd ethylacetat/kloroform (1:2). Fjern det steroide retinoatbånd fra tynnskiktsplatene, eks raher med ethylacetat og fordamp i vakuum til et residuum innnholdende 9a-fluor-16a-methy1-1,4-pregnadien-113,17a-diol-3,20-dion-17-retinoat.
Eksempel . 10-9a, 110 , 21- trihalogen- 16a- méthy1- 1 *, 4 - pregriadieri- 17 a- ol- 3, 20-dion- 17- retinoater
A. 9a,21-diklor-lip-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17 a- ol- 3, 2 0 - d ion-17-ret i no at
Avkjøl en løsning av 428 mg (1 mmol) 9a,21-diklor-113-f luor-16a-methyl-l, 4-pregnadien-17a-ol-3', 20-dion i 10 ml benzen og 0,6 ml trifluoreddiksyreanhydrid til.0° C under nitrogenatmosf ære og i mørket, og tilsett 300 mg (1 mmol) retinsyre og 50 mg p-toluensulfonsyre. Omrør reaksjonsblandingen i ytter-ligeré 1/2 timer mens den tillates å oppvarme til varm temperatur. Held reaksjonsblandingen i vann, ekstraher med ether og vask de kombinerte etherekstrakter flere ganger med vandig natriumbicarbonat og deretter med vann. Tørk etherfas.en over magnesiumsulfat og fordamp i.vakuum og kromatografer det resulterende produkt på silicagel GF tynnskiktsplater, fremkall med ethylacetat/kloroform((1:2). Fjern det steroide retinoatbånd fra tynnskiktsp.latene, ekstraher med ethylacetat og fordamp i vakuum til et residuum omfattende 9a,21-diklor-113-fluor-16a-methyl-1,4-pregnadien-17a,ol-3,20-dion-l7-retinoat.
B. 9a- lip- diklor- 21- fluor- 16a- methy1- 1, 4- pregnadien-17a- ol- 3, 20- dion- 17- retinoat
Tilsett til en løsning av 856 mg (2 mmol) 9a,113-diklor-21-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a-ol-3,20-dion i 10 ml pyridin under nitrogenatmosfære og i mørket 1,272 g (4 mmol) retinoylklorid og 50 mg 4-diiiiethylamino-pyridin. Omrør reaksjonsblandingen over natten ved 50° C under nitrogenatmosfære og i mørket, held blandingen deretter i fortynnet saltsyre og ekstraher med ether. Vask de kombinerte etherekstrakter med vann, tørk dem over magnesiumsulfat, fordamp i vakuum og kromatografer det resulterende residuum på. silicagel-kolonne og eluer først med petroleumether, deretter med petroleumether/etherløs-ningsmiddelblandihger inneholdende økende mengder av ether og tilslutt med ether. Kombiner like steroid-retinoatfraksjoner (som bestemt ved tynnskiktskromatografi) og fordamp i vakuum til et residuum omfattende 9a,113-diklor-21-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-retinoat.
Eksempel 11
Fremstilling av 9a, 113- dihalpgen- 2T- desoxy- l, 4- pregnadién- r7a-ol- 3, 2Q- diori- 17- retinoater
Behandl hver av de følgende 9a,lip-dihalogen-21-desoxy-1,4-pregnadien-17a-ol-3,20-dioner enten med retinsyre, trifluor-eddiksnreanhydrid og p—toluensulfonsyre i benzen hovedsakelig som beskrevet i eksmepel 10A eller med retinoylklorid pg 4-dimethylaminopyridin i pyridin hovedsakelig som beskrevet i eksempel 10B:
(1) 9a,113-dikior-l,4-.pregnadien-17a-ol-3,20-dion,
(2) 9a-klor-113-fluor-1,4-pregnadien-17a-ol-3,20-dion,
(3) 9a,113-diklor-l,4,6-pregnatrien-17a-ol-3,20-dion,
(4) 9a-klor-113-fluor-1,4,6-pregnatrien-17a-ol-3,20-dion, (5) 9a,113-diklor-21-fluor-l,4-pregnadien-17a-ol-3,20-dion, (6) 9a-klor-113,21-difluor-1,4-pregnadien-17a-ol-3,20-dion, (7) 9a,113-diklor-21-fluor-1,4,6-pregnatrien-17a-ol-3,20-dion, (8) 9a-klor-113, 21-dif luor-1, 4 , 6-pregnatri.en-17a-ol-3 , 20-dion, (9) 9a,113,21-triklor-l,4-pregnadien-17a-ol-3,20-dion, (10) 9a,21-diklor-113-fluor-l,4-pregnadien-17a-pl-3,20-di<p>n, (11) 9a, 113, 21-triklpr1-! , 4 , 6-pregnatrien-l7a-ol-3 , 20-dion, (12) . 9a-21-diklpr-113-f lupr-1,4 ,6-pregnatrien-17a-pl-3,20-di<p>n, (13) 9a,113-diklor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a-ol-3,20-dion, (14) 9a-klor-113-f luor-16a-me,thyl-l, 4-pregnadien-17a-ol-3,20-dion, (15) 9a,113-diklor-16a-methyl-l,4,6-pregnatrien-17a-ol-3,20-dion, (16) 9a-klor-113-fluor-16a-methyl-l,4,6-pregnatrien-17a-ol-3,20-dion, (17) 9a,113-diklor-21-fluor-16a-methyl-1,4-pregnadien-17a-ol-3,20-dion, (18) 9a-klor-113,21-difluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a-o-l-3,20-dion, (19) 9a,113-diklor-21-fluor-16a-methyl-l,4,6-pregnatrien-17a-pl-3,20-di<p>n, (20) 9a-klor-113/21-dif luor-16a-meth-Yl-l, 4, 6-pregnatrien-170-01-3,20-dion, (21) 9a,113,21-triklor-16a-meth.yl-l,4-pregnadien-17a-ol-3,20-dion, (22) 9a,21-diklor-113-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a-ol-3,20-dion, (23) 9a,113,21-triklor-16a-methyl-l,4,6-pregnatrien-17a-ol-3,20-dion, (24) 9a,21-diklor-113-fluor-16a-methy1-1,4,6-pregnatrien-17a-ol-3,20-dion, (25) 9a,113-diklor-163-methyl-l,4-pregnadien-17a-ol-3,20-dion, (26) 9a-klor-113-fluor-163-methyl-l,4-pregnadien-17a-ol-3,20-dion, (27) . 9a,113-diklor-163-methyl-l,4,6-pregnatrien-17a-ol-3,20-dion, (28) 9a-klor-113-fluor-163-methyl-l,4 /6-pregnatrien-17a-ol-3,20-dion, (29) 9a,11.3-diklor-21-fluor-163-methyl-l,4-pregnadien-17a-ol-3,20-dion, (30) '9a-klor-113, 21-dif luor-163-methyl-l,4-pregnadien-17'a-ol-3,20-dion, (31) 9a,113-diklor-21-fluor-163-methyl-l,4,6-pregnatrien-17a-ol-3,20-dion, (32) 9a-klor-113,21-difluor-163-methyl-l,4,6-pregnatrien-17a-ol-3,20-dion,. (33) 9a,113,21-triklor-163-methyl-l,4-pregnadien-17a-ol-3,20-dion, (34) 9a,21-diklor-113-fluor-163-methyl-l,4-pregnadien-17a-ol-3,20-dion, (35) 9a,113,21-triJclor-163-methyl-l,4,.6-pregnatrien-17a-o.l-3,20-dion, (36) 9a,21-diklor-113-fluor-163'inethyl-l,4,6-pregnatrien-17a-ol-3,20-dion, •(37) 6a-fluor-9a,113-diklor-l,4-pregnadien-17a-ol-2,20-dion, (38) . 6-fluor-9a,113-diklor-l/4/6-pregnatrien-17a-ol-3,20-dion, (39) 6a, 9a, 113-triklor-16a-rnethyl-l, 4-pregnadien-17a-ol-3,20-dion, (40) 6-fluor-9a,113-diklor-l6a-methy1-1,4,6-pregnatrien-17a-ol-3,20-dion, (41) 6a-fluor-9a,113-diklor-163-methyl-l,4-pregnadien-17å-ol-3,20-dion, (42) 6-fluor-9a,113-diklor-163-methyl-l,4,6-pregnatrien-17a-bl-3,20-dion, (43) 6a-fluor-9a,113,21-triklor-l,4-pregnadien-17a-ol-3,20-dion, (44) 6-fluor-9a,113,21-triklor-l,4,6-pregnatrien-172-ol-3,20-dion, (45) 6a,9a,113,21-tetraklor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a-ol-3,20-dion, (46) 6-f luor-9a, 113 ,'21-trikl.or-16a-methyl-l, 4 , 6-pregnatrien-17a-ol-3,20-dion, (47) 6a-f luor-9a, 113,:21-triklor-163-methy 1—-1, 4-pregnadien-17a-ol-3,20-dion, (48) 6-fluor-9a,113,21-triklor-163-methyl-l,4,6-pregnatrien-17a-ol-3,20-dion, (49) 6a,21-difluor-9a,113-diklor-l,4-pregnadien-17a-ol-3,20-dion, (50) 6,21-difluor-9a-113-diklor-l,4,6-pregnatrien-17a-ol-3,20-dkon,
( 51) 6a,9a,113-triklor-21-fluor-16a-methy1-1,4-pregnadien-17a-ol-3,20-dion, (52) 6,21-difluor-9a,113-diklor-16a-methyl-l,4,6-pregna-trien-17a-ol-3,20-dion, (53) 6a,21-difluor-9a>113-diklor-l63-methy1-1,4-pregnadien-17a-ol-3,20-dion, (54) 6, 21-dif luor-9a,H3-diklor-163-methyl-l,4,6-pregna-trien-17a-ol-3,20-dion, (55) 6,9a,113-triklor-21-fluor-163-methyl-l,4,6-pregnatrien-17a-ol-3,20-dion og (56) 6,9a,113-triklor-21-fluor-16a-methy1-1,4,6-pregnatrien-17a-ol-3,20-dion.
