DK142201B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af retinoater af 4-pregnen-3,20-dioner eller af 1,4-pregnadien-3,20-dioner. - Google Patents
Analogifremgangsmåde til fremstilling af retinoater af 4-pregnen-3,20-dioner eller af 1,4-pregnadien-3,20-dioner. Download PDFInfo
- Publication number
- DK142201B DK142201B DK79976AA DK79976A DK142201B DK 142201 B DK142201 B DK 142201B DK 79976A A DK79976A A DK 79976AA DK 79976 A DK79976 A DK 79976A DK 142201 B DK142201 B DK 142201B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- retinoate
- dione
- triol
- steroid
- retinoates
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
- C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
- C07J41/0027—Azides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J5/0092—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by an OH group free esterified or etherified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
- C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
- C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
- C07J7/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa substituted in position 16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0036—Nitrogen-containing hetero ring
- C07J71/0042—Nitrogen only
- C07J71/0047—Nitrogen only at position 2(3)
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
(11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 1A-22G1 DANMARK c 07 j 71m §(21) Ansøgning nr. 799/76 (22) Indleveret døn 25· feb. 1976 (24) Løbedag 25» ίβΐ). 1976 (44) Ansøgningen fremlagt og _ fremlæggelsesskriftet offentliggjort den 22 . β ep . 19 80 DIREKTORATET FOR _ _...
PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) TTQ
28. feb. 1975, 554551a US (71) SCHERICO LTD., Toepferetrasse 5« Lucerne, CH.
(72) Opfinder: Charles Jesse C as mer, 585 Berthold Avenue, Rahway, Union County, New Jersey 070657 US: Richard William Draper, 410 Prospect Street, Apt. 7-G, East Orange, Essex County, New Jersey O7QI7, US.
(74) Fuldmægtig under sagens behandling:
Internationalt Patent-Bureau._ (54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af retinoater af 4-pregnen-5,20-dioner eller af 1,4-pregnadien-5« 20-dloner.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte retinoater af 4-pregnen-3,20-dioner eller af 1,4-pregnadien-3,20-dioner med formlen I (se krav 1), hvori ........ betegner en enkeltbinding el ler en dobbeltbinding, X betegner hydrogen eller halogen med en atomvægt på mindre end 100, Y betegner (Η,β-0Η) eller oxygen, A betegner hydrogen eller halogen med en atomvægt på mindre end 100, W betegner et hydrogenatom, en a- eller β- 1.1 C^-Cg-alkylgruppe, a-OH, a-retinoyloxy eller Ct-OR , hvori R er en acylgruppe af en carbonhydridcarboxylsyre med op til 8 carbonatomer, Q betegner hydroxy, re- tinoyloxy, OR, hvor R er en acylgruppe af en carbonhydridcarboxylsyre mad op til 8 carbonatomer, eller Q sammen med W betegner en 16a,17orC^-Cg-alkylidendioxy- gruppe, og Z betegner hydroxy eller retinoyloxy, eller, forudsat at Q er hydroxy 2 eller retinoyloxy, eller at Q er OR, og W er retinoyloxy, Z betegner også OR , 2 142201 O t hvor R er en acylgruppe af en carbonhydridcarboxylsyre med op til 8 carbonato-mer, med det forbehold at Q ikke er retinoyloxy, hvis W er a-OH, og at W ikke er α-retinoyloxy, hvis Z er hydroxy, men at mindst St af W, Q og Z er en retinoyloxygruppe.
De omhandlede steroide retinoater kan fordelagtigt anvendes til behandling og bekæmplse af acne vulgaris ved administrering ad fortrinsvis topisk eller in-tralæsional vej.
Det steroide retinoat kan f .eks., være et 16a,21- eller 17a,21-diretinoat, men det er fortrinsvis et 16a- eller 17a- eller navnlig et 21-monoretinoat.
Retinsyre forekommer som adskillige isomere, hvoraf den mest stabile og almindelige isomer er helt-trans-retinsyre (også betegnet som helt-trans-vitamin-A-syre), der er afledt af vitamin A (retinol). De omhandlede steroide retinoater er fortrinsvis afledt af helt-trans-retinsyre, men opfindelsen omfatter dog også steroide retinoater afledt af andre isomere former af retinsyre, såsom 11-cis-retinsyre, 9-cis-retinsyre, 13-cis-retinsyre, 9,13-di-cis-retinsyre og retro-re-tinsyre. Med mindre andet er angivet, omfatter udtrykkene "retinsyre" og "retinoater", som anvendt i nærværende beskrivelse med krav, alle former for retinsyre, navnlig de forskellige cis- og trans-former og blandinger heraf.
De acylgrupper i de omhandlede forbindelser, som er defineret ved R, 2 og R i formel I, er som anført acylgrupper af carbonhydridcarboxylsyrer med op til 8 carbonatomer, og de kan være mættede, umættede, ligekædede eller forgrenede, alifatiske, cycliske, cyclisk-alifatiske, aromatiske, aralifatiske eller alkyl-aromatiske, og kan være substituerede med alkoxy indeholdende fra 1-5 carbonatomer .eller med halogen, såsom fluor, chlor eller brom. Typiske acylgrupper i de omhandlede steroide retinoater kan således være afledt af alkansyrer, såsom myresyre, eddikesyre, propionsyre, trimethyleddikesyre, smørsyre, isosmørsyre, valerianesyre, isovalerianesyre, capronsyre og caprylsyre; substituerede alkansyrer, såsom phenoxyeddikesyre, trifluoreddikesyre og β-chlorpropionsyre; aromatiske og substituerede aromatiske syrer, såsom benzoesyre, toluylsyre og p-chlor-benzoesy-re; aralkansyrer, såsom phenyleddikesyre og phenylpropionsyre;umættede syrer, såsom acrylsyre og sorbinsyre; dibasiske syrer, såsom ravsyre, vinsyre og phthalsy-re. Sådanne acylgrupper, når de er til stede, er fortrinsvis acylgrupper med op til 5 carbonatomer. Det foretrækkes navnlig, at sådanne acylgrupper er alkanoyl-grupper med op til 5 carbonatomer eller benzoylgrupper.
De steroide 21-retinoater og navnlig de steroide 21-helt-trans-retinoater, der har formlen II
3 142201 9h2° ·' C=0 ^ ^ J|
II
<As^\y ( t
A
hvori ^__-_ har den ovennævnte betydning, A betegner hydrogen eller fluor, X betegner hydrogen eller fluor, og W betegner H, c*-eller β-methyl eller α-OH, udgør en foretrukken gruppe af steroide retinoater, der er særligt nyttige til behandling og bekæmpelse af acne.
Af forbindelserne med formlen II er estere, der er særligt nyttige til behandling af acne, sådanne, hvori mindst ét af symbolerne X og W betegner hydrogen.
Foretrukne forbindelser med formlen II omfatter således sådanne steroide retinoater son hydrocortison-21-helt-trans-retinoat (dvs. 4-pregnen-HB, 17ct,21-triol-3,20-dion-21-helt-trans-retinoat,og dets 1-dehydroderivat (dvs, prednisolon-21-helt-trans-retinoat).
Andre nyttige estere med formlen II indbefatter betamethason-21-retinoat (dvs. 9crfluor-16(3-methyl-l,4-pregnadien-llB,17a,21-triol-3,20-dion-21-helt-trans-retinoat), betamethason-17-n-valerat-21-helt-trans-retinoat og dexamethason-21-retinoat (dvs. 9a-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadienH.lf$,17a,21-triol-3,20-dion-21-helt-trans-retinoat), og deres l(2)-dihydroderivater (dvs. forbindelser med formr len II, hvori A er hydrogen, X er fluor, og W er methyl); triamcinolon-21-retinoat (dvs. 9a-fluor-1,4-pregnadien-llB,16α,17a,21-tetrol-3,20-dion-21-helt-trans-retinoat) og dets l(2)-dihydroderivat (dvs. forbindelser med formlen II, hvori A er hydrogen, X er fluor, og W er a-OH); og 6 -fluorhydrocortison-21-helt-trans-retinoat og dets 1-dehydroderivat (dvs. forbindelser med formlen II, hvori A er fluor, X er hydrogen, og W er H).
En særlig foretrukken forbindelse med formlen II er hydrocortison-21-helt-trans-retinoat.
