CS195722B2 - Process for preparing steriod retinoste - Google Patents

Process for preparing steriod retinoste Download PDF

Info

Publication number
CS195722B2
CS195722B2 CS761262A CS126276A CS195722B2 CS 195722 B2 CS195722 B2 CS 195722B2 CS 761262 A CS761262 A CS 761262A CS 126276 A CS126276 A CS 126276A CS 195722 B2 CS195722 B2 CS 195722B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
retinoate
steroid
hydrogen
hydrogen atom
group
Prior art date
Application number
CS761262A
Other languages
English (en)
Inventor
Charles J Carmer
Richard W Draper
Original Assignee
Scherico Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Scherico Ltd filed Critical Scherico Ltd
Publication of CS195722B2 publication Critical patent/CS195722B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
    • C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
    • C07J41/0027—Azides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
    • C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
    • C07J5/0092—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by an OH group free esterified or etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
    • C07J7/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0036—Nitrogen-containing hetero ring
    • C07J71/0042—Nitrogen only
    • C07J71/0047—Nitrogen only at position 2(3)

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby steroídního retinoátu pregnanové rady s cennými farmakologickými a kosmetickými vlastnostmi.
Postupem podle vynálezu se získávají 16α-, 17α- a/nebo 21-retinoáty protízánětlivých steroidů pregnanové řady, s hydroxylovou skupinou aspoň v jedné z 16α-, 17αa 21- poloh.
Steroidní retinoát může být dle vynálezu používán v léčení acne vulgaris, nejlépe lokální, aplikací nebo aplikací do místa poškození.
Steroidními retionáty mohou být například i 16a,21- nebo 17a,21-diretinoáty, ale s výhodou jsou to 16a- nebo 17a- nebo zejména 21-monoretinoáty.
Retinoová kyselina může existovat ve formě několika isomerů, přičemž je nejstabilnějším a nejběžnějším isomerem kyselina all-trans-retinoová (rovněž známá jako all-trans-vitamin A kyselina), odvozená od vitaminů A (retinolu). Steroidní retinoáty jsou podle vynálezu s výhodou odvozeny od kyseliny all-trans-retinoové; avšak, vynález zahrnuje i steroidní retinoáty, odvozené od jiných isomerních forem kyseliny retinoové, např. kyseliny 11-cis-retinoQvé, 9-cis-retinoové, 13-cis-retinoové, 9,13-di-cis-retinoové a retro-retinoové. Proto výraz „kyselina reti2 noová“ a „retinoáty“, pokud není řečeno jinak, tak jak jsou používány v popisu a v definici předmětu vynálezu, zqhrnUjí všechny formy kyseliny retinoové, zejména různé cis a trans formy a jejich směsi.
Steroidním retinoátem je podle vynálezu přednostně 3,20-diketo-4-dehydropregnan nebo jeho 3-enolether, nebo také jeho 3-desoxy[3,2-c]pyrazolový derivát, který má hydroxylovou skupinu, popřípadě její hydrolysovatelný derivát na aspoň jedné z 17«a 21-poloh, když je řečeným retinoátem 16a-retinoát, a zejména to může být sloučenina o vzorci I,
, X znamená atom vodíku nebo atom halogenu o atomové hmotnosti nižší než 100,
Y znamená atom vodíku a skupinu /3OH, nebo atom kyslíku, nebo ' je-li X atom halogenu, znamená Y atom vodíku a atom /^--halogenu,
A je atom vodíku, α-methyl, a-aminoskupina, a-brom, a-chlor, a-fluor, β-fluor nebo 0-fluormethyl,
B je atom vodíku nebo, je-li Y atom vodíku a skupina 0-OH, značí B rovněž methyl nebo atom fluoru, chloru nebo bromu,
W značí 2 atomy vodíku, atom vodíku a Ci_6alkyl, atom vodíku a atom a-chloru, atom vodíku a skupinu α-OH, atom vodíku a -a-retinoyloxyskupinu nebo atom vodíku a skupinu α-OR1 je acylový zbytek . alifatické karboxylové kyseliny, která má až 12 atomů uhlíku, nebo skupinu =CHT, v níž T značí atom vodíku, Ci_6alkyl nebo - atom fluoru nebo chloru,
Q značí hydroxyskuplnu, retinoyloxyskupinu, skupinu OR, v níž R je acylový zbytek alifatické karboxylové kyseliny, která má až 12 atomů uhlíku, nebo, značí-li W dva atomy vodíku nebo atom vodíku a Cj^alkyl, Q je rovněž atom vodíku nebo chloru, nebo Q a W tvoří dohromady 16a,17a-Ci_6alkylidendioxyskupinu, a