Isoler og rens hver av de resulterende produkter på samme måte som beskrevet i eksempel 10A eller 10B under denne av den tilsvarende 17-retinoatester av hver av de ovenfor angitte utgangsforbindelser.
Eksempel 12 Fremstilling av andre 21- desoxy- 4- pregnen- 113>17a- diol- 3, 20-dion- 17- retinoater og 1- dehydro, 6- dehydro og 1, 6- bisdehydro-derivater derav
A. 21- desoxy- 4- pregnen- 113, 17a- diol- 3, 20- dion- ll-trif luorace tater
Behandl på lignende måte som beskrevet i eksempel 8A hver av de følgende 21-desoxy-4-pregnen-113;17g-diol-3,20-dioner i pyridin mede trifluoreddiksyreanhydrid:
(1) 9a-fluor-1,4-pregnadien-113/17a-diol-3,20-dion,
(2) 1,4-pregnadien-113/17a-diol-3,20-dion,
(3) 9a,21-difluor-l,4-pregnadien-113,17a-diol-3,20-dion,
(4) 21-fluor-1,4-pregnadien-113,17a-diol-3,20-dion,
(5) 9a-fluor-21-klor-l,4-pregnadien-113,17a-diol-3,20-dion,
(6) 21-klor-l,4-pregnadien-113/17a-diol-3,20-dion,
(7) 16a-methy1-1,4-pregnadien-113,17a-diol-3,20-dion,.
(8) 9a-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-113/17a-diol-3,20-dion,
(9) 163-1/4-pregnadien-113,17a-diol-3,20-dion,
. (10). 9a-fluor-163-methyl-l,4-pregnadien-113,17d-diol-3,20-dion, (11) . 16-meth.ylen-l,4-pregnadien-163/17a-diol-3, 20-dion, (12) . 9a-fluor-16-methylen-l, 4-pregnadien-113 / 17a-diol-3, 20-dion , (13) 16a-methyl-21-fluor-1/4-pregnadien-113,17a-diol-3,20-dion, (14) 16a-methyl-21-klor-l,4-pregnadien-113,17a-diol-3,20-dion, (15) 9a,21-difluor-16a-methy1-1,4-pregnadien-113,17a-diol-3,20-dion, . (16) 163-methy1-21-fluor-1,4-pregnadien-113,17a-diol-3,20-dion, (17) 163-methyl-21-klor-l,4-pregnadien-113,17a-diol-3,20-dion, (18) 9a,21-difluor-163-methy1-1,4-pregnadienll3,17a-diol-3,20-dion, (19) 16-methylen-21-fluor-1,4-pregnadien-113/17a-diol-3,20-dion, (20) 16-methylen-21-klor-l,4-pregnadien-113,17a-diol-3,20-dion, (21) 9a,21-difluor-16-methylen-l,4-pregnadien-113,17a-diol-3,20-dion, (22) 6a-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-113,17a-diol-3,20-dion, (23) 6a,9a-difluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-113,17a-diol-3,20-dion, (24) 6a,21-difluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-113,17a-diol-3,20-dion, (25) 6a-fluor-163-methyl-l,4-pregnadien-113,17a-diol-3,20-dion, (26) 6a,9a-difluor-163-roethy1-1,4-pregnadien-113,17a-diol-3,20-dion, (27) 6a,21-difluor-163-Jnethyl-l,4-pregnadien-113,17a-diol-3,20-dion, (28) . 6a-fluor-i6-methYlen-l/4-pregnadien-113/17a-diol-3,20-dion, (29) . 6 a, 9 a-di f luor-16-methylen-l, 4-pregnadien-113 /17 ct-diol-3,20-dion, (30) 6a,21-diflupr-16-methylen-l,4-pregnadien-113/17a-diol-3,20-dion, (31) 6-fluor-16a-methyl-l,4,6-pregnatrien-113/17a-diol-3,20-dion, (32) 6,9a-difluor-16a-methyl-l,4,6-pregnatrien-113/17a-diol-3,20-dion, (33) 6,21-difluor-16a-methy1-1,4,6-pregnatrien-113,17a-diol-3,20-dion, (34) 6-fluor-163-methyl-l,4,6-pregnatrien-113,17a-diol-3,20-dion, (35) 6,9a-difluor-163-methyl-l,4,6-pregnatrien-113/17a-diol-3,20-dion, (36) 6,21-difluor-163-methyl-l,4,6-pregnatrien-113,17a-diol-3,20-dion, (37) 6-fluor-16-methylen-l,4,6-pregnatrien-113/17a-diol-3,20-dion, (38) 6,9a-difluor-16-methylen-l,4,6-pregnatrien-113,17a-'diol-3,20-dion, (39) 6 , 21-dif luor-16.-methylen-l, 4 , 6-pregnatrien-ll3,17a-diol-3,20-dion,
(40) 2'-fenyl-113/17a-dihydroxy-16a-methyl-20-keto-4,6-
v pregnadieno[3,2-c]pyrazol,
(41) 2'-fenyl-9a-f luor-113,17a-dihydroxy-16a-methy 1.-20-keto-4,6-pregnadieno[3,2-c]pyrazol, (42) 2'-fenyl-9a-fluor-21-klor-113,17a-dihydroxy-16a-methyl-4,6-pregnadieno[3å2-c]pyrazol, (43) 2<1->fenyl-113/17a-dihydroxy-163-methyl-20-keto-4,6-pregnadieno[3v2-c]pyrazol, (44) 2'.-fenyl-9a-f luor-113,17a-dihydroxy-163-methyl-20-keto-4,6-pregnadieno[3,2-c]pyrazol, (45) . 2'-fenyl-9a-fluor-21-klor-lip/17a-dihydrdxy-163-meth.yl-20-keto-4 , 6-pregnadien [ 3 , 2-cJ pyrazol, (46) 2'-fenyl-113,17a-dihydroxy-16-methylen-20-keto-4,6-pregnadieno[3,2-c]pyrazol, (47) 2<»>—fenyl-9a-fluor-113,17a-dihydroxy-16-methylen-20-keto-4 , 6-pregnadieno [ 3 , 2-c],pyrazol, (48) 2<1->fenyl-9a-fluor-21-klor-113/17a-dihydroxy-16-methy-len-20-keto-4,6-pregnadieno[3,2-c]pyrazol og (49) 2'-fenyl-6,16a-dimethyl-9a-fluor-113/17a-dihydroxy-20-keto-4,6-pregnadieno[3,2-c]pyrazol.
Isoler og rens hver av de resulterende produkter på lignende måte som beskrevet i eksempel 8A under dannelse av 11-triflupracetatesteren av hver av de ovenfor angitte 113_hydroxy-utgangsforbindelser.
B. 21- desoxy- 4- pregnen- 113, 17a- diol- 3, 20- dion- l1- trifluoracetat- 17- retinoater
Behandl på lignende' måte som beskrevet i eksempel 8B hver av de 49 11-trifluoracetatestere fremstilt i eksempel 12A i. benzen og trifluoraddiksyreanhydrid ved 0° C under nitrogenatmosfære og mørket med retinsyre og p-toluensulfonsyre. Isoler og rens hver av de resulterende produkter på lignende måte som beskrevet i eksempel 8B under dannelse av de tilsvarende 11-trifluoracetat-17-retinoatestere av de 49 113,17ct-dihydroxy-utgangsforbindelser angitt i eksempel 12A.
C. 21- desoxy- 4- pregnen- 113/ 17a- diol- 3 f 20- dion- l7- retinoater
Behandl på lignende måte som beskrevet i eksempel 8C hver av de 113-trifluoracetat-17a-retinoatestr ene fremstilt i eksempel 12B i methanol med natriumbenzoat ved romtemperatur under nitrogenatmosfære. Isoler og rens hver av de resulterende produkter på samme måte som beskrevet i eksempel 8C under dannelse av 17-retinoatestrene av hver av de 49 4-pregnen-113,17a-diol-3,20-dion-utgangsforbindelsene angitt i eksempel 12A.