Andre steroide 21-retinoater blandt de omhandlede er 21-retinoater af 17,21-dioler med et hydrolyserbart derivat ved C-17, såsom 9a-fluør-166-methyl- 1,4-pregnadien-llB,17a,21-triol-3,20-dion-17-n-butyrat-21-helt-trans-retinoat og 6a, 9a-difluor-16a,17a-isopropylidendioxy-l,4-pregnadien-llB,21-diol-3,20-dion-21-helt-trans-retinoat.
4 142201
Foruden 21-retinoater omfatter de omhandlede forbindelser: 16a-retinoater, såsom triamcinolon-16-retinoat-21-acetat (f.eks. 9a-fluor,l,4-pregnadien-llB,16a,17a,21-tetrol-3,20-dion-16-helt-trans-retinoat-21-acetat), og l(2)-dihydroderivatet heraf; 16a,21-diretinoater, såsom triamcinolon-16,21-diretinoat (f.eks. 9a-fluor-l,4-pregnadien-ΙΙβ,16a,L7Q!,21-tetrol-3,20-dion-16,21-di-helt-trans-retinoat) og 1(2)-dihydroderivatet heraf; 17a-retinoater af steroider med formlen I, såsom hydrocortison-17-helt-trans-re-tinoat (4-pregnen-ΙΙβ,17a,21-triol-3,20-dion-17-helt-trans-retinoat) og dets 1-dehydroderivat; dexamethason-17-retinoat og betamethason-17-retinoat (f.eks. 9a-fluor-16a- og 16i3-methyl-l,4-pregnadien-llB,17a,21-trio1-3,20-dion-17-helt-trans-retinoat) ; og 17 ,21-diretinoater af steroider med formlen I, såsom hydrocortison-17,21-diretinoat (f.eks. 4-pregnen-llB,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-di-helt-trans-retinoat), 9a-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-ll$,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-di-hélt-trans-retinoat og 9a-fluor-16B~methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion-17,21-di-helt-trans-retinoat.
De omhandlede steroide retinoater er sædvanligvis gule krystallinske stoffer, der er opløselige i organiske opløsningsmidler, såsom alkanoler (f.eks. methanol og ethanol), ethere (f.eks. diethylether, dioxan og tetrahydrofuran) og chlorerede carbonhydridér (f.eks. methylenchlorid og chloroform), men uopløselige i vand. Som følge af tilstedeværelsen af de fem konjugerede dobbeltbindinger i retinoylgruppen er de omhandlede steroide retinoater tilbøjelige til at sønderdeles i nærværelse af lys, oxygen eller varme. For at gøre sønderdelingen mindst mulig oplagres de omhandlede forbindelser derfor fortrinsvis på et køligt sted i mørke og under en atmosfære af en indifferent gas, såsom argon eller nitrogen.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er kendetegnet ved, at et steroid med ovenstående formel I, hvori - , X, Y, A, W, Q og 'Z har de ovennævnte betydninger, bortset fra at mindst et af W, Q og Z er en hydrcrxygruppe, esterificeres under milde betingelser ved omsætning med retinsyre i nærværelse af et dehydrati-serende eller esterificerende middel eller med et reaktivt derivat af retinsyre, hvorefter, til fremstilling af et 17a-retinoat, når det opnåede steroid med formlen I har en 21-retinoyloxygruppe og en 17a-hydroxygruppe, det opnåede steroid underkastes omsætning med en ikke-hydroxylisk base i et vandfrit aprotisk medium efterfulgt af protonisering.
Da retinsyre er tilbøjelig til at sønderdeles i nærværelse af lys, oxygen, varme eller syre, udføres fremgangsmåden ifølge opfindelsen fortrinsvis i mørke under en indifferent atmosfære (sædvanligvis nitrogen) og i et i det væsentlige neutralt eller alkalisk medium ved eller under stuetemperatur. Selv om esterifi-ceringen kan udføres over stuetemperatur og/eller i et surt miljø, opnås der sæd 5 142201 vanligvis højere udbytter af renere steroide retinoater, når esterificeringen udføres i et neutralt eller alkalisk medium ved eller under stuetemperatur.
De til esterificeringen valgte betingelser vil stort set afhænge af reaktiviteten af den hydroxylgruppe (i 16a-, 17a- ag/eller 21-stillingen), der skal esterificeres, og af om der i steroidmolekylet er en hydroxylgruppe af større reaktivitet til stede, som må beskyttes, f.eks. en Ιΐβ-hydroxylgruppe, når der skal fremstillet et 17a-retinoat, eller en 21-hydroxylgruppe, når der skal fremstilles et 16a-retinoat.
16a- og 21-hydraxygrupperne esterificeres begge let under milde betingelser, således at et 16a- eller 21-monoretinoat eller et 16a,21-diretinoat let kan fremstilles ved omsætning af den tilsvarende 16a- eller 21-ol eller 16a,21-diol enten (i) med retinsyre i nærværelse af et indifferent opløsningsmiddel og et carbodiimid, en α-alkynylamin, en alkaxyacetylen eller bortrifluorid som de-hydratiserende eller esterificerende middel eller (ii) med et reaktivt derivat af retinsyre, navnlig med retinoylchlorid i nærværelse af en base, med N-retlnoyl-imidazol i nærværelse af en base, eller med et retinoat af et N-hydroxylmid af en dicarboxylsyre.
Ved den med (i) betegnede omsætning..er det foretruknå^dehydratiserings-middel et carbodiimid, navnlig dicyclohexylcarbodiimid eller l-cyelohexyl-3-(2-morpholinoethyl)carbodiimid-metho-p-toluensulfonat, der hensigtsmasssigt anvendes i en ækvimolær mængde med hensyn til retinsyren. Fortrinsvis sættes der ét ækvivalent af hver af diimid og retinsyre til steroidet i et Indifferent organisk opløsningsmiddel, og reaktionsblandingen henstilles næd yderligere tilsætning af ækvimolære mængder af retinsyre og carbodiimid, indtil analyse af en prøve (f.eks. ved tyndtlagschromatografi) angiver, at det meste af den steroide alkohol er blevet omdannet til dens retinoatester. Denne reaktion kræver sædvanligvis betydelig tid, f.eks. 2 dage eller mere. Den udføres fortrinsvis i mørke under en indifferent atmosfære (f.eks. under nitrogen) og ved ca. stuetemperatur. Det indifferente organiske opløsningsmiddel kan f.eks. være acetonitril, et chloreret carbonhydrld, såsom methylenchlorid, eller en ether, såsom dioxan eller navnlig tetrahydrofuran. Det steroide refinoat kan hensigtsmæssigt isoleres og renses ved ekstraktion og chromatografi.
Andre dehydratiserende - esterificerende midler, som kan anvendes, omfatter ethoxyacetylen i et Indifferent opløsningsmiddel, såsom ethylacetat, 1-phe-nyl-2-methylanilino-acetylen i et indifferent opløsningsmiddel, såsom chloroform, eller en katalytisk mængde af bortrifluorid-etherat i et indifferent opløsningsmiddel, såsom diethylether.
Ved den ®ed (ii) betegnede omsætning er det foretrukne reaktive derivat N-retinoylimidazol (fremstillet f.eks. ud fra retinsyre og N,N'-carbonyldiimid-azol) i omtrent ækvimolære mængder, bortset fra at der må anvendes dobbelte mæng 6 142201 der til 16a,21-diesterificering. Denne esterificering udfares i nærværelse af en base, såsom natriummethanolat, natriumamid eller imidazolyl-natrium, og et indifferent opløsningsmidde1, såsom en vandfri ether, navnlig en dialkylether (f.eks. diethylether), dioxan eller mest foretrukket tetrahydrofuran. Denne esterifice-ring udføres fortrinsvis i mørke under en indifferent atmosfære (f.eks. nitrogen) og hensigtsmæssigt ved ca. stuetemperatur. Reaktionens fuldendelse, der kan bestemmes ved tyndtlagschromatografi, kræver sædvanligvis kun kort tid, f.eks. 15-30 minutter. Det steroide retinoat kan derefter let isoleres og renses i godt udbytte ved konventionelle fremgangsmåder, sædvanligvis chromatografi.