Z je hydroxyskupína nebo retinoyloxyskupina, nebo, značí-li Q hydroxyskupinu nebo retinoyloxyskupinu, nebo značí-li Q skupinu OR a W značí retinoyloxyskupinu, znamená Z také atom vodíku, chloru, fluoru nebo skupinu OR2, v níž R2 je acylový zbytek alifatické karboxylové kyseliny, která má až 12 atomů uhlíku, nebo jeho 1-dehydroderivátu, 6-dehydroderivátu nebo 1,6-bisdehydroderivátu, nebo, značí-li B atom vodíku, jeho 3-deoxy[3,2-cjpyrazolového derivátu nebo jeho . 6-dehydroderivátu, nebo, značí-li A atom vodíku, jeho 6,6-difiuorderivátu . nebo 1-dehydroderivátu, přičemž Q ' má jiný význam něž retinoyloxyskupina, je-li W atom vodíku ' a skupina α-OH a W má jiný význam než atom vodíku a α-retinoyloxyskupina, jedí Z ' hydroxyskupina, ale přičemž alespoň jeden ze substituentů W, .Q a Z obsahuje retinoyloxyskupinu,
Acylové zbytky ' sloučenin . podle vynálezu, které jsou . označeny R, R1 a R2 ve výše uvedeném vzorci ' I, a které mohou být libovolně přítomny v poloze 2‘,3-deoxy[3,2-c]pyrazolových derivátů, obsahují- také zbytky odvozené od - mastných kyselin majících až 12 uhlíkových atomů, které mohou být nasycené, nenasycené, s. rovným řetězcem nebo rozvětveným řetězcem, alifatické, cyklické, cykloalifatické, aromatické, arylalifatické nebo alkylaromatické, a mohou být substituovány alkoxyly obsahujícími od jednoho do pěti atomů uhlíku, nebo halogeny, např. fluorem, chlorem nebo bromem.
Typické acylové skupiny steroidních retinoátů podle vynálezu mohou tedy být odvozeny od alkanových kyselin [mastných kyselin), jako - jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, trimethyloctová, máselná, ísomáselná, valerová, ísovalerová, kaprová, kaprylová, kaprinová, undecylová a laurová; substituované mastné kyseliny, např. fenoxyoctová, trifluoroctová a - /S-chlorproplonová; kyseliny adamantan-1- a 2-karboxylová; aromatické a substituované aromatické kyseliny, včetně benzoové, -toluylové a p-chlorbenzoové; aralkanové kyseliny, např. fenyloctová a fenylpropionová kyselina; nenasycené kyseliny, např. akrylová a sorbová; a dikyseliny, např. kyselina jantarová, vinná a fialová. Pokud jsou přítomné, tak je nejlépe když takové acylskupiny mají až 8 nebo ještě lépe až 5 uhlíkových atomů. Zejména je výhodné, když jsou tyto acylskupiny alkanoylskupinami až s 5 - atomy uhlíku nebo benzoylová skupina.
Mezi sloučeninami o obecném vzorci I jsou pro léčení acne zejména užitečné estery, ve kterých je aspoň jeden z X a W atomem vodíku.
Preferované sloučeniny o obecném vzorci I tedy obsahují steroidní retinoáty, jako - například hydrokortison 21-allltransretinoát (tj. 4-pregnen-:^:^,J1.7ar,21-ti^i^ol-^3,20-dion 21talltranstretinoát), - jeho 1-dehydroderi-vát (tj. prednisolon 21-;aHt^itaa^s-rÉ^eti^<^^it), a jeho 6-dehydro- a 1,6-bis-dehydroderiváty (tj. sloučeniny o vzorci I, - kde A a X jsou atomy vodíku a W je H2).
Jiné užitečné estery o vzorci- I obsahují betamethason 21-retinoát (tj. 9a-fluor-163t -methyi-l,4-pregnadien-ll/3)17a,21-trlol-3,20-dion 21-all-trans-retinoát), betamethason 17-n-vaterát 21-all-trans-retinoát, a dexamethason 21-retinoát (tj. 9a-fluor-16-a-methyltl,4-pregnadien-rll!-,17α,21-triol-3,20t -dion 21-all-trans-гetinoát), jakož i jejich 6-dehydro-, l(2)-dihydro- a l(21-dihydro-6t tdehydroderiváty (tj. sloučeniny o vzorci I, kde A je - atom - vodíku, - X - je atom fluoru a W je (H, methyl)]; dále triamcinolon 21-retinoát (tj. Ůa-fluor-M-pregnadien-HO,-16a,17α,21-tetrolt3,20-diony 21-allltransretinoát) a jeho 6tdehydrot, l[2)-dihydro- a l(2)-dihydro-6tdehydroderIváty (tj. sloučeniny o vzorci I, kde A je atom vodíku, X je fluor a W je (H, a-OH)];
6a-f luorhydrokortison 21-a]Li-tгans-retinoát ' a jeho Ι-dehydro-, 6-dehydro- a 1,6-blsdehydroderiváty (tj. sloučeniny o vzorci I, kde A je fluor, X je - atom vodíku a W je H2); a 6<a-methyi-9αtfl^lort4-pregnen-113;17a,21t -triolt3,20tdion 21-all-trans-retinoát a jeho 6tdehy0ro-, - 1-dehydro- a - 1,6-bis-dθhydroderiváty (tj. sloučeniny o- vzorci I, kde - A je methyl, X je fluor a W je, Hz).