0 :
Eksempel 13
Fremstilling av 21-retinoater/ 17a- retinoater og 17a, 21- di-retinoatér av 4-pregnen-3,20-dioner og 1-dehydro, 6- dehydro og 1, 6-bisdeh.ydroderivater derav
A. 4-pregnen-21-ol-3,2Q-dion-21-retinoater og 1- dehydroy _ 6- dehydro og . 1, 6- bisdehydrodérivater derav
Behandl på lignende måte som beskrevet i eksempel IA (I) hver av de følgende 4-pregnen-21-ol-3,20-dioner i tørt tetrahydrofuran under nitrogenatmosf ære i mørket itied N-retinoylimidazol og natriummethoxyd og isoler deretter og rens de resulterende produkter under dannelse av de tilsvarende 21-retinoatestere av følgende 21-hydroxysteroider: (1) 9a-fluor-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion, (2) 9a-klor-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion,
(3) 9a-fluor-4-pregnen-113,17a,21-triol-3,20-dion,
(4) 9a-klor-4-pregnen-113,17a,21-triol-3,20-dion, 16a-methyl-l,4-preghadien-113/17a,21-triol-3,20-dion, (6) 9a-klor-16a-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion, (7) 163-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion, (8) 9a-klor-163-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-' 3,20-dion, (9) 16-methylen-l,4-prengadien-113,17a,21-triol-3,20-dion, (10) 16-methylen-9a-klor-l,4-pregnadien-113/17a,21-triol-3,20-dion, 9 a-f luor-16-methylen-l, 4-pregnadien-113 / 17 a., 21 -triol -
3 ,20-dion,
(12) 16a-methyl-4-pregnen-113,17a,21-triol-3,20-dion,
(13) 9'a-f luor-16a-methyl-4-pregnen-113,17a,21-triol-3 ,20-dion, (14) 9a-klor-16a-methyl-4-pregnen-113,17a,21-triol-2,30-dion, (15) . 163r-methyl-4-pregnen-113,17a,21-triol-3,20-dion, (16) . 9a-fluor-16p-methyl-4-pregnen-113,17a/21-triol-3,20-dion, (17) 9a-klor-163-methyl-4-pregnen-113,17a,21-triol-3,20-dion, (18) 16-methylen-4-pregnen-113 ,17a, 21-triol-3., 20-dion, (19) 9a-fluor-16-methylen-4-pregnen-113/17a,21-triol-3,20-dion, (.20) 9a-klor-16-me.thylen-4-pregnen-113,17a, 21-triol-3 ,20-dion, (21) 6a-fluor-1,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion, (22) 6a,9a-difluor-1,4-pregnadien-113/17<g>,21-triol-3,20-dion, (23) 6a-fluor-9a-klor-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion, (24) 2-klor-6a-fluor-l,4-pregnadien-113/17a,21-triol-3,20-dion, (25) 2-klor-6a,9a-difluor-l,4-pregnadien-113/17a,21-triol-3,20-dion, (26) 2 ,9a-diklor-6a-f luor-1,4-pregnadien-113/17.a,21-triol-3,20-dion,
(27) 6a-fluor-4-pregnen-113,17a,21-triol-3,20-dion,
(28) 6g,9a-difiuor-4-pregnen-113,17a/21-triol-3,20-dion, (29) 6a-fluor-9a-klor-4-pregnen-113,17a,21-triol-3,20-dion, (30) 6a-fluor-16a-methy1-1,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion, ' (31) 6a,9a-difluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion, (32) 6a,9a-diklor-16a-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion, (33) , .6a-fluor-163-methyl-l,4-pregnadien-113/17a,21-triol-3,20-dion, (34) 6a,9a-difluor-l'63-methyl-l,4-pregnadién-li3,17a,21-triol-3,20-dion, 0 (35) 6a-fluor-9a-klor-163-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion, (36) . 6a-fluor-16-methylen-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion, (37) 6a,9a-difluor-16-methylen-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion, (38) 6a-fluor-9a-klor-16-methylen-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion, (39) 16a-methy1-4,6-pregnadien-113,17a,21-.tr iol-3,20-dion, (40) 9a-fluor-16a-methyl-4,6-pregnadien-113/17a,21-triol-3,20-dion, (41) 9a-klor-16a-methyl-4,6-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion, (42) 163-methyl-4,6-pregnadien-113/17a,21-tri61-3,20-dion, (43) 9a-fluor-163-methyl-4,6-pregnadien-113/17a,21-triol-3,20-dion, (44) 9a-klor-163-methyl-4,6-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion, (45) 16-metylen-4,6-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion/(46) 9a-fluor-16-methylen-4,6-pregnadien-113/17a,21-triol-3,20-dion, (47) 9a-klor-16-methylen-4,6-pregnadien-113,17a,21-triol-3, 20-dion', (48) 6-klor-l,4,6-pregnatrien-113/17a,21-triol-3,20-dion, (49) 6,9a-difluor-1,4,6-pregnatrien-113/17a,21-triol-3,20-dion, (50) 6-fluor-9a-klor-l,4,6-pregnatrien-113,17a,21-triol-3,20-dion, (51) 6-klor-l,4,6-pregnatrien-113,17a,21-triol-3,20-dion, (52) 6-klor-9a-fluor-l,4,6-pregnatrien-113/17a,21-triol-3,20-dion, (53) 6 ,9a-diklor-l,4 ,.6-pregnatrien-113,17a,21-triol-3 ,20-dion, (54) 6r-meth.Yl-l./4/6-<p>re<g>natrien-ilip/17a/21-triol-3,20-dion/(55) .. 6-me thy 1-9 a-f luor-1,4,6-pregnatrien-113>17a,21~triol-3,20-dion, (56) 6-methyl-9.a-k.lor-l, 4 , 6-pregnatrien-113,17a, 21-triol-3,20-dion, (57) 6-azido-l,4,6-pregnatrien-113,17a,21-triol-3,20-dion, (58) 6-azido-9a-fluor-1,4,6-pregnatrien-113,17a,21-triol-3,20-dion, (59) 6-azido-9a-klor-l,4,6-pregnatrien-113/17a,21-triol-3,20-dion,
(60) 6-fluor-4,6-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion,
(61) 6,9a-difluor-4,6-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion, (62) 6-fluor-9a-klor-4,6-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion,
(63) 6-klor-4,6-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion,
(64) 6-klor-9a-fluor-4,6-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion, (65) 6,9a-diklor-4,6-pregnadien-113ål7a,21-triol-3,20-dion, (66) 6-methyl-4 ,6-pregnadien-113./17a, 21-triol-3 ,2 0-dion, (67) 6-methyl-9a-fluor-4,6-pregnadien-113/17a,21-triol-3,20-dion, (68) 6-methyl-9a-klor-4,6-pregnadien-113,17a,2l-triol-3,20-dion,
(69) 6-azido-4,6-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion,
( 7.0) 6-azido-9a-f luor-4 , 6-pregnadien-113,17a, 2l-triol-3 , 20-dion,
(71) 6-azido-9a-klor-4,6-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion, (72) 6-fluor-16a-methyl-l,4,6-pregnatrien-113/17a,21-triol-3,20-dion, (73) 6,9a-difluor-16a-methyl-l,4,6-pregnatrien-110,17a,21-triol-3,20-dion, . (74) . 6-fluor-9a-klor-16a-meth.Yl-l/4/6-pregnatrien-113/17a/21-tri.ol-3,20-dion, (75) 6-f luor-163-methyl-l, 4 ,6-pregnatrien-113,17a, 21-triol-3,20-dion, (76) 6,9a-difluor-163-methyl-l,4,6-pregnatrien-113/l'7a,21-triol-3,20-dion, (77) 6-f luor-9a-klor-163-methyl-l,4 ,6-pregnatrien-113/17<i, 21-triol-3,20-dion, (78) 6-fluor-16-methylen-l,4,6-pregnatrien-113/17a,21-triol-3,20-dion, (79) 6,9a-diklor-16-methylen-l,4,6-pregnatrien-113/17a,21-triol-3,20-dion, (80) 6-fluor-9a-klor-16-methylen-l,4,6-pregnatrien-113/17a, 21-triol-3,2 0-dion, (81) 6-azido-16a-methyl-l,4,6-pregnatrien-113/17a,21-triol-3,20-dion, (82) 6-azido-9a-fluor-16a-methyl-l,4,6-pregnatrien-113,17a,21-triol-3,20-dion, (83) 6-azido-9a-klor-16a-methyl-l,4,6-pregnatrien-113,17a,21-triol-3,20-dion, (84) 6-azido-163-methyl-l,4,6-pregnatrien-113/17a,21-triol-3,20-dion, (85) 6-azido-9a-fluor-163_raethyl-l,4,6-pregnatrien-113/17a,21-triol-3,20-dion, (86) 6-azido-9a-klor-163-methyl-l,4,6-pregnatrien-113/17a,21-triol-3,30-dion, (87) 6-azido-16-methylen-l,4,6-pregriatrien-113,17a,21-tr.iol-3,2 0-dion, (88) 6-azido-9a-fluor-16-methylen-l,4,6-pregnatrien-113,17a,21-triol-3,2 0-dion, (89) 6-azido-9a-klor-16-methylen-l,4,6-pregnatrien-113,17a,2l-triol-3,20-dion, (90) 6-fluor-16a-methy1-4,6-pregnadien-113/17a,21-triol-3, 20-dion., (91) - 6,9a-dif luor-16a-methyl-4/6-preg.nadien-113/17a/21-triol-3,20-dion, (92) 6-fluor-9a-klor-16a-methyl-4,6-pregnadien-113,17 ti.,21-triol-3,20-dion, (93) 6-fluor-163-methyl-4/6-pregnådien-113,17a,21-triol-3,20-dion, (94) 6,9a-difluor-163-methyl-4,6-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dipn, (95) 6-fluor-9a-klor-l63-methyl-4,6-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion, (96) 6-fluor-16-methylen-4,6-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion, (97) 6,9a-difluor-16-methylen-4,6-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion, (98) 6-fluor-9a-klor-16-methylen-4,6-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion, (99) 6-azido-16a-methy1-4,6-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion,
(100) 6-azido-9a-fluor-16a-methy1-4,6-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion,
(101) 6-azido-9a-klor-16a-methyl-4,6-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion,
(102) 6-azido-163-methyl-4,6-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion,
(103) 6-az'ido-9a-f luor-163_methyl-4 ,6-pregnadien-113 ,17a , 21^ triol-3,20-dion,
(104) 6-azido-9a-klor-163-methyl-4,6-pregandien-113,17a,21-triol-3 , 20-dion,.
(105) 6-azido-16-methylen-4,6-pregnadien-113,17 2,21-triol-3,20-dion,
(106) 6-azido-9a-fluor-16-methylen-4,6-pregnadien-ir3,17a, 21-triol-3,20-dion.