Når der som reaktivt derivat anvendes retinoylchlorid, er basen fortrinsvis en organisk tertiær amin, der tjener som opløsningsmiddel, f.eks. pyridin eller triethylamin. Retinoater af N-hydroxyimider, der kan anvendes som reaktive derivater af retinsyre, omfatter N-hydroxy-phthalimid-retinoat og N-hydroxy-succinimid-retinoat, der kan fremstilles ved omsætning af retinsyre med N-hydroxy-phthalimid eller N-hydroxy-succinimid i nærværelse af et carbodiimid.
Idet 21-retinoaterne foretrækkes på grund af deres gode virkning (se nedenstående forsøgsdata), og idet 16a- og 21-retinoaterne foretrækkes som følge af, at de er let at fremstille, uden at det er nødvendigt at få den esterificerendfi re-tinoylgruppe til at vandre til en anden stilling, og endvidere under hensyn til de ovenfor anførte foretrukne reagenser består en hensigtsmæssig udførelsésform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen i, at man fremstiller et 16a- eller 21-monore-tinoat eller et 16a,21-diretinoat ved omsætning af den tilsvarende 16a- eller 21-ol eller 16a,21-diol med retinsyre i nærværelse af et indifferent opløsningsmiddel og et carbodiimid, eller med N-retinoylimidazol i nærværelse af en base.
En anden hensigtsmæssig udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen består i, at man fremstiller hydrocortison-21-retinoat eller prednisolon-21-retinoat ved omsætning af hydrocortison eller prednisolon med retinsyre i nærværelse af et dehydratisererende eller esterificerende middel eller med et reaktivt derivat af retinsyre.
Et 16a-monoretinoat af en 16a,21-diol kan om ønsket fremstilles ved 16a,21-diacylering med retinsyre eller med et reaktivt derivat heraf som beskrevet ovenfor, efterfulgt af selektiv hydrolyse i 21-stillingen med mild alkali, f.eks. med natriumhydrogencarbonat i et vandigt indifferent organisk opløsningsmiddel.
Når det ønskes at omdanne kun én hydroxygruppe i en 16a,21-diol til en retinoyl-oxygruppe, foretrækkes det imidlertid sædvanligvis at beskytte den anden hydroxygruppe og senere frigøre den.
21-Hydroxygruppen kan således beskyttes ved omdannelse til 21-trifluorace-tatet ved omsætning af steroid-16a,21-diolen med ét ækvivalent af trifluoreddike-syreanhydrid. 16a-Hydroxygruppen kan derefter omdannes til retinoyloxy som beskrevet ovenfor. 21-Hydroxygruppen kan derpå frigøres ved selektiv hydrolyse af 16a- 7 142201 retinoat-21-trifluoracetatet ved hjælp af natriumazid eller natriumbenzoat, fortrinsvis i et vandigt organisk opløsningsmiddel, såsom vandigt methanol.
16a-Hydroxygruppen beskyttes bedst ved acetylering af 16a,21-diolen med ét ækvivalent eddikesyreanhydrid i pyridin ved 0°C til opnåelse af 21-monoeceta-tet,°g indføring af en syrelabil, alkalistabil beskyttelsesgruppe på 16a-hydroxy-gruppen. 21-Acetatgruppen kan derefter hydrolyseres ved hjælp af mild alkali, fortrinsvis natriumhydrogencarbonat i vandigt methanol, og den frigjorte 21-hydroxygruppe kan derefter esterificeres med retinsyre eller med et reaktivt derivat heraf som beskrevet ovenfor. Beskyttelsesgruppen i 16-stillingen kan derpå fjernes ved mild sur hydrolyse.
Beskyttelsesgruppen i 16a-stillingen er fortrinsvis en tri-(lavere alkyl)-sllylether-, navnlig en trimethylsilylether-, eller en 2-tetrahydropyranylether-gruppe. Tri-(lavere alkyl)-silylethergruppen kan indføres ved omsætning af 16a, 21-diol-21-monoacetatet med det tilsvarende tri-(lavere alkyl)-silylchlorld i pyridin, medens 2-tetrahydropyranylethergruppen kan indføres ved omsætning af 16a,21-diol-21-monoacetatet med dihydropyran og en katalytisk mængde af en stærk syre. Under disse omstændigheder beskyttes en eventuelt tilstedeværende 11β-hydroxygruppe på lignende måde, men den gendannes sammen med 16a-hydroxygruppen, når den beskyttende ethergruppe fjernes ved hydrolyse med fortyndet syre, fortrinsvis med fortyndet saltsyre i methanol.
Et 17-monoretinoat af en 17a,21-diol fremstilles bedst ved monoesterifi-cerlng i 21-stillingen med retinsyre i nærværelse af et dehydratiserende eller esterificerende middel eller med et reaktivt derivat af retinsyre som beskrevet ovenfor, efterfulgt af overflytning af den esterificerende retinoylgruppe fra 21-hydroxygruppen til 17a-hydroxygruppen ved behandling af det opnåede 21-reti-noat med en ikke-hydroxylisk base i et vandfrit aprotisk medium og ved protoni-sering af produktet, hvorved 17-monoretinoatet dannes. De almene betingelser for denne reaktion er anført i US-patentskrift nr. 3.891.631. Den ikke-hydroxyliske base er fortrinsvis en alkalimetalamid base,et phenolat eller et alkoholat, eller specielt en alkalimetal-carbanionoidbase, f.eks. et lithium-di-(lavere al-kyl)-cuprat, navnlig lithiumdimethylcuprat. Det vandfri aprotiske medium er fortrinsvis en ether, f.eks. tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethan, dioxan eller diethylether. Reaktionen udføres hensigtsmæssigt ved formindsket temperatur, fortrinsvis ved ca. -40°C, under en indifferent atmosfære (f.eks. nitrogen) og i mørke. Protoniseringen udføres fortrinsvis ved hjælp af et vandigt ammoniumsalt, f.eks. ammotiiumchlorid. Det dannede 17a-retinoat isoleres hensigtsmæssigt ved ekstraktion af den vandige reaktionsblanding med et med vand ikke blandbart organisk opløsningsmiddel, f.eks. ethylacetat, og kan renses ved chrematografi.
17a-Retinoater kan også fremstilles direkte, ved omsætning af 17a-olen med retinsyre eller med et reaktivt derivat heraf under tilstrækkeligt kraftige 142201 8 betingelser til at acylere den sterisk hindrede 17ot-hydroxygruppe. Således kan steroid-17a-olen acyleres med retinsyre i nærværelse af trifluoreddikesyre-anhydrid og en stærk sur katalysator, fortrinsvis toluen-p-sulfonsyre, eller med re tin oy1ch1orid i nærværelse af 4-dimethylaminopyridin og en tertiær amin, fortrinsvis pyridin. Betingelser, der er tilstrækkeligt kraftige til at acylere 17oc-hydroxylgruppen, vil selvsagt også bevirke acylering af eventuelt tilstedeværende frie 11β-, 16α- og/eller 21-hydroxylgrupper. Hvis disse grupper er til stede, må de derfor beskyttes, og beskyttelsesgrupperne må derpå fjernes efter 17a-acyleringen (med mindre man ønsker at fremstille et 16a,17a- eller 17a,21-diretinoat, i hvilket tilfælde 16a- eller 21-hydroxylgruppen kan lades ubeskyttet).
Beskyttelsesgruppen er bekvemt en silylether- eller 2-tetrahydropyranyl-ethergruppe som beskrevet ovenfor til beskyttelse af 16a-hydroxygruppen, når der skal fremstilles et 21-monoretinoat af en 16a,21-diol. Beskyttelsesgruppen kan også være en nitratestergruppe, der kan indføres ved omsætning af den steroide alkohol med acetylnitrat og kan fjernes ved reduktion, fortrinsvis med zink og eddikesyre. En anden beskyttelsesgruppe er trifluoracetylgruppen, der kan indføres ved esterificering af steroidet med trifluoreddikesyreanhydrid i pyridin og kan fjernes ved hydrolyse under mildt alkaliske betingelser, f.eks. med vandigt methanolisk natriumhydrogencarbonat.