Zejména výhodnou sloučeninou o vzorci I je - hydrokortison 21-all-transtretinoát.
Ostatní steroidní 2'1-retinoáty vynálezu zahrnují 17-desoxysloučeniný o vzorci I, např. 6a-fluor-9α-chlort16αtmethyl-l,4-pregnadlentll,3,21-dlol-3,20-dlon 21-3ΊΜ:Γ3η8^Μnoát,
4-eregnrn-ll/!,tl-diol-2,r0i0ion 21-all-;transtretinoát a 17a-chlor-l,4-pregnadien-ll$,21-diol-3,20-dion 21-all-transtretInoát, jakož i retinoáty 17, 21-diolů s hydrolyzovatelným substituentem na C-17, např. 9a-fluor-16/6-methyl-l,4-pregnadien-ll/3,17a,21-triol-3,20-dlon 17-n-butyrát 21-alltrans-retinoát, 6a,9a-difluor-16a,17a-isopropylidendioxv- 4 -l,4-pregnadien-110,21-diol-3,2O-dion 21-all-trans-retionát a 2{-fenyl-6,16a-dimethyl-9a-fluor-116,17a,21-trihydroxv-20-keto-4,6-pregnadien- (3,2-c ) pyrazol 17-acetát 21-all-trans-retinoát.
Kromě 21-retinoátů jsou do vynálezu zahrnuty i tyto sloučeniny:
16a-retinoáty, např. triamcinolon 16-retinoát 2-acetát (tj. 9a-flúor-l,4-pregnadien-ll^,16a,17a,21-tetrol-3,20-dion 16-all-trans-retinoát 2-acetát], a jeho 6-dehydro-, l(2)-dihydro- a l(2)-dihydro-6-dehydroderiváty: 16a,21-diretinoátv. např. triamcinolon 16.21-diretinoát (tj. 8a-fluor-l,4-pregnadien-110,16a,17a-21-tetrol-3,20-dion 16,21-di-all-trans-retinoát], a jeho 6-dehvdro-, l(2)-dihvdro a lí2)-dihydro-6-dehvdroderiváty: 17a-retinoátv steroidů o vzorci I, např. hvdrokortison 17-all-trans-retinoát (4-pregnen-ll$,17a,21-triol-3.20-dion 17-all-trans-retinoát] a jeho Ι-dehydro-, 6-dehydro- a 1,6-bis-dehydroderiváty;
dexamethason 17-retinoát a betamethason 17-retinoát (tj. 9a-fluor-16a- a 16^-methyl-1.4-pregnadien-ll/3,17a-21-triol-3.20-dion 17-all-trans-retinoát), 9a,ll16-dichlor-21-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a-ol-3,20-dion 17-all-trans-retinoát, 2‘-fenyl6z,16a-dimethyl-9a-fluor-ll^;17a-dihydroxv-20-keto-4,6-pregnadien [ 3,2-c ] pyrazol 17-all-trans-retinoát a 9a,21-difluor-16a-methyl-1.4-pregnadien-llj3,17a-diol-3,20-dion 17-all-trans-retinoát;
17a.21-diretinoátv steroidů o vzorci I, např. hydrokortison 1.7.21-diretinoát (tj. 4-pregnen-ll/3,17^21-triol-3.20-dion 17,21-di-all-trans-retinoát), 9a-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-ll^,17«,21-triol-3.20-dion 17,21-di-all-trans-retinoát, a 9a-fluor-16/3-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,ll,20-trion 17,21-di-all-trans-retinoát; ’ a steroidní ťetinoáty, které již nejsou reprezentovány vzorcem I, ale jsou přesto retinoáty protizánětlivých steroidů, z nichž jako příklad mohou být uvedeny 6,16-dimethybl,4,6,15-pregnatetran-ll/3,17a,21-triol-3,20-dion 21-all-trans-retinoát, 16^-methyl-1,4.8 (9) -pregnatrien-ll/3,17a,21-triol-3,20-dion 17-propionát 21-all-trans-retinoát, 9a-fluor-llč,21-dihydroxy-3,20-diketo-l,4-pregnadienf 17a,16a-d]oxazolin 21-all-trans' -retinoát a 3-(0-chlorethoxy)-6-formyl-9a-fluor-16a,17a-isopropylidendioxy-3,5-pregnadien-ll^,21-diol-20-on 21-all-transretinoát.