(10 7) 6-azido-9a-klor-16-methylen-4,6-pregnadien-113,17a,21-tri.ol-3, 20-dion,
(1081 9a-f luor-1,4-pregnadien-17p,/21-diol-3,11,20-trion,
(109). 9a-f luor-4-pregnen-17a/21-di.Ql-3/ll-20-tri.on,.
(llQ.jLl6a-methyl-l/4-pregnadlen-17a/21-diol-3/ll/20-trion/
(111) 16j3-methyl-l,4-pregnadien-17a, 2l-diol-3 ,11,20-trion,
(112) 16-methylen-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion,
(113) 16a-methyl-4-pregnen-17a,21-diol-3,11,20-trion,
(114) 9a-fluor-16a-me.thyl-4-pregnen-17a,21-diol-3,ll-20-trion,
(115) 163-methyl-4-pregnen-17a,21-diol-3,11,20-trion,
(116) 9a-f luor-l6|3-methyl-4-pregnen-17a, 21-diol-3 ,11, 20-trion/
(117) 16-methylen-4-pregnen-17a,21-diol-3,11,20-trion,
(118) 9a-fluor-16-methylen-4-pregnen-17a,21-diol-3,11,20-trion,
(119) 6a-fluor-1,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion,
(120) 6a,9a-difluor-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion,
(121) 6a-fluor-4-pregnen-17a,21-diol-3,11,20-trion,
(122) 6a,9a-difluor-4-pregnen-17a,21-diol-3,11,20-trion,
(123) 6a-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11, 20-trion,
(124) 6a,9a-difluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3 ,11,20-trion,
(125) 6a-fluor-163-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3 ,11, 20-trion,
(126) 6a,9a-difluor-163-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-.3 ,11, 20-trion,
(127) 6a-fluor-16-methylen-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion/
(128) 6a>9a-difluor-16-methylen-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion,
(129) 1,4, 6-pregnatrien-.17a,21-diol-3,11,20-trion,
(130) . 9a-fluor-1,4 ,.6-pregnatrien-17a, 21-diol-3 ,11, 20-trion,
(131) 4,6-pregnadien-17.a,21-diol-3,ll,20-triol,
(132) 9a-fluor-4,6-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion,
(133) 16a-methyl-l,4,6-pregnatrien-17a,21-diol-3,11,20-trion,
(134) 9a-fluor-16a-methyl-l,4,6-pregnatrien-17a,21-diol-3,11,20-trion,
(135) 16(3-methyl-l,4 ,6-pregnatrien-17a, 21-diol-3 ,11-20-tr ion,
(136) 9a-fluor-163-methyl-l,4,6-pregnatrien-l7a,21-diol-3,11,20-trion,
(137) 16-methylen-l,4,6-oregnatrien-17a,21-diol-3,11,20-trion,
(138) 9a-fluor-16-methylen-i,4,6-pregnatrien-17a,21-diol-3,11,20-trion,
(139) 6-f luor-1-, 4 , 6-pregnatrien-17a, 21-diol-3 ,11, 20-trion,
(140) 6,9a-difluor-l,4,6-pregnatrien-17a,21-diol-3,ll,20-trion,
(141) 6-klor-l,4,6-pregnatrien-17a,21-diol-3,11,20-trion,
(142) 6-klor-9a-f luor-J., 4 ,6-pregnatrien-17a, 21-diol-3,11,20-trion,
(14 3) 6-methyl-1,4,6-pregnatrien-17a,2l-diol-3,11,20-trion,
(144) 6-methyl-9a-fluor-1,4,6-pregnatrien-17a,21-diol-3 ,11,20-trion,
(145) 6-azido-l,4,6-pregnatrien-17a,21-diol-3,11,20-trion,
(146) . 6-azido-9a-fluor-1,4,6-pregnatrien-17a,21-diol-3,11,20-trion,
(147) 6-fluor-16a-methyl-l,4,6-pregnatrien-17a,21-diol-3,11,20-trion,
(148) 6,9a-difluor-16a-methyl-l,4,6-pregnatrien-17a,21-diol-3,11,20-trion,
(149) 6-fluor-163-methyl-l,4,6-pregnatrien-17a,21-diol-3 ,11,20-reion,
(150) 6,9a-difluor-163-methyl-l,4,6-pregnatrien-17a,21-diol-3,11,20-trion,
(151) 6-fluor-16-methylen-l,4,6-pregnatrien-17a,21-diol-3,11,20-trion,
(152) 6,9a-difluor-16-methylen-l,4,6-pregnatrien-17a,21-diol-3,11,20-trion,
(153) 6-azido-16a-methyl-l,4,6-pregnatrien-17a,21-diol-3,11,20-trion,
(154) 6-azido^-9a-f luor-16a-methyl-l, 4 , 6-pregnatrien-17a, 21-diol-3,11,20-trion,
(155) 6-azido-16|3-methyl-l, 4 ,6-pregnatrien-17a, 21-diol-3,11,20-trion,
(156) 6-azido-9a-fluor-163-methy1-1,4,6-pregnatrien-17a,21-diol-3,ll,20-trion,
(157) 6-azido-16-methylen-l,4,6-pregnatrien-17a,21-diol-3 ,11,20-trion,
(158) 6-azido-9a-fluor-16-methylen^l,4,6-pregnatrien-17a,21-diol-3,11,2 0-trion,
(159) 9a,113-diklor-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion,
(160) 9a-klor-113-fluor-1,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion,
(161) 9a,113-diklor-l,4,6-pregnatrien-17a,21-dioi-3,20-dion,
(162) 9a-klor-113-fluor-1,4,6-pregnatrien-17a,21-diol-3,20-dion,
(163) 9a,113-diklor-4-pregnen-17a,21-diol-3,20-dion,
.(164) 9d-klor-113-fluor-4-pregnen-17a,21-diol-3,20-dion,
(165) 9a,ll(3-diklor-4,6-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion,
(166) 9a-klor-113-fluor-4,6-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion,
(167) '9a,113-diklor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion,
(168) 9a-klor-113-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion,
(169) 9a,113-diklor-16a-methyl-l,4,6-pregnatrien-17a,21-diol-3,20-dion,
(170) 9a-klor-113-fluor-16a-methyl-l,4,6-pregnatrien-17a,21-diol-3,20-dion,
(171) 9a,113-diklor-163-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion,
(172) 9a-klor-ll.3-fluor-163-meth.yl-l, 4-pregnadien-17a, 21-diol-3,20-dion,
(173) 9a,113-diklor-163-xnethyl-l,4/6-pregnatrien-17a,21-diol-3,20-dion,
(174) 9a-klor-113-fluor-163-methyl-l,4,6-pregnatrien-17a,21-.. diol-3,20-dion,
(175) 9a,ri3-diklor-16-methylen-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion,
(176) 9a-klor-113-fluor-16-methylen-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion,
(177) 9a,113-diklor-16-methylen-l,4,6-pregnatrien-17a,21-diol-3,20-dion,
(178) 9a-klor-113-fluor-16-methylen-l,4,6-pregnatrien-17g, 2l-diol-3,20-dion,
(179) 6a-fluor-9a,113-diklor-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3, 20-dion,
(180) 6a-fluor-9a,113-diklor-4-pregnen-l7a,2l-diol-3,20-dion,
(181) 6a-fluor-9a,113-diklor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion,
(182) 9a,113-diklor-6a-fluor-163-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion,
(183) 9a,113-diklor-6a-fluor-16-methylen-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion,
(184) 6a-fluor-9a,113-diklor-16a-methyl-4-pregnen-17a,21-diol-3,20-dion,
(185) 6a-fluor-9a,113-diklor-l63-methy1-4-pregnen-17a,21-diol-3,20-dion,
(186) 6a-fluor-9a,113-diklor-16-methylen-4-pregnen-17a,21-diol-3,20-dion,
(187) l,4-pregnadien-113,21-diol-3,20-dion,
(188) 9a-fluor-l,4-pregnadien-113/21-diol-3/20-dion,
(189) 4-pregnen-113,21-dlol-3,20-dion,
(190) 9a-fluor-4-pregnen-113,21-diol-3,20-dion,
(191) 16a-methyl-l,4-pregnadien-113,21-diol-3,20-dion,
(192) 9a-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-113,21-diol-3,20-dion,
(193) 163-methyl-l,4-pregnadien-113,21-diol-3,20-dibn, .(194) 9a-fluor-163-methy 1-1,4-pregnadien-113,21-diol-3 ,20-dion,
(195) 16-methylen-l,4-pregnadien-113,al-diol-3,20-dion,
(196) 9a-f luor-16-me.thylen-l, 4-pregnadien-113, 21-diol-3 , 20-dion,
(197) 16a-methyl-4-pregnen-113,21-diol-3,20-dion,
(198) 9a-fluor-16a-methyl-4-pregnen-113/21-diol-3,20-dion,
(199) 163-methyl-4-pregnen-113,21-diol-3,20-dion,
(200) 9a-fluor-163-methyl-4-pregnen-113/21-diol-3,20-dion,
(201) 16-methylen-4-pregnen-113/21-diol-3,20-dion,
(202) 9a-fluor-16-methylen-4-pregnen-113,21-diol-3,20-dion,
(203) 6a-fluor-16a-methy1-1,4-pregnadien-113,21-diol-3,20-dion,
(204) 6a,9a-difluor-16a-methy1-1,4-pregnadien-113,21-diol-3,20-dion,
(205) 6a-fluor-163-methyl-l,4-pregnadien-113,21-diol-3,20-dion,
(206) 6a,9a-difluor-163-methyl-l,4-pregnadien-113/21-diol-3,20-dion-,
(207) - 6a-fluor-16-methylen-l,4-pregnadien-113,2l-diol-3,20-dion,
(208) 6a,9a-difluor-16-methylen-l,4-pregnadien-113,21-diol-3,20-dion,
(209) 6a-fluor-163-methyl-l,4-pregnadien-113,2l-diol-3,20-dion,
(210) 6a,9a-difluor-163-inethyl-l/4-pregnadien-113,21-diol-3,20-dion,
(211) 6a,9a-difluor-163-methyl-l,4-pregnadien-113,21-diol-
3,20-dion,
(212) . 9a-fluor-l,4-pregnadien-113,16a,17a,21-tetrol-3,20-dion,.