Enhver fri 21-hydroxygruppe, der er til stede i den som udgangsmateriale anvendte steroide 17a-ol, vil selvsagt beskyttes af de ovennævnte grupper. Da et 17a-retinoat imidlertid let kan fremstilles ud fra et 21-retinoat ved vandring af retinoylgruppen fra 21- til 17a-stiliingen (som beskrevet ovenfor),anvendes fremgangsmåden med direkte acylering i 17a-stillingen med retinsyre eller med et reaktivt derivat heraf mere hensigtsmæssigt kun til de steroider, der ikke har en 21-hydroxylgruppe. Efter indføring af den esterificerende 17a-reti-noylgruppe fjernes beskyttelsesgrupperne som beskrevet ovenfor, og det opnåede 17a-retinoat renses derefter ved sædvanlige fremgangsmåder, f.eks. ved chromato-grafi.
Et 17a,21~diretinoat kan fremstilles ved successiv indføring af de to reti-noylgrupper. Således kan den første retinoylgruppe indføres ved 21-hydroxylgruppen. Derefter kan man enten indføre den anden ved 17a-hydroxylgruppen (idet en eventuelt tilstedeværende 110- og/eller 16a-hydroxylgruppe beskyttes som beskrevet ovenfor), eller man kan få den første retinoylgruppe til at vandre til 17a-hydroxylgruppen som beskrevet ovenfor, hvorefter den anden kan indføres ved 21-hydroxylgruppen. Denne sidste mulighed har den fordel, at man ikke behøver at anvende beskyttelsesgrupper.
9 142201
Et 17a,21-diretinoat kan også fremstilles ved samtidig acylering af 17a-og 21-hydroxylgruppeme. Under disse omstændigheder må en eventuelt tilstedeværende 113— og/eller 16a-hydroxylgruppe selvsagt beskyttes som beskrevet ovenfor.
De omhandlede retinoatestere, navnlig 21-retinoat-, 17a-retinoat-, 16a-re-tinoat-, 16a,21-diretinoat- og 17a,21-diretinoatestere af de pågældende antiin-flammatoriske steroider af pregnanrækken (navnlig af antiiriflammatoriske steroider med en antiinflammatorisk virkning af en størrelsesorden omtrent som den af hydro-cortison udviste), har vist sig at have antiacnevirkning uden signifikant inflammatorisk virkning, som det er godtgjort ved afprøvning på rhinovarianten af hårløse mus. Når de anvendes topisk på huden af sådanne mus, der har comedolignende læsioner, nedsætter de omhandlede steroide retinoater (f.eks. de steroide helt-trans-retinoater) størrelsen og antallet af comedoner, medens de fordelagtigt kun fremkalder en ringe eller ingen sådan irritation af huden, som fremkaldes ved topisk anvendelse af retinsyre som sådan. 21-Helt-trans-retinoater er særligt foretrukne .
Det er virkelig overraskende og uventet, at de omhandlede steroide retinoater er effektive ved topisk anvendelse med hensyn til at formindske antallet af comedoner, samtidig med at de fordelagtigt ikke fremkalder nogen signifikant inflammatorisk hudreaktion; da det yderligere har vist sig, at når helt-trans-retinsyre og et steroid med antiinflammatorisk virkning (f.eks. af en størrelsesorden som den af hydrocortison eller prednisolon udviste) anvendes sammen topisk på hud angrebet af acnelignende læsioner (f.eks. som hos rhinovarianten af hårløse mus) i molekylært ækvivalente mængder i forhold til en given mængde af det tilsvarende steroide retinoat (f.eks. hydrocortison-21-helt-trans-retinoat), fremkalder den kombinerede anvendelse af steroid og helt-trans-retinsyre en væsentlig inflammation, som undertiden er endog større end den, der fremkaldes af helt-trans-retinsyre alene. Det har desuden vist sig, at kombinationen af egenskaberne antiacnevirkning og kun ringe inflammatorisk virkning ikke udvises af andre steroide estere, såsom steroide lavere alkanoater (f.eks. hydrocortison-21-acetat) eller steroide estere af syrer med en lignende lypofilicitet som retinsyre, f.eks. sådanne estere som hydrocortison-21-stearat. Desuden var retin-syreestere af ikke-steroide alkoholer med samme lypofilicitet som hydrocortison-21-retinoat (f.eks. 2-phenylethyl-retinoat) ineffektive, når de anvendtes topisk på hud angrebet af acnelignende læsioner.
Antiacneegenskabeme af de omhandlede steroide retinoater påvises ved afprøvninger på rhinovarianten af hårløse mus, en dyreform, der er fundet nyttig til screening af medikamenter for comedolytiske egenskaber. Ved disse afprøvninger påføres en opløsning af et af de omhandlede steroide retinoater (f. eks. hy-drocortison-21-helt-trans-retinoat) i et indifferent opløsningsmiddel, f.eks. acetone, i koncentrationer i området fra ca. 0,011 til ca. 0,57., sædvanligvis 10 142201 i en koncentration pi ca. 0,1%, topisk på huden af en hårløs mus af rhinovarian-ten én gang om dagen i 6 dage. Arealet af hårkanalen, der indeholder keratin (comedo), antallet af akut inflammerede celler og tykkelsen af epidermis måles før og efter behandlingen. Områder behandlet med en opløsning af et af de omhandlede steroide retinoater sammenlignes med områder behandlet med opløsningsmiddel alene, med områder behandlet med en opløsning af helt-trans-retinsyre, med områder behandlet med opløsning af den frie steroide alkohol (f.eks. hydro-cortison) og med områder behandlet med helt-trans-retinsyre sammen med en steroid alkohol.
Ved sådanne prøver formindsker de omhandlede steroide retinoater i betydelig grad både arealet og hårkanalen og den deri indeholdte mængde keratin uden at fremkalde signifikant inflammation, sammenlignet med områder behandlet med opløsningsmiddel alene. Retinsyre, enten alene eller sammen med den steroide al-koho1-precursor for det steroide retinoat, der afprøves, formindskede størrelsen af hårkanalen, men bevirkede desuden en signifikant forøgelse af de i den behandlede hud tilstedeværende inflammerede celler. Behandling med den steroide alkohol alene havde ikke nogen signifikant virkning på hårkanalen, idet den sædvanligvis forøgede dennes størrelse i ringe grad.
Nærmere angivet opnåedes der ved de ovennævnte prøver følgende resultater med hensyn til comedolytisk virkning.
% V lrknmgsprøve
Forbindelse Kontrol- Prøve-^ % Formindskelse _værdi_værdi*_
Hydrocortison-21-helt-trans-retinoat 253 36 86
Prednisolon-21-helt-trans-retinoat 752 131 83 6a-Fluorhydrocortison-21-helt-trans- retinoat 530 369 30
Triamcinolonacetonid-21-helt-trans- retinoat 748 516 31 9a-Fluorhydrocortison-21-helt-trans- retinoat 748 547 27
Helt-trans-retinsyre 305 106 65
Hydrocortison-21-(13'-cis-retinoat) 749 300 60 13-Cis-retinsyre 749 177 76
Virkning afprøvet på hårkanalarealet hos mus af rhinovarianten.
1% opløsning af prøveforbindelsen for de første seks forbindelser vedkommende og 0,1% opløsning af prøveforbindelsen for de sidste to forbindelsers vedkommende.
En foretrukken forbindelse blandt de omhandlede er hydrocortison-21-helt trans-retinoat, der, når den anvendes topisk i en 0,1% opløsning i 6 dage, er 11 142201 lige så effektiv til at formindske comedoner som en 0,02% helt-trans-retinsyre-opløsning anvendt i det samme tidsrum, uden at den fremkalder nogen signifikante imflammatoriske bivirkninger som de af retinsyreopløsningerne fremkaldte.
Baseret på de omhandlede retinoater kan der derfor fremstilles præparater til anvendelse ved behandling af acne, hvilke præparater som aktiv bestanddel indeholder mindst et af de omhandlede steroide retinoater sammen med en farmaceutisk acceptabel bærer. Sådanne præparater kan fremstilles ved at bringe et af de omhandlede steroide retinoater i en egnet form til administrering, f.eks. ved at blande det med en farmaceutisk acceptabel bærer.
Et præparat omfattende et steroidt retinaat (fortrinsvis et steroidt helt-trans-retinoat), sædvanligvis i koncentrationer i området fra ca. 0,01% til ca. 0,5%, fortrinsvis fra ca. 0,0257» til ca. 0,1%, sammen med en ikke-toksisk, farmaceutisk acceptabel bærer, anvendes således én eller to gange dagligt til hud angrebet af acne vulgaris, sædvanligvis ad topisk vej (idet der dog kan foretages intralæsionale injektioner i tilfælde af alvorlig acne), indtil acne-tilstanden har forbedret sig. Topisk anvendelse af de steroide retinoater kan derefter fortsættes med mindre hyppige mellemrum (f.eks. hveranden dag) til bekæmpelse af cotnedodannelsen for at forhindre tilbagevenden af alvorlige acnetil-s tande.
De steroide retinoater påføres bekvemt i et flydende opløsningsmiddel, fortrinsvis i en med vand blandbar flydende bærer tilberedt af hydrofile væsker med høj solvatiseringsvirkning, f.eks. en opløsning af et steroidt retinoat i ethylalkohol sammen med polyethylenglycol. De steroide retinoater kan almindeligvis anvendes i vilkårlig topisk form, herunder cremer, lotioner, opløsninger, geler, suspensioner, aerosoler og salver, der fremstilles ved kombinering af den aktive bestanddel med konventionelle fortyndingsmidler og bærestoffer.
Topiske præparater omfattende steroide helt-trans-retinoatestere, navnlig de ved ovennævnte formel II definerede, hvori mindst ét af symbolerne X og W betegner hydrogen, foretrækkes, idet præparater omfattende hydrocortison-21-helt-trans-retinoat er særlig værdifulde.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler. I eksemplerne 1-8 er den som reaktant anvendte retinsyre helttrans -re tinsyre , og de heraf fremstillede retinsyreestere er helt-trans-retinoatestere. I eksemplerne 1-8 opnås der ved i stedet for helt-trans-retinsyre at anvende en isomerform heraf, f.eks. 11-cis-retinsyre, 9-cis-retinsyre, 13-cis-re-tinsyre, retro-retinsyre eller 9,13-di-cis-retinsyre, de tilsvarende isomere estere, f.eks. henholdsvis 11-cis-retinoatet, 9-cis-retinoatet, 13-cis-retinoatet, retro-retinoatet eller 9,13-di-cis-retinoatet.
12 142201
Eksempel 1 9a-Fluor-163methyl-l,4-pregnadien-llS,17α,21-triol-3,20-dion-21-retinoater.
A. (I) Til en opløsning af 350 mg (1 mmol) N-retinoylimidazol og 392 mg (1 mmol) 9a-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-110,17a,21-triol-3,20-dion i 25 ml tørt tetrahydrofuran sættes der under nitrogen i mørke 28 mg (0,5 mmol) natrium-methanolat. Der omrøres ved stuetemperatur i 15 minutter, og reaktionsblandingen inddampes i vakuum. Den opnåede remanens chromatograferes på en silicagelsøjle, idet der elueres først med petroleumsether og derefter med petroleumsether/ether-opløsningsmiddelblandinger indeholdende stigende mængder af ether, og til sidst med ether. Ens fraktioner (som bestemt ved tyndtlagschromatografi) hældes sammen og inddampes til en remanens omfattende 9a-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien- 11β,17cc,21-triol-3,20-dion-21-retinoat. Produktet omkrystalliseres af ether/pe- o 26 o troleumsether, udbytte 230 mg, smp. 130-132 G; [a]D + 215 (chloroform); massespektrum M+ = 674; Å-242 nm (£ = 20.000), 358 nm (£ = 33.000).
(II) På lignende måde behandles 9a-fluor-16β-methyl-l,4-pregnadien-110,17a,21-triol-3,20-dion med N-retinoylimidazol og natriummethanolat i tetra-hydrofuran under nitrogen i mørke·
Det opnåede produkt isoleres og renses i det væsentlige som beskrevet ovenfor til opnåelse af 9a-fluqr-160-methyl-l,4-pregnadien-110,17a,21-triol-3,20-dion-21-retinoat, [a]^ = + 120° (chloroform), smp. 130-135°C, = 238 nm (ε= 21.300), 342 nm (ε= 17,600), massespektrum M+ = 674, udbytte (renset) = 51% af det teoretiske.
B. Forbindelsen ifølge eksempel 1 A (I) kan også fremstilles som følger.
Til en suspension af 392 mg (1 mmol) 9a-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien- 11β, 17a,21-triol-3,20-dion i 50 ml methylenchlorid sættes der under nitrogen og i mørke 300 mg (1 mmol) retinsyre og 424 mg (1 mmol) l-cyclohexyl-3-(2-morpho-linoethyl)-carbodiimid-metho-p-toluensulfonat. Der omrøres ved stuetemperatur i 17 timer, hvorefter der tilsættes yderligere 1 mmol retinsyre og yderligere 1 mmol diimid, og omrøringen af reaktionsblandingen fortsættes i yderligere 24 timer. Reaktionsblandingen ekstraheres efter hinanden med 2%,*s saltsyre, vand, 5%'s vandigt natriumhydrogencarbonat og igen med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Den opnåede remanens chromatograferes på silicagel-GF-tyktlagsplader, idet man udvikler med ethylacetat/chloroform (1:2). Båndet af steroidt retinoat fjernes fra tyktlagspladen og ekstraheres med ethylacetat, og ekstrakten filtreres og inddampes i vakuum til en remanens omfattende 9a-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-llø,17a,21-triol-3,20-dion-21-retinoat. Produktet renses ved omkrystallisation af ether/petroleumsether, udbytte 128 g med nøjagtig samme fysiske konstanter som den i eksempel 1 A (I) fremstillede forbindelse.
13 142201
Eksempel 2 1,4-Pregnadien-l1β,17α,21-triol-3,20-dion-retinoat.
A. Til en suspension af 360 mg (1 mmol) l,4-pregnadien-lip,17a,21-triol- 3,20-dion i 50 ml tørt acetonitril sættes under nitrogen og i mørke 424 mg (1 mmol) l-cyclohexyl-3-(2-morpholinoethyl)-carbodiimid-metho-p-toluensulfonat og 300 mg (1 nmol) retinsyre. Reaktionsblandingen omrøres i 5 dage, i hvilket tidsrum der med mellemrum tilsættes 3 1 mmol portioner af hver af retinsyre og diimidet. Reaktionsblandingen hældes ud i 2%'s saltsyre, og det dannede bundfald frafiltreres og tørres· Det tørrede bundfald skylles med en lille mængde koldt ethylacetat og chrornatograferes på silicagel-GF-tyktlagsplader, idet man udvikler med chloroform/ethylacetat (1:1). Båndet med steroidt retinoat skrabes af og ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakten inddampes i vakuum til en remanens omfattende l,4-pregnadien-lip,17ot,21-triol-3,20-dion-21-retinoat. Produktet renses ved omkrystallisation af ether, udbytte 138 mg, smp. 216-218°C; [a]^ + 252° (chloroform); massespektrum M+ 642; A. 242 nm (£ = 19.600), 357 nm (£ = 32.000).
B. Alternativt fremstilles 21-retinoatet ifølge dette eksempel ud fra den tilsvarende steroide 21-hydroxyforbindelse ved behandling med N-retinoylimidazol og natriummethanolat i tetrahydrofuran ved fremgangsmåden ifølge eksempel 1 A (I).
Eksempel 3 4-Pregnen-llg,17a,21-triol-3,20-dion-21-retinoat og dets 17-n-butyrat.
A. (I) Til en opløsning af 362 mg (1 mmol) 4-pregnen-lip,17a,21-triol-3,20-dion i 100 ml methylenchlorid sættes 300 mg (1 mmol) retinsyre og 424 mg (1 mmol) l-cyclohexyl-3-(2-morpholinoethyl)-carbodiimid-metho-p-toluensulfonat. Der omrøres under en atmosfære af nitrogen i mørke ved stuetemperatur i 15 timer. Der tilsættes fire yderligere portioner på 1 imnol af hver af retinsyre og diimidet med 24 timers mellemrum, efter hvilket tidsrum der intet udgangssteroid er tilbage som bestemt ved tyndtlagschromatografi. Reaktionsblandingen filtreres, filtratet inddampes i vakuum, og den opnåede remanens chromatograferes på silicagel-GF-plader, idet man udvikler med ethylacetat/petroleumsether (1:1). Båndet af steroidt retinoat fjernes og ekstraheres med ethylacetat, og ethylacetatekstrak-terne inddampes i vakuum til en remanens omfattende 4-pregnen-lip,17a,21-triol- 3,20-dion-21-retinoat. Produktet renses ved omkrystallisation af isopropylether/ o 26 o petroleumsether, udbytte 276 g, smp. 218-220 C, [α]^ + 151,2 (chloroform); massespektrum M+ = 644; λ· 242 nm (£ = 21.500) og 357 (fi = 42.600).