(213) 4 -pregnen-113,16 a, 17 a, 21 - te tr ol- 3 , 2 0 -dion,'
(214) 9a-,fluor-4-pregnen--113,16a, 17a, 21-tét.ro.l-3, 20-dion,
(215) l,4-pregnad.ien-113,16a,17a,21-tetrbl-3,20-dion-16-acetat,
(216) 9a-f luor-1,4-p'iregnadieh-113,16a, 17a, 21-tetrol-3,20-dion-16-acetat,
(217) 16a,17a-isopropylidendioxy-1,4-pregnadien-113,21-diol-3,20-dion,
(218) 9a-fluor-16a,17a-isopropylidendioxy-l,4-pregnadien-113,21-diol-3,20-dion,
(219) 6a-fluor-1,4-pregnadien-113,16a,17a,21-tetrol-3,20-dion.
(220) 6a,9a-difluor-l,4-pregnadien-113,16a,17a,21-tetrol-3,20-dion,
(221) 6a-fluor-l,4-pregnadien-113',16a,17a,21-tetrol-3,20-dion-16-acetat,
(222) 6a,9a-difluor-l,4-pregnadien-113,16a,17a,21-tetrol-. 3,20-dion-16-acetat,
(223) 6a—f luor-16a, 17a-isopropylidendioxy.-l, 4-pregnadien-11.3,21-diol-3,20-dipn,
(224) 6a,9a-difluor-16,17a-isopropylidendioxy-l,4-pregna-. dien-113,21-dioI-3,20-dion,
(225) 63-fluor-1,4-pregnadine-113,17a,21-triol-3,20-dion,
(226) 63,9a-difluor-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion,
(227) 63-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion,
(228) 63,9a-difluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-tripl-3,20-dion, .
(229) 63-fluor-163-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion,
(230) 63,9a-difluor-163-methyl-l,4-pregnadien-113,17a/21-triol-3,20-dion,
(231) 63-fluor-16-methylen-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion,
(232) 63,9a-difluor-16-methylen-l,4-pregnadien,113,17a,21-triol-3,20-dion,
(233) 2'-fenyl-113,17a,21-trihydroxy-20-keto-4,6-pregnadieno-[3,2-c]pyrazol,
(234) 2<1->fenyl-6-azido-113,17a,21-trihydroxy-20-keto-4,6-pregnadieno[3,2-c]pyrazol,
(235) 2'-fenyl-6-methyl-113,17a,21-trihydroxy-20-keto-4,6-pregnadieno[3,2-c]pyrazol,
(236) 2'-fenyl-6-fluor-113,17a,21-trihydroxy-20-keti-4,6-pregnadieno[3,2-c]pyrazol,
(237) 2'-fenyl-113,17a,21-trihydroxy-16a-methyl-20-keto-4,6-pregnadieno[3,2-c]pyrazol,
(238) 2'-fenyl-6-azido-il3,17a,21-trihydroxy-16a-methyl-20-keto-4v6-pregnadieno[3,2-c]pyrazol,
(239) 2<1->fenyl-6-methyl-113,17a,21-trihydroxy-16a-methyl-20-keto-4,6-pregnadieno[3,2-c]pyrazol,
(240) 2'-fenyl-6-fluor-113,17a,21-trihydroxy-16a-methyl-20-keto-4,6-pregnadieno[3,2-c]pyrazol,
(241) 2'-fenyl-113,17a,21-trihydroxy-163-methyl-20-keto-4,6-pregnadieno[3,2-c]pyrazol,
(242) 2'-fenyl-6-azido-113,17a,21-trihydroxy-163-methyl-20-keto-4,6-pregnadieno[3,2-c]pyrazol,
(243) 2'-fenyl-6-methyl-113,17a,21-trihydroxy-163-methyl-20-keto-4,6-pregnadieno[3,2-c]pyrazol,
(244) 2'-fenyl-6-fluor-113,17a,21-trihydroxy-163-methyl-20-keto-4,6-pregnadieno[3,2-c]pyrazol,
(245) 6-fluor-16a-methyl-l,4,6-pregnatrien-113,21-diol-3,20-dion,
(246) 6d-fluor-9a-klor-l6a-methy1-1,4-pregnadien-113,21-diol-3,20-dion,
(247) 6a-fluor-9a,113-diklor-16a,17a-isopropylidendioxy-1,4-pregnadien-21-ol-3,20-dion,
(248) 6,16-dimethyl-l,4,6,15-pregnatetraen-113,17a,21-triol-3,20-dion,
(249) 163-methyl-l, 4 , 8-pregnatrien--113,17a, 21-triol-3, 20-dion-17-propionat,
(2 50) 9a-fluor-113,21-dihydroxy-3,11-diketo-l,4-pregnadieno-[17a,16a]oxazolin,
(251) 3-(3-klorethoxy)-6-formyl-9a-fluor-16a,17a-isopropyli-dendioxy-3,5-pregnadien-113,21-diol-20-6n,
(252) 2a-methyl-6-flubr-4,6-pregnadien-113,16a,17a,21-tetrol-3,20-dion,
(253) 2a-methyl-6,9a-difluor-4,6-pregnadien-113,16a,17a,21-tetrol-3,20-dion,
(254) 17a-klor-l,4-pregnadien-113,21-diol-3,20-dion,
(255) 6a-methyl-4-pregnen-113,17a,21-triol-3,20-dion,
(256) 6a-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion,
(257) 6a,16a-dimethy1-4-pregnen-113,17a,2l-triol-3,20-dion, . (258) 6a,163-dimethyl-4-pregnen-113,17a,21-triol-3,20-dion,
(259) 6a,16a-dimethy1-1,4-pregnadien-113,17a,2l-triol-3,20-dion,
(260) 6a,163-dimethyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion,
(261) 6a-methyl-9a-fluor-4-pregnen-113,17a,21-triol-3,20-dion,
(262) 6a-methyl-9a-fluor-l,4-pregnadien-113,17a,21-triQl-3,20-dion,
(263) 6a,16a-dimethyl-9a-fluor-4-pregnen-113,17a,21-triol-3,20-dion,
(264) 6a,163-dimethyl-9a-fluor-4-pregnen-113,17a,21-triol-3,20-dion,
(265) 6a,16a-dimethyl-9a-fluor-1,4-pregnadien-113,17a, 21-triol-3,20-dion og
(266) 6a,163_dimethyl-9a-fluor-1,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion.
B . 4- pregnen- 17a, 21- diol- 37 20- dion- 17- retinoater Behandl på lignende måte som beskrevet i eksempel 5A hver av de 4-prégnen-17a,21-diol-3,20-dion-21-retinoatene fremstilt i eksempel 13A (dvs. 21-retinoatene av utgangsforbindel-sene 1 - 186, 211 - 216, 219 - 222, 225 - 244, 248 og 255 - 266)'med kobberjodid og methyllithium i tørr tetrahydrofuran og isoler og rens det resulterende produkt hovedsakelig som'beskrevet under dannelse av 17-retinoater av 4-pregnen-17a,21-diol-3,20-diénene nummerert 1 - 186, .211 - 216, 219 - 222, 225 - 244, 248 og 255 266 .
C. 4- pregnen- 17a, 2l- diol- 3, 20- dion- l7, 21- diretinoater
.Behandl på lignende måte som beskrevet i eksempel 6A hver av de 4-pregnen,17a,21-diol-3,20-dion-17-retinoatene fremstilt som beskrevet i eksempel 13B med N-retinoylimidazol og natriummethoxyd under nitrogenatmosfære i mørket. Isoler og rens hver av de resulterende produkter hovedsakelig som beskrevet under dannelse ay 17,21-diretinoatene av 4-pregnen-17a,21-diol-3,20-dionene nummerert 1 - 186, 211 216, 219 - 222, 225 - 244, 248 og 255 - 266. Eksempel 14 4- pregnen- 113, 17a, 21- triol- 3, 20- dion- 21- 9, 10- cis- retinoat og 1- dehydroanaloge derav Behandl på lignende måte som beskrevet i eksempel IA (I) hver av 4-pregnen-113,17a,21-triol-3,20-dion.og' 1,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion i tørr tetrahydrofuran under nitrogen og i mørket med N-(9,10-cis-retinoyl)imidazol og natriummethoxyd. Isoler og rens de resulterende produkter på lignende måte som beskrevet i eksempel IA (I) under dannelse av 4-pregnen-113,17a,21-triol-3,20-dion-21-9,10-cis-retinoat og 1,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-21-9,10-cis-retinoat. (2) Hydrocortison- 21- retinoat ( 0, 025 %)
Formuleringseksempel II
Intralesionale kosmetiske komposisjoner av steroide retinoater
A. Hydrocortison- 21- retinoat ( 0, 1 % til 0, 5 %)
B. Prednisolon- 2. 1- retinoat ( 0, 1- 0, 5 %) C. Déxamethason- 21- retinoat ( 0( 25.-. 0, 5 %) D. Betamethason- 17- valerat- 21- retinoat ( 0, 25 - 0, 5 %)
Claims (64)
1. 16a-, 17a- og/eller 21-retinoat av et anti-inflammatorisk steroid av pregnanserien med en hydroxylgruppe med minst én av 16a-, 17a- og 21-stillingene.