(II) Forbindelsen ifølge dette eksempel kan også fremstilles ved behandling af 4-pregnen-lip,17a,21-triol-3,20-dion med N-retinoylimidazol og natriummethanolat i tetrahydrofuran under en atmosfære af nitrogen på den i eksempel 1 14 142201 A (I) beskrevne måde.
B. A-Pregnen-ΙΙβ,17α,21-triol-3,20-dion-17-n-butyrat omsættes på lignende måde som beskrevet i eksempel 3 A til opnåelse af 4-pregnen-llf3,17a,21-triol-3,20-dion-17-n-butyrat-21-retinoat, [a]^ = +88° (chloroform), smp. 105-109°C, massespektrum M - 714, udbytte (renset) = 41% af det teoretiske.
Eksempel 4 9a-Pluor-16(3-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-17-valerat-21-reti- noat.
Til en opløsning af 1,59 g 9a-fluor-160-methyl-l,4-pregnadien- Up, 17a,21-triol-3,20-dion-17-valerat i 250 ml methylenchlorid sættes under en atmosfære af nitrogen ved stuetemperatur 1,4 g l-cyclohexyl-3-(2-morpholinoethyl)-carbodiimid-metho-p-toluensulfonat og 1 g retinsyre. Reaktionsblandingen omrøres under en atmosfære af nitrogen i mørke i 14 timer, hvorefter der tilsættes yderligere 1,4 g af diimidet og 1 g retinsyre. Der omrøres i yderligere 24 timer i mørke. Reaktionsbiandingen ekstraheres med fortyndet saltsyre (5%) og med vand. Methylenchloridopløsningen tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum, og den opnåede remanens chromatograferes på silicagel-GF-tyktlagsplader, idet man udvikler med petroleumsether/ethylacetat (2:1). Båndet af det steroide retinaat skrabes af og ekstraheres med ethylacetat. De samlede ethylacetatekstrakter inddampes i vakuum til en remanens omfattende 9a-fluor-16p-methyl-l,4-pregnadi-en-lip,17oc,21-triol-3,20-dion-17-valerat-21-retinoat. Produktet renses ved omkrystallisation af isopropylether/hexan til opnåelse af 1,1 g renset 9a-fluor-16ø-methyl-l,4-pregnadien-110,17a,21-triol-3,20-dion-17-valerat-21-retinoat, smp. 118-120°C, [a]^ + 175,1° (chloroform); massespektrum M+ 758;A^^an°^ 250 nm (£ = 24.900), 365 (£ = 29.400).
Eksempel 5 4-Pregnen-110,17a,21-triol-3,20-dion-17-retinoat og dets 9a-fluor-16a-methyl-l-dehydroderivat.
A. 4-Pregnen-ll[3,17a,21-triol-3,20-dion-17-retinoat.
Til en suspension af 100 mg cuproiodid i 1 ml tørttetrahydrofuran sættes i mørke under en atmosfære af nitrogen ved 0°G methyllithiumopløsning i ether (0,3 ml, 1,8 M). Blandingen omrøres i 15 minutter, hvorefter temperaturen sænkes til -40°C, og der tilsættes en opløsning af 32 mg (0,05 mmol) 4-pregnen-llø,17a,21-triol-3,20-dion-21-retinoat i 1 ml tørttetrahydrofuran. Reaktionsblandingen omrøres i 50 minutter i mørke ved -40°C under en atmosfære af nitrogen, hvorefter den hældes ud i vandigt ammoniumchlorid, og der rystes godt. Den vandige fase ekstraheres med ethylacetat, og de samlede ethylacetatekstrakter va 14220 1 15 skes med vand, tørres derefter over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum til en remanens omfattende 4-pregnen-lip,17oc,21-triol-3,20-dion-17-retinoat. Produktet renses ved chromatografi på silicagel-GF-præparative plader, idet man udvikler med chloroform/ethylacetat (3:1). Båndet af det mest polære steroide retino-at skrabes af og ekstraheres med ethylacetat til opnåelse af 22 mg 4-pregnen-lip,17oc,21-triol-3,20-dion-17-retinoat, massespektrum M+ = 644.
B. 9<x-Fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-ll|3,17a,21-triol-3,2Q-dion-17-retinoat.
Til en suspension af 560 mg cuproiodid i 5,6 ml tørt tetrahydrofuran sættes i mørke under en atmosfære af nitrogen ved 0°C methyllithiumopløsning i ether (1,7 ml, 1,8 M). Blandingen omrøres ved 0°C i mørke under en atmosfære af nitrogen i 15 minutter, hvorefter temperaturen sænkes til -40°C, og der tilsættes en opløsning af 190 mg 9a-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-lip,17a,21-triol- 3,20-dion-21-retinoat i 5,6 ml tørt tetrahydrofuran. Den opnåede blanding omrøres ved -40°C i mørke under en atmosfære af nitrogen i 20 minutter, hvorefter den hældes ud i vandigt ammoniumchlorid, og der rystes godt. Den vandige fase ekstraheres med ethylacetat, og de samlede ekstrakter vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum til en remanens omfattende 9a-fluor-16a-methyl-l,4-oregnadien-113,17o,21-triol-3,20-dion-17-retinoat. Produktet renses ved chromatografi på silicagel-GF-præparative plader, idet man udvikler med chloroform/ethylacetat (3:1). Båndet af det mest polære steroide retinoat fjernes og ekstraheres med ethylacetat. De samlede ekstrakter inddampes i vakuum til en remanens, der omkrystalliseres af ether/petroleumsether til opnåelse af 9a-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-llB,17a,21-triol-3,20-dion-17-retinoat, udbytte 37 mg.
Eksempel 6 4-Pregnen-llB,17a,21-triol-3,20-dion-17,2l-diretinoat og dets 9a-£luor-16a-methyl-1-dehydroderivat.
A. 4-Pregnen-llB,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-diretinoat.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 1 A (I) sættes der til en opløsning af 350 mg (1 mnol) N-retinoylimidazol og 644 mg (1 mmol) 4-pregnen-116,17a,21-triol-3,20-dion-17-retinoat i tørt tetrahydrofuran under nitrogen i mørke 25 mg (0,5 mmol) natriummethanolat. Der omrøres ved stuetemperatur i 15 minutter, hvorefter reaktionsblandingen inddampes i vakuum, og den opnåede remanens chromatogra-feres på en silicagelsøjle, idet der elueres først med petroleumsether og derefter med petroleumsether/ether-opløsningsmiddelblandinger indeholdende stigende mængder af ether, og til sidst med ether. Ens fraktioner (som bestemt ved tyndtlags-chromatografi) hældes sammen og inddampes til en remanens omfattende 4-pregnen-118,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-diretinoat, udbytte 550 mg. Produktet renses ved 16 142201 omkrystallisation af ether/petroleumsether.
B. 9a-Fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-diretinoat.
Til en. opløsning af 175 mg (0,5 mmol) N-retinoylimidazol og 337 mg (0,5 mmol) 9a-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-llB,17a,21-triol-3,20-dion-17-retinoat i 25 ml tørt tetrahydrofuran sættes under nitrogen i mørke 14 mg (0,25 mmol) natri-ummethoxid. Der omrøres i 15 minutter ved stuetemperatur, reaktionsblandingen inddampes i vakuum, og den opnåede remanens chromatograferes på en silicagelsøjle, idet man eluerer først med petroleumsether, derefter med petroleumsether/ether-opløsningsmiddelblandinger indeholdende stigende mængder ether, og til sidst med ether. Ens fraktioner (som bestemt ved tyndtlagschromatografi) hældes sammen og inddampes til en remanens omfattende 9a-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-llf3,17ct,21-triol-3,20-dion-17,21-diretionat, udbytte 251 mg. Produktet renses ved omkrystallisation af ether/petroleumsether.
Eksempel 7 9a-Fluor-l,4-pregnadien-lie,16a,17a,21-tetrol-3,20-dion-16-retinoat-21-acetat.