2. 21-retinoat ifølge krav 1.
3. 16g <-> eller 17a-retinoat eller et 16a,21- eller 17a,21-diretinoat ifølge.krav 1..
4.. All-trans-retinoat ifølge hvilket som helst av kravene 1 - 3.
5. Steroidretinoat ifølge hvilke som helst av kravene 1- 4, karakterisert ved at det steroide retinoat er et 3,20-diketo-4-dehydro-pregnan eller en 3-enolether derav eller 3-desoxy[3,2-c]pyrazolderivat derav, og som har en hydroxylgruppe eller et hydrolyserbart derivat derav med minst én av 17a- og 21-stillingene når retinoatet er et 16a-retinoat.
6. Steroidretinoat ifølge hvilke som helst av kravene
2- 4 med formelen
hvori
X er hydrogen eller halogen med en atomvekt på minst 100,
Y er (H,3-0H) eller oxygen, eller forutsatt at X er halogen, (H,3-halogen),
A er hydrogen, a-methyl, a-methyl, a-azido, a-brom, a-klor, a-fluor, 3-f.luor eller a-f luormethyl,
B er hydrogen eller, forutsatt at Y er (H,3~ 0H) er B også methyl, fluor, klor eller brom,
W er H9 , H, lavere alkyl)., (H,a-Cl), (H,a-OH), H, a-retinoyloxy) , (H,a-OR 1 ), hvori R 1er et acylradikal av en hydrocarboncarboxylsyre med opp. til 12 carbonatomer, eller =CHT hvori T er hydrogen, lavere alkyl, fluor eller klor,
Q er hydroxyl, retinoyloxy, OR hvori R er et acylradikal av en hydrocarboncarboxylsyre med opp til 12 carbonatomer, eller forutsatt at W er hydrogen eller (H, lavere.alkyl), er Q også hydrogen eller klor, eller. Q er sammen med W en 16a,17a-lavere alkylidendioxygruppe, og Z er hydroxyl eller retinoyloxy eller forutsatt at Q er hydroxyl eller retinoyloxy, eller at Q er OR og W er retinoyloxy, er Z også hydrogen, klor, fluor eller OR 2 hvor R 2 er et acylradikal av en hydrocarboncarboxylsyre med opp til 12 carbonatomer,
eller et 1-dehydro, 6-dehydro eller 1,6-bis-dehydroderivat derav, eller når B er halogen, en 3-desoxy[3,2-c]pyrazolderivat derav eller dets 6-dehydroderivat,
eller når A er hydrogen, et 6,6-difluorderivat derav, eller dets 1-dehydroderivat.
7. 21-all-trans-retinoat ifølge krav 6 av formelen:
hvori
A er hydrogen, methyl eller fluor,
X er hydrogen eller fluor,
W er H2 , (H,a-methyl), (H,3-methyl) eller (H,a-hydroxy), og dets 1-dehydro, 6-dehydro og 1,6-bis-déhydroderivater.
8. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at minst én av X og W er hydrogen.
9. 4-pregnen-113,17a,21-triol-3,20-dion-21-all-trans-retinoat,
10. 1,4-pregnadien-113/ 17a,21-triol3-2,-dion-21-all-trans-retinoat.
11. 9a-fluor-163-methyl-l,4-pregnadienr-113,17a,21-triol-3,20-dion-21-all-trans-retinoat.
12. 9a-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-113/ 17a,21-triol-3,20-dion-21-all-trans-,-retinoat.
13. 9a-fluor-14-pregnadien-113,16a,17a,21-tetrol-3,20-dion-16-all-trans-retinoat-21-acetat.
14. 9a-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-113, 17a,21-triol-3,20-dion-17-all.-trans-retinoat.
15. 4-pregnen-113/ 17a,21-triol-3,20-dion-17,all-trans-retinoat.
16. 9a-fluor-163-methyl-l,4-pregnadien-113/17a,21-triol-3,20-dion-17-n-valerat-21-all-trans-retinoat.
17. Fremgangsmåte for fremstilling av et 16a-, 17a- og/ eller 21-retinoat av et anti-inflammatorisk steroid av pregnanserien med en hydroxylgruppe med minst én av 16a-, 17a- og 21-stillingene, karakterisert ved at et anti-inflammatorisk steroid av pregnanserien som har en hydroxylyruppe ved minst én av 16a-, 17a- og 21-stillingene omsettes med retinsyre. i nærvær av et dehydratiserings- eller forestringsmiddel eller med et reaktivt derivat av retinsyre.
18.. Fremgangsmåte ifølge krav 17, karakterisert ved at den omfatter én eller flere av følgende valgfri sluttrinn:
(a) vandring av en forestrende retinoylgruppe fra én hydroxysubstituent i steroidkjernen,
(b) selektiv hydrolyse av en estergruppe ved 21-stillingen i et 16a-,. eller 17a-retinoat eller ved 16a-stillingen i et 17a-retinoat,
(c) fjerning av en beskyttende ether eller estergruppe fra en 113-hydroxy, 16a-hydroxy og/eller 21-hydroxygruppe,
(d) eliminering av en 21-hydroxylgruppe gjennom sulfone ring, bytting av sulfonatgruppen med jodid, og reduksjon av jodidet,
(e) overføring av en 21-hydroxygruppe til et 21-klor-eller fluoratom gjennom sulfonering og bytting av sulfonatgruppen med klor eller fluorid,
(f) acylering av en fri 16a-, 17a- eller 21-hydroxygruppe.
19.. Fremgangsmåte ifølge krav 17, karakterisert ved at et 16a- eller 21-monoretinoat eller et 16a,21-diretinoat fremstilles ved reaksjon av den tilsvarende 16a-eller 21-ol eller 16a,21-diol med retinsyre i nærvær av et inert løsningsmiddel og et carbodiimid, ét a-alkynylamin, et alkoxyacetylen eller bortrifluorid.
20. Fremgangsmåte ifølge krav 17, karakterisert ved at et 16a- eller 21-monoretinoat eller et 16a,21-diretinoat fremstilles ved omsetning av den tilsvarende 16a-eller 21-ol eller 16,21-diol méd retinsyre i nærvær av et inert løsningsmiddel og dicyclohexylcarbodiimid eller l-cyclohexyl-3-(2-morfolinoethyl)carbodiimid-metho-p-toluensulfonat.
21. Fremgangsmåte ifølge krav 17, karakterisert ved at et 16a- eller 21-monoretinoat eller et 16a,21-diretinoat fremstilles ved omsetning av den tilsvarende 16a-eller 21-oi eller 16a,21-diol med retinsyre i nærvær av et inert løsningsmiddel og ethoxyacetylen eller bortrifluoridetherat.
22. Fremgangsmåte ifølge krav 17, karakterisert ved at et 16a- eller 21-monoretinoat eller et 16a,21-diretinoat fremstilles ved omsetning av den tilsvarende 16a-eller 21-ol eller 16a,21-diol med retinoylklorid i nærvær av.en base, med N-retinbylimidazol i nærvær av en base, eller med et retinoat av et N-hydroxyimid av en dicarboxylsyre.
23. Fremgangsmåte ifølge krav 22, kar akk teri-sert ved at 16a- eller 21-ol eller 16a,21-diolen omsettes med retinoylklorid i pyridin, med N-retinoylimidazol i nærvær av et inert løsningsmiddel og av natriummethoxyd, sodamid eller imidazolylnatrium, eller med N-hydroxy-fthalimid-retinoat eller N-hydroxy-succinimid-retinoat i nærvær av et inert organisk løs-ningsmiddel.
24. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 17 og 19- 23, karakterisert ved at et 16a-monoretinoat av en 16a,21-diol fremstilles ved selektiv hydrolyse med mild alkali ved 21-stillingen av et 16a,21-diretinoat eller av
et 16a-retinoat som har en forskjellig forestrende gruppe ved 21-stillingen.
25. Fremgangsmåte ifølge krav 24, karakterisert ved åt et 16a,21-diretinoat selektivt hydrolyseres til et 16a-monoretinoat ved hjelp av natriumbicarbonat i et vandig inert organisk løsningsmiddel.
26. Fremgangsmåte ifølge krav 24, karakterisert ved at et 16a-retinoat-21-trif.luoracetat selektivt hydrolyseres ved 21-stillingen ved hjelp av natriumazid eller natriumbenzoat.
27. Fremgangsmåte ifølge krav 17, karakteri-s, e r t ved at et 21-monoretinoat av en 16a,21-diol eller av en 113, 16a,21-triol fremstilles ved omsetning av 16a,21-diol eller 113, 16a,21-triol som har henholdsvis dets 16a-hydroxylgruppe eller dens 113~ og■16a-hydroxylgrupper beskyttet, med retinsyre i nærvær av et dehydratiserings- eller forestrings-middel eller med et reaktivt derivat av retinsyre, etterfulgt av fjerning av de beskyttende grupper ved 16a-stillingen eller ved 113- og 16a-stillingene med regenerering av 16a-hydroxygruppen . eller av 113- og 16a-hydroxygruppene.
28. Fremgangsmåte ifølge krav 27, karakteri-
. s e r t ved at forestringen med retinsyre eller med et reaktivt derivat derav utføres ved en fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 19-23.
29. Fremgangsmåte ifølge krav 27 eller 28, karakterisert ved at den beskyttende gruppe er en trialkylsilyl-ethergruppe eller en 2-tetrahydropyranylgruppe og at dens fjer-r ning utføres ved hydrolyse med fortynnet syre.
30. Fremgangsmåte ifølge krav 29,. karakterisert ved at den beskyttende gruppe er en trimethylsilylether-gruppe og at dens fjerning utføres ved hydrolyse med fortynnet saltsyre i methanol.