Til en opløsning af 22,5 mg (0,05 mmol) 9a-fluor-l,4-pregnadien-118,16a,17a,21-tetrol-3,20-dion-21-acetat og 17,5 mg (0,05 mmol) N-retinoylimidazol i 2 ml tørt tetrahydrofuran sættes under en atmosfære af nitrogen og i mørke 2,8 mg (0,05 mmol) natriummethoxid. Blandingen omrøres i mørke under nitrogen i 2 timer, opløsningsmidlet fjernes i vakuum, og den opnåede remanens chromatograferes på silicagel-GF-præparative plader, idet der udvikles med chloroform/ethylacetat (3:1). Båndet af steroidt retinoat fjernes fra pladen og ekstraheres med ethyl-acetat, og ethylacetatopløsningen inddampes i vakuum til opnåelse af en remanens omfattende 9<x-f luor-1,4-pregnadien-llβ,16α,17α,21-tetrol-3,20 dion-16-retinoat-21-acetat. Produktet renses ved omkrystallisation af ether, udbytte 17 mg (47Z), M+ 718; XMe0H 237 nm (ε = 20.500) og 357 (ε = 32.000). max
Eksempel 8
Fremstilling af 21-retinoater af 4-pregnen-21-ol-3,20-dioner og 1-dehydroderivater heraf.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 1 A (I) behandles hver af følgende 4-pregnen-21-ol-3,20-dioner i tørt tetrahydrofuran under en atmosfære af nitrogen i mørke med N-retinoylimidazol og natriummethanolat, hvorefter de opnåede produkter isoleres og renses til opnåelse af de tilsvarende 21-retinoatestere af følgende 21-hydroxy-steroider: (1) 9a-fluor-4-pregnen-l1β,17a,21-triol-3,20-dion, (2) 6a-fluor-1,4-pregnadien-11β,17α,21-triol-3,2 0-dion, (3) 9ci-fluor-1,4—pregnadien-ΙΙβ,16a,17a,21-tetrol-3,20 dion og (4) 9a-fluor-16a,17a-isopropylidendioxy-l,4-pregnadien-llB,21-diol-3,20-dion.
Claims (3)
17 142201 Der opnåedes følgende forbindelser: 26 o (1) 9a-Fluor-4-pregnen-116,17a,21-triol-3,20-dion-21-retinoat, [a]D “ +253 0 4* (chloroform), smp. 192-194 C, massespektrum M = 662, udbytte (renset) 48% af det teoretiske. (2) 6oHFluor-l>4-pregnadien-118,17a,21-triol-3,20-dion~21-retinoat, ^met^an0·*· = + max 241 nm (ε = 21.600), 355 nm (ε = 33,900); massespektrum M = 660, udbytte (renset) * 20% af det teoretiske. (3) 9ct-Fluor-l,4-pregnadien-113,16a,17a,21-tetrol-3,20-dion-21-retinoat, massespektrum M+ = 676, udbytte (renset) = 39% af det teoretiske. (4) 9a-Fluor-16a,17a-isopropylidendioxy-l,4-pregnadien-118,21-diol-3,20-dion-21-retinoat, [a]^ = + 161° (chloroform), smp. 128-132°C, massespektrum M+ = 716, udbytte (renset) = 63% af det- teoretiske. Eksempel 9
4-Pregnen-ll|3,17oi,21-triol-3,20-dion-21-(13,-cis-retinoat). På lignende måde som beskrevet i eksempel 1 A (I) behandledes 4-pregnen-ll|3,17a,21-triol-3,20-dion i tørt tetrahydrofuran under nitrogen og i mørke med N-(13'-cis-retinoyl)imidazol og' natriummethanolat. Det opnåede·produkt isoleres og renses på lignende måde som beskrevet i eksempel 1 A (I) til opnåelse af 4-pregnen-ll8,17a,21-triol-3,20-dion-21-(l3,-cis-retinoat), [ct]^ = +138° (chloroform), smp. 112-114°C, massespektrum M+ = 644, udbytte (renset)* 48% af det teoretiske.
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af retinoater af 4-pregnen-3,20-dioner eller af l,4-pregnadien“3,20-dioner med formlen I ch2z ^ I I I A hvori ΖΖΙΓ betegner en enkeltbinding eller en dobbeltbinding, X betegner hydrogen eller halogen med en atomvægt på mindre end 100, Y betegner (Η,β-0Η) eller oxygen, A betegner hydrogen eller halogen med en atomvægt på mindre end 100,
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US55435175 | 1975-02-28 | ||
| US05/554,351 US3984544A (en) | 1975-02-28 | 1975-02-28 | Retinoic acid esters of steroids of the pregnane series, their use in the treatment of acne and pharmaceutical formulations useful therefor |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK79976A DK79976A (da) | 1976-08-29 |
| DK142201B true DK142201B (da) | 1980-09-22 |
| DK142201C DK142201C (da) | 1981-03-02 |
Family
ID=24213007
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK79976AA DK142201B (da) | 1975-02-28 | 1976-02-25 | Analogifremgangsmåde til fremstilling af retinoater af 4-pregnen-3,20-dioner eller af 1,4-pregnadien-3,20-dioner. |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3984544A (da) |
| JP (1) | JPS51110551A (da) |
| AR (1) | AR218851A1 (da) |
| AU (1) | AU502298B2 (da) |
| BE (1) | BE838923A (da) |
| CA (1) | CA1064905A (da) |
| CH (1) | CH629825A5 (da) |
| CS (1) | CS195722B2 (da) |
| DD (1) | DD125593A5 (da) |
| DE (1) | DE2607418A1 (da) |
| DK (1) | DK142201B (da) |
| ES (1) | ES445488A1 (da) |
| FI (1) | FI760472A (da) |
| FR (1) | FR2302099A1 (da) |
| GB (1) | GB1533614A (da) |
| GR (1) | GR59913B (da) |
| HK (1) | HK7082A (da) |
| HU (1) | HU176716B (da) |
| IE (1) | IE43452B1 (da) |
| IL (1) | IL49103A (da) |
| KE (1) | KE3189A (da) |
| LU (1) | LU74421A1 (da) |
| NL (1) | NL7601864A (da) |
| NO (1) | NO760607L (da) |
| NZ (1) | NZ180110A (da) |
| PH (1) | PH13213A (da) |
| PT (1) | PT64835B (da) |
| SE (2) | SE7602279L (da) |
| ZA (1) | ZA761128B (da) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4843096A (en) * | 1985-06-26 | 1989-06-27 | Stiefel Laboratories, Inc. | Treatment of acne |
| US4885311A (en) * | 1987-06-29 | 1989-12-05 | Molecular Design International | Topical transretinoids for treatment of acne and skin diseases |
| FR2644459B1 (fr) * | 1989-03-16 | 1994-10-28 | Oreal | Esters retinoiques de l-cladinose, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique |
| US5648563A (en) * | 1991-04-09 | 1997-07-15 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Retro-alpha-retinol derivative and uses of retro-alpha-retinol |
| US6992108B1 (en) * | 1991-12-18 | 2006-01-31 | The Salk Institute For Biological Studies | Means for the modulation of processes mediated by retinoid receptors and compounds useful therefor |
| US7056954B2 (en) * | 1991-12-18 | 2006-06-06 | The Salk Institute For Biological Studies | Means for the modulation of processes mediated by retinoid receptors and compounds useful therefor |
| FR2761600B1 (fr) | 1998-06-19 | 2000-03-31 | Oreal | Composition moussante pour le lavage et le traitement des cheveux et/ou du cuir chevelu a base d'un principe actif, d'un tensioactif anionique, d'un tensioactif amphotere et d'un agent propenetrant |
| AU2004205644B2 (en) * | 2003-01-17 | 2011-03-17 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Method of reducing toxicity of retinoids |
| JP2005020400A (ja) * | 2003-06-26 | 2005-01-20 | Hitachi Communication Technologies Ltd | 無線基地局、無線通信システム、無線基地局の通信制御方法、および、無線通信網の構築方法 |
| CA2513583C (en) | 2003-01-17 | 2012-03-20 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Modified retinoid compounds and their uses |
| WO2008070116A2 (en) * | 2006-12-04 | 2008-06-12 | Concert, Llc | Topical compositions for treatment of skin conditions |
| US20090203628A1 (en) * | 2008-02-12 | 2009-08-13 | Jan Marini | Composition, Method And Kit For Treating Skin Disorders And Improving Skin Condition |
| UA116622C2 (uk) | 2011-11-11 | 2018-04-25 | Аллерган, Інк. | Похідні 4-прегенен-11ss-17-21-тріол-3,20-діону для лікування хвороб очей |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1530972A (fr) * | 1966-07-15 | 1968-06-28 | Angeli Inst Spa | Procédé de préparation d'esters de stéroïde |
| US3780177A (en) * | 1967-06-16 | 1973-12-18 | Warner Lambert Co | 17-butyrate,21-ester derivatives of 6alpha,9alpha-difluoroprednisolone,compositions and use |
-
1975
- 1975-02-28 US US05/554,351 patent/US3984544A/en not_active Expired - Lifetime
-
1976
- 1976-02-18 CH CH206576A patent/CH629825A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-02-24 PH PH18137A patent/PH13213A/en unknown
- 1976-02-24 NO NO760607A patent/NO760607L/no unknown
- 1976-02-24 SE SE7602279A patent/SE7602279L/ not_active Application Discontinuation
- 1976-02-24 GB GB7261/76A patent/GB1533614A/en not_active Expired
- 1976-02-24 CA CA246,486A patent/CA1064905A/en not_active Expired
- 1976-02-24 FR FR7605092A patent/FR2302099A1/fr active Granted
- 1976-02-24 DE DE19762607418 patent/DE2607418A1/de not_active Withdrawn
- 1976-02-24 NZ NZ180110A patent/NZ180110A/xx unknown
- 1976-02-24 PT PT64835A patent/PT64835B/pt unknown
- 1976-02-24 ES ES445488A patent/ES445488A1/es not_active Expired
- 1976-02-24 LU LU74421A patent/LU74421A1/xx unknown
- 1976-02-24 FI FI760472A patent/FI760472A/fi not_active Application Discontinuation
- 1976-02-24 AR AR262357A patent/AR218851A1/es active
- 1976-02-24 GR GR50146A patent/GR59913B/el unknown
- 1976-02-24 NL NL7601864A patent/NL7601864A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-02-25 IL IL49103A patent/IL49103A/xx unknown
- 1976-02-25 DK DK79976AA patent/DK142201B/da unknown
- 1976-02-25 ZA ZA761128A patent/ZA761128B/xx unknown
- 1976-02-25 IE IE374/76A patent/IE43452B1/en unknown
- 1976-02-25 AU AU11420/76A patent/AU502298B2/en not_active Expired
- 1976-02-25 BE BE164627A patent/BE838923A/xx unknown
- 1976-02-25 JP JP51019829A patent/JPS51110551A/ja active Pending
- 1976-02-26 CS CS761262A patent/CS195722B2/cs unknown
- 1976-02-26 DD DD191540A patent/DD125593A5/xx unknown
- 1976-02-27 HU HU76SCHE557A patent/HU176716B/hu unknown
-
1979
- 1979-02-05 SE SE7901000A patent/SE7901000L/xx unknown
-
1982
- 1982-02-18 HK HK70/82A patent/HK7082A/xx unknown
- 1982-02-26 KE KE3189A patent/KE3189A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL49103A (en) | 1979-12-30 |
| IE43452B1 (en) | 1981-02-25 |
| IL49103A0 (en) | 1976-04-30 |
| DK142201C (da) | 1981-03-02 |
| FR2302099A1 (fr) | 1976-09-24 |
| CH629825A5 (de) | 1982-05-14 |
| PT64835B (en) | 1977-06-07 |
| HU176716B (en) | 1981-04-28 |
| JPS51110551A (da) | 1976-09-30 |
| GB1533614A (en) | 1978-11-29 |
| FR2302099B1 (da) | 1978-11-10 |
| AR218851A1 (es) | 1980-07-15 |
| AU502298B2 (en) | 1979-07-19 |
| NZ180110A (en) | 1978-06-20 |
| DE2607418A1 (de) | 1976-09-09 |
| FI760472A (da) | 1976-08-29 |
| US3984544A (en) | 1976-10-05 |
| DK79976A (da) | 1976-08-29 |
| DD125593A5 (da) | 1977-05-04 |
| BE838923A (fr) | 1976-08-25 |
| IE43452L (en) | 1976-08-28 |
| PT64835A (en) | 1976-03-01 |
| KE3189A (en) | 1982-04-02 |
| CS195722B2 (en) | 1980-02-29 |
| SE7901000L (sv) | 1979-02-05 |
| LU74421A1 (da) | 1977-01-07 |
| NO760607L (da) | 1976-08-31 |
| AU1142076A (en) | 1977-09-01 |
| CA1064905A (en) | 1979-10-23 |
| ES445488A1 (es) | 1977-11-01 |
| ZA761128B (en) | 1977-02-23 |
| GR59913B (en) | 1978-03-20 |
| NL7601864A (nl) | 1976-08-31 |
| HK7082A (en) | 1982-02-26 |
| PH13213A (en) | 1980-02-07 |
| SE7602279L (sv) | 1976-08-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| IE45023B1 (en) | Androstadiene-17-carboxylic acids and their esters | |
| US4472393A (en) | 3,20-Dioxo-1,4-pregnadiene-17α-ol 17-aromatic heterocycle carboxylates | |
| US4172132A (en) | 1,3,5(10),6,8,14-19-Nor-pregnahexaenes, their use as anti-psoriatic agents, and pharmaceutical formulations useful therefor | |
| DK142201B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af retinoater af 4-pregnen-3,20-dioner eller af 1,4-pregnadien-3,20-dioner. | |
| IE53753B1 (en) | Novel 6a-methylprednisolone derivatives and their manufacture and use | |
| CA1278293C (en) | Androstane-17 beta-carboxylic acid esters | |
| EP0072546B1 (de) | Neue Hydrocortison-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung | |
| JPS6043358B2 (ja) | ９α−ハロ−１８−メチル−２１−デスオキシプレドニンロンのエステル類の製造法 | |
| US4777165A (en) | 6α, 16β-dimethyl corticoids and their anti-inflammatory use | |
| EP0054786B1 (de) | Neue 6-alpha-Methylhydrocortison-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung | |
| GB2105724A (en) | Corticoid 17-ester 21-thioesters | |
| US4968822A (en) | 21-alkoxysteroid compounds | |
| Slavikova et al. | 3α-Fluoro Analogues of" Allopregnanolone" and Their Binding to GABA A Receptors | |
| EP0003341B1 (de) | 11,17-substituierte Pregnane, ihre Herstellung und Verwendung zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten | |
| KR800000555B1 (ko) | 스테로이드의 레티온산 에스테르의 제조방법 | |
| JPS636559B2 (da) | ||
| EP0005758B1 (de) | Verfahren zum Aufbau der Hydroxyacetyl-Seitenkette von Steroiden des Pregnan-Typs, neue 21-Hydroxy-20-oxo-17alpha-pregnan-Verbindungen und pharmazeutische Präparate enthaltend dieselben | |
| US3325518A (en) | 16-alkyl pregnane derivatives and process for the preparation thereof | |
| US4185101A (en) | 1,3,5(10),6,8-19-Nor-pregnapentaenes, their use as anti-psoriatic agents, and pharmaceutical formulations useful therefor | |
| US4264585A (en) | Hydrocortisone esters, pharmaceutical formulations containing these and processes for their preparation | |
| US2865914A (en) | 3 ketals and 3 enol ethers of 2-chloro 11beta, 21-dihydroxy 4, 17/20-[cis] pregnadiene-3-one and 21-acyl esters thereof | |
| CA1144538A (en) | Steroids of the pregnane series substituted in the 17-position, and their manufacture and use | |
| Pouzar et al. | Synthesis of (19E)-3β, 7α-dihydroxy-17-oxoandrost-5-en-19-al 19-(O-carboxymethyl) oxime, a new hapten for 7α-hydroxydehydroepiandrosterone (3β, 7α-dihydroxyandrost-5-en-17-one) | |
| US3970646A (en) | Halo-steroidal thioketals | |
| US3210392A (en) | Lower alkanoyl esters of 11-oxygenated androst-4-ene-3beta, 17beta-diols and intermediates thereto |