31. Fremgangsmåte ifølge krav 17, karakterisert ved at et.17-monoretinoat av en 17a,21-diol fremstilles ved monoforéstring ved 21-stillingen med retinsyre i nærvær av et dehydratiserings- eller forestringsmiddel eller med et reaktivt derivat av retinsyre, etterfulgt av behandling av det resulterende 21-retinoat med en ikke-hydroxylisk base i et vannfritt aprotisk medium og ved protpnering av produktet hvorved 17-monoretinoatet dannes.
32. Fremgangsmåte ifølge krav 31, karakterisert ved at 21-retinoatet fremstilles ved en fremgangsmåte ifølge hvilke som helst av kravene 17,.19 - 23 og 27 - 30 og be-handles med en alkalimetallcarbanionisk base, en alkalimetallamidbase, et fenolat eller et alkoholat i et vannfritt etherisk løsningsmiddel ved redusert temperatur og under inert atmosfære.
33. Fremgangsmåte ifølge krav 32, karakterisert ved at alkalimetallcarbanionbasen er et lithiumdilavere-alkylcuprat og at det vannfri løsningsmiddel er valgt fra tetra-hydrof uran, 1,2-dimethoxyethan, dioxan og diethylether, og at protoneringen utføres ved hjelp av et vandig ammoniumsalt.
34. Fremgangsmåte ifølge krav 33, karakterisert ved at lithiumdilavere alkylcupratet er lithiumdimethyl-cuprat og at protoneringen utføres ved hjelp av vandige ammo-niumklorid.
35. Fremgangsmåte ifølge krav 17, karakterisert ved at et 17a-retinoat fremstilles ved omsetning av 17-ol, hvori enhver 16a- og/eller 113-hydroxygruppe er beskyttet, enten med retinsyre i nærvær av trifluoreddiksyreanhydrid <p> g en sterk syrekatalysator eller med retinoylklorid i nærvær av 4-dimethylaminopyridin og et tertiært amin, etterfulgt av fjerning av enhver beskyttende gruppe ved 113- og/eller 16a-stillingene.
36. Fremgangsmåte ifølge krav 35, karakterisert ved at den beskyttende gruppe er en silylether eller 2-tetrahydropyranylethergruppe, og fjernes ved hydrolyse under milde sure betingelser.
.
37. i Fremgangsmåte ifølge krav 35, karakterisert ved at den beskyttende gruppe er en trimethylsilyl-ethergruppe og fjernes ved hydrolyse med fortyhnet methanolisk saltsyre.
38. Fremgangsmåte ifølge krav 35, karakterisert ved at den beskyttende gruppe er en trifluoracetylgruppe og fjernes ved hydrolyse under milde alkaliske betingelser.
39. Fremgangsmåte ifølge krav 38, karakterisert ved at en beskyttende trifluoracetylgruppe ved 16a-stillingen fjernes ved hydrolyse med vandig methanolisk natriumbicarbonat.
40. Fremgangsmåte ifølge krav 38., karakterisert ved at len beskyttende trifluoracetylgruppe ved 113-og/eller 16a-stillingen fjernes ved hydrolyse med vandig methanolisk natriumcarbonat.
41. Fremgangsmåte ifølge krav 35, karakterisert ved at den beskyttende gruppe er en nitratestergruppe og fjernes ved reduksjon.
42. Fremgangsmåte ifølge krav 41, karakterisert ved at reduksjonen utføres ved hjelp av zink og eddiksyre.
43. Fremgangsmåte ifølge hvilke som helst av kravene 35 - 42, karakterisert ved at 17a-olen omsettes med retinsyre i nærvær av trifluoreddiksyreanhydrid og av toluen-p-sulfonsyre som en sterk syrekatalysator.
44. Fremgangsmåte ifølge hvilke som helst av kravene 35. - 42, karakterisert ved at 17a-olen omsettes med retinoylklorid i nærvær av 4-dimethylaminopyridin og av pyridin som -tertiært amin.
45. Fremgangsmåte ifølge hvilke som helst av kravene 35 - 44, karakterisert ved at 17a-olen har en fri 21-hydroxygruppe slik at produktet av reaksjonen med retinsyre eller retinoylklorid er et 17a,21-diretinoat.
46. Fremgangsmåte ifølge hvilke som helst av kravene 35 - 44, karakterisert ved at 17a-olen har en 21-acyl-oxygruppe.
47. Fremgangsmåte ifølge krav 46, karakterisert ved at 21-acyloxygruppen er en 21-retinoyloxygruppe.
48. Fremgangsmåte ifølge hvilke som helst av kravene 35 -
44, karakterisert , ved at 17-olen har en beskyttet 21-hydroxygruppe som.definert for lia- og/eller 16a-hydroxygrup
pene i hvilke som helst av kravene 35 - 42, og at den fri 21-hydroxygruppe frigis fra 17-retinoatet som angitt i hvilket som helst av kravene 35-42.
49. Fremgangsmåte ifølge krav 18, karakterisert ved at trinn (d) utføres ved omdannelse av 21-hydroxygruppen til 21-methansulfonatet ved acylering med methansulfonylklorid i pyridin, og omdannelse av 21-methansulfonatet til 21-jodidet og eliminering av jodidet ved omsetning av 21-methansulfonatet ved natriumjodid og eddiksyre.
50. Fremgangsmåte ifølge krav 18, karakterisert ved at trinn (e) utføres ved omdannelse av 21-hydroxygruppen til 21-methansulfonatet ved acylering med methansulofnyl-klorid i pyridin, og omdannelse av 21-methansulfonatet til 21-kloridet eller fluoridet ved omsetning med lithiumklorid eller fluorid i dimethylformamid.
51. Fremgangsmåte ifølge hvilke som helst av kravene" 17 - 4 9 hovedsakelig som her beskrevet..
52. Fremgangsmåte ifølge hvilke som helst av kravene 17 - 49 hovedsakelig som her beskrevet under henvisning til hvilket som helst av eksemplene 1 - 16.
53. Retinoatestere av anti-inflammatoriske steroider av pregnanserien fremstilt ved fremgangsmåten ifølge hvilke som helst av kravene 17 - 52.
54. Kosmetiske komposisjoner for anvendelse ved behandling av acne dg omfattende som aktiv bestanddel minst én forbindelse ifølge hvilke som helst av kravene 1 - 16 og 53 sammen med en kosmetisk akseptabel bærer.
55. Komposisjoner ifølge krav 54 tilpasset for topisk administrering.
56. Komposisjoner ifølge krav 55 i form av krever, lotions, salver, aerosoler, løsninger, geler eller suspensjoner.
57. Komposisjoner ifølge krav 54, tilpasset for intralesjo-nal injeksjon.
58. Komposisjoner ifølge hvilke som helst av kravene 54 - 57, inneholdende fra 0,01 % til 0,5 % aktiv bestanddel.
59-. Komposisjoner ifølge krav 58 inneholdende fra 0,025 % til 0,1 %. aktiv bestanddel.
60. Komposisjoner ifølge krav 54 hovedsakelig som her beskrevet.
61. Fremgangsmåte for fremstilling av en kosmetisk komposisjon ifølge hvilke som.helst av kravene 54 - 60, karakterisert ved at en forbindelse 'ifølge hvilket som helst av. kravene 1 - 16 og 53 bringes i en form egnet for kosmetisk administrering.
62. Fremgangsmåte ifølge krav 61, karakterisert ved at forbindelsen blandes med en kosmetisk akseptabel bærer.
63. Metode for behandling av acne, karakteri-
sert ved at det til et hudområde angrepet av acne administre-res . en effektiv mengde av en forbindelse ifølge hvilke som helst av kravene 1 - 16 og 53.
64. Enhver ny forbindelse, komposisjon, fremgangsmåte og metode som her er beskrevet.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/554,351 US3984544A (en) | 1975-02-28 | 1975-02-28 | Retinoic acid esters of steroids of the pregnane series, their use in the treatment of acne and pharmaceutical formulations useful therefor |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO760607L true NO760607L (no) | 1976-08-31 |
Family
ID=24213007
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO760607A NO760607L (no) | 1975-02-28 | 1976-02-24 |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3984544A (no) |
| JP (1) | JPS51110551A (no) |
| AR (1) | AR218851A1 (no) |
| AU (1) | AU502298B2 (no) |
| BE (1) | BE838923A (no) |
| CA (1) | CA1064905A (no) |
| CH (1) | CH629825A5 (no) |
| CS (1) | CS195722B2 (no) |
| DD (1) | DD125593A5 (no) |
| DE (1) | DE2607418A1 (no) |
| DK (1) | DK142201B (no) |
| ES (1) | ES445488A1 (no) |
| FI (1) | FI760472A (no) |
| FR (1) | FR2302099A1 (no) |
| GB (1) | GB1533614A (no) |
| GR (1) | GR59913B (no) |
| HK (1) | HK7082A (no) |
| HU (1) | HU176716B (no) |
| IE (1) | IE43452B1 (no) |
| IL (1) | IL49103A (no) |
| KE (1) | KE3189A (no) |
| LU (1) | LU74421A1 (no) |
| NL (1) | NL7601864A (no) |
| NO (1) | NO760607L (no) |
| NZ (1) | NZ180110A (no) |
| PH (1) | PH13213A (no) |
| PT (1) | PT64835B (no) |
| SE (2) | SE7602279L (no) |
| ZA (1) | ZA761128B (no) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4843096A (en) * | 1985-06-26 | 1989-06-27 | Stiefel Laboratories, Inc. | Treatment of acne |
| US4885311A (en) * | 1987-06-29 | 1989-12-05 | Molecular Design International | Topical transretinoids for treatment of acne and skin diseases |
| FR2644459B1 (fr) * | 1989-03-16 | 1994-10-28 | Oreal | Esters retinoiques de l-cladinose, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique |
| US5648563A (en) * | 1991-04-09 | 1997-07-15 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Retro-alpha-retinol derivative and uses of retro-alpha-retinol |
| US7056954B2 (en) * | 1991-12-18 | 2006-06-06 | The Salk Institute For Biological Studies | Means for the modulation of processes mediated by retinoid receptors and compounds useful therefor |
| US6992108B1 (en) * | 1991-12-18 | 2006-01-31 | The Salk Institute For Biological Studies | Means for the modulation of processes mediated by retinoid receptors and compounds useful therefor |
| FR2761600B1 (fr) | 1998-06-19 | 2000-03-31 | Oreal | Composition moussante pour le lavage et le traitement des cheveux et/ou du cuir chevelu a base d'un principe actif, d'un tensioactif anionique, d'un tensioactif amphotere et d'un agent propenetrant |
| JP2005020400A (ja) * | 2003-06-26 | 2005-01-20 | Hitachi Communication Technologies Ltd | 無線基地局、無線通信システム、無線基地局の通信制御方法、および、無線通信網の構築方法 |
| WO2004065358A2 (en) * | 2003-01-17 | 2004-08-05 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Method of reducing toxicity of retinoids |
| WO2004064743A2 (en) * | 2003-01-17 | 2004-08-05 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Modified retinoid compounds and their uses |
| WO2008070116A2 (en) * | 2006-12-04 | 2008-06-12 | Concert, Llc | Topical compositions for treatment of skin conditions |
| US20090203628A1 (en) * | 2008-02-12 | 2009-08-13 | Jan Marini | Composition, Method And Kit For Treating Skin Disorders And Improving Skin Condition |
| UA111867C2 (uk) | 2011-11-11 | 2016-06-24 | Аллерган, Інк. | ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ І СПОСІБ ЗАСТОСУВАННЯ ПОХІДНИХ 4-ПРЕГНЕН-11β-17-21-ТРІОЛ-3,20-ДІОНУ |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1530972A (fr) * | 1966-07-15 | 1968-06-28 | Angeli Inst Spa | Procédé de préparation d'esters de stéroïde |
| US3780177A (en) * | 1967-06-16 | 1973-12-18 | Warner Lambert Co | 17-butyrate,21-ester derivatives of 6alpha,9alpha-difluoroprednisolone,compositions and use |
-
1975
- 1975-02-28 US US05/554,351 patent/US3984544A/en not_active Expired - Lifetime
-
1976
- 1976-02-18 CH CH206576A patent/CH629825A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-02-24 CA CA246,486A patent/CA1064905A/en not_active Expired
- 1976-02-24 PH PH18137A patent/PH13213A/en unknown
- 1976-02-24 ES ES445488A patent/ES445488A1/es not_active Expired
- 1976-02-24 PT PT64835A patent/PT64835B/pt unknown
- 1976-02-24 DE DE19762607418 patent/DE2607418A1/de not_active Withdrawn
- 1976-02-24 LU LU74421A patent/LU74421A1/xx unknown
- 1976-02-24 NO NO760607A patent/NO760607L/no unknown
- 1976-02-24 FR FR7605092A patent/FR2302099A1/fr active Granted
- 1976-02-24 NL NL7601864A patent/NL7601864A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-02-24 AR AR262357A patent/AR218851A1/es active
- 1976-02-24 NZ NZ180110A patent/NZ180110A/xx unknown
- 1976-02-24 FI FI760472A patent/FI760472A/fi not_active Application Discontinuation
- 1976-02-24 SE SE7602279A patent/SE7602279L/ not_active Application Discontinuation
- 1976-02-24 GR GR50146A patent/GR59913B/el unknown
- 1976-02-24 GB GB7261/76A patent/GB1533614A/en not_active Expired
- 1976-02-25 AU AU11420/76A patent/AU502298B2/en not_active Expired
- 1976-02-25 ZA ZA761128A patent/ZA761128B/xx unknown
- 1976-02-25 JP JP51019829A patent/JPS51110551A/ja active Pending
- 1976-02-25 BE BE164627A patent/BE838923A/xx unknown
- 1976-02-25 IL IL49103A patent/IL49103A/xx unknown
- 1976-02-25 IE IE374/76A patent/IE43452B1/en unknown
- 1976-02-25 DK DK79976AA patent/DK142201B/da unknown
- 1976-02-26 CS CS761262A patent/CS195722B2/cs unknown
- 1976-02-26 DD DD191540A patent/DD125593A5/xx unknown
- 1976-02-27 HU HU76SCHE557A patent/HU176716B/hu unknown
-
1979
- 1979-02-05 SE SE7901000A patent/SE7901000L/xx unknown
-
1982
- 1982-02-18 HK HK70/82A patent/HK7082A/xx unknown
- 1982-02-26 KE KE3189A patent/KE3189A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH629825A5 (de) | 1982-05-14 |
| BE838923A (fr) | 1976-08-25 |
| CA1064905A (en) | 1979-10-23 |
| AR218851A1 (es) | 1980-07-15 |
| JPS51110551A (no) | 1976-09-30 |
| FR2302099A1 (fr) | 1976-09-24 |
| PH13213A (en) | 1980-02-07 |
| DK79976A (no) | 1976-08-29 |
| FR2302099B1 (no) | 1978-11-10 |
| SE7901000L (sv) | 1979-02-05 |
| IL49103A0 (en) | 1976-04-30 |
| NL7601864A (nl) | 1976-08-31 |
| GB1533614A (en) | 1978-11-29 |
| DE2607418A1 (de) | 1976-09-09 |
| DK142201C (no) | 1981-03-02 |
| US3984544A (en) | 1976-10-05 |
| CS195722B2 (en) | 1980-02-29 |
| NZ180110A (en) | 1978-06-20 |
| AU502298B2 (en) | 1979-07-19 |
| DK142201B (da) | 1980-09-22 |
| KE3189A (en) | 1982-04-02 |
| IE43452B1 (en) | 1981-02-25 |
| LU74421A1 (no) | 1977-01-07 |
| ZA761128B (en) | 1977-02-23 |
| GR59913B (en) | 1978-03-20 |
| HU176716B (en) | 1981-04-28 |
| SE7602279L (sv) | 1976-08-30 |
| AU1142076A (en) | 1977-09-01 |
| ES445488A1 (es) | 1977-11-01 |
| PT64835A (en) | 1976-03-01 |
| HK7082A (en) | 1982-02-26 |
| IE43452L (en) | 1976-08-28 |
| DD125593A5 (no) | 1977-05-04 |
| PT64835B (en) | 1977-06-07 |
| IL49103A (en) | 1979-12-30 |
| FI760472A (no) | 1976-08-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1118411A (en) | Corticoid 17-(alkyl carbonates) and processes for their preparation | |
| IE45023B1 (en) | Androstadiene-17-carboxylic acids and their esters | |
| US4056633A (en) | D-homo-20-ketopregnanes and method for inducing anesthesia or narcosis | |
| NO760607L (no) | ||
| SU671733A3 (ru) | Способ получени производных 15-стероидов | |
| US3839369A (en) | Process for the production of delta4,9(11),16-3,20-diketo steroids | |
| US3930970A (en) | Photolysis of alcohol nitrites | |
| US2959586A (en) | 11, 18-epoxy steroid compounds | |
| NO773361L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av corticoider | |
| EP0003341B1 (de) | 11,17-substituierte Pregnane, ihre Herstellung und Verwendung zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten | |
| SATO et al. | The Chemistry of the Spiroaminoketal Side Chain of Solasodine and Tomatidine. III. 1 The Reaction of O, N-Diacetylsolasodine in Acidic Media | |
| HU177452B (en) | Process for preparing new d-homo-steroids | |
| EP0005758B1 (de) | Verfahren zum Aufbau der Hydroxyacetyl-Seitenkette von Steroiden des Pregnan-Typs, neue 21-Hydroxy-20-oxo-17alpha-pregnan-Verbindungen und pharmazeutische Präparate enthaltend dieselben | |
| US3271390A (en) | Sulfurenic acid and derivatives thereof | |
| HERZIG et al. | INVESTIGATIONS ON STEROIDS. XVII. DEHYDRATION STUDIES IN THE SERIES OF 3β, 5, 19-TRIHYDROXYETIOCHOLANIC ACID | |
| US2868783A (en) | 11-oxygenated-17alpha, 21-dihydroxy-4-pregnen-20-ones and the 21-esters thereof | |
| US3377342A (en) | 2', 2'-bistrifluoromethyloxetano(3', 4'; 16alpha, 17alpha)derivatives of 4-pregneno [3, 2-c]pyrazoles and 4, 6-pregnadieno [3, 2-c]pyrazoles | |
| US3767685A (en) | Novel 11beta-halo-steroids of the oestrane series | |
| US3325518A (en) | 16-alkyl pregnane derivatives and process for the preparation thereof | |
| KR800000555B1 (ko) | 스테로이드의 레티온산 에스테르의 제조방법 | |
| US2865914A (en) | 3 ketals and 3 enol ethers of 2-chloro 11beta, 21-dihydroxy 4, 17/20-[cis] pregnadiene-3-one and 21-acyl esters thereof | |
| US3574196A (en) | Steroidal 1,4-dienes | |
| US3641005A (en) | Process for the preparation of delta**4-6 6-difluoro - 320 - diketo - 17alp ha21-dihydr-oxypregnenes | |
| US3947409A (en) | 16-Alkyl-1,4,9(11)-pregnatrienes and 9,11-epoxides thereof | |
| US3033854A (en) | New aminomethyl-steroids and process for their manufacture |