Steroidní retinoáty vynálezu jsou obvykle žluté krystalické pevné látky, rozpustné v organických rozpouštědlech, např. alkanolech (tj. methanolu, ethanolu), etherech (tj. diethyletheru, dioxanu, tetrahydrofuranu) a chlorovaných uhlovodících (tj. díchlormethanu a chloroformu, ale nerozpustné, ve vodě. Pro přítomnost pěti konjugovaných dvojných vazeb v retinoylové skupině jsou steroidní retinoáty vynálezu schopné se rozkládat v přítomnosti světla, kyslíku nebo tepla. Proto, aby se zmenšil rozklad, jsou nové látky $ výhodou uskladňovány v chladných prostorách ve tmě a v atmosféře inertního plynu, např. argonu nebo dusíku.
Podstata výroby steroidního retinoátp pregnanové řady shora uvedenéhq obecného vzorce I způsobem podle vynálezu je v tom, že se steroid shora uvedeného obecného vzorce I, v němž X, Y, A, B, W, Q a Z mají shora uvedený výzham, přičemž alespoň jeden ze substituentů W, Q a Z obsahuje hydroxyskupinu, nebo jeho 1-dehydro, 6-dehydro nebo 1,6-bis-dphydroderivát, nebo značí-li В atom vodíku, jeho 3-deoxy[ 3,2-c Jpyrazolový nebo jeho 6-dehydroderivát, nebo, je-li A atom vodíku, jeho 6,6-difluorderivát nebo jeho 1-dehydroderivát,. esterifikuje v poloze 16a a/nebo v poloze 21 reakcí s kyselinou retinoovou v přítomnosti dehydratačního činidla nebo esterifikačního katalyzátoru nebo s reaktivním derivátem kyseliny retinoo-vé, přičemž se tato reakce provádí za podmínek vhodných pro esterifikaci v polohách 16a a 21, nikoliv však v polohách 11,6 a 11a, načež se popřípadě pro výrobu 17a-retinoátu, když výsledný steroid obecného vzorce I obsahuje 21-retinoyloxyskupinu a 17a-hydroxyskupinu, se výsledný steroid podrobí reakci s bází, která neobsahuje hydroxylové skupiny, v bezvodém aprotickém prostředí s následující protonací. (
Steroidní retinoáty podle vynálezu se připravují z odpovídajících steroidních alkoholů standardními metodami pro přípravu steroidních esterů. Avšak, protože se kyselina retinoová může rozkládat v přítomnosti světla, kyslíku, tepla nebo kyseliny, provádějí se všechny postupy podle vynálezu ve tmě pod inertním plynem (obvykle dusíkem) a v podstatě v neutrálním nebo alkalickém prostředí nebo při teplotě místnosti. I když se esterifikace může provádět i nad teplotou místnosti a/nebo v kyselém prostředí, obvykle se získají vyšší výtěžky a čistší steroidní retinoáty, když je esterifikace prováděna у neutrálním nebo alkalickém prostředí nebo za teploty nižší, než je teplota místností.
Proto podle dalšího rysu vynálezu se uvádí postup pro přípravu 16α-, 17α1- a/anebo 21-retinoátu protizánětlivého steroidů pregnanové řady s hydroxylovou skupinou aspoň v jedné z uvedených 16α-, 17 α- а 21-poloh, který zahrnuje reakci některého , protizánětlivého steroidů pregnanové řady ; s hydroxylem v aspoň jedné z uvedených J 16α-, 17α- a 21-poloh s retinoovou kyseli-J nou v přítomnosti dehydratačního nebo es-j| terifikačního činidla, nebo s reaktivnímiM deriváty retinoové kyseliny. Protizánětlivý steroid použitý jako výchozí látka je s výhodou některý 3,20-diketo-4-dehydropregnan nebo jeho 3-enolether, nebo jeho 3-desoxy[3,2-c]pyrazolový derivát, který má hydroxylovou skupinu aspoň v jedné z 16α-, 17αa 21-poloh, s tím, že je tam hydroxylová skupina nebo ' její hydrolyzovatelný derivát aspoň v jedné z 17a- a 21-poloh s 16a-hydroxy skupinou, když je žádán některý 16a-retinoát.
Reakce esterifikace potom může být následována, ’ je-li třeba určitým počtem stupňů, které jsou voleny tak, aby nepůsobily ani nežádoucí hydrolýzu retinoátů, · ani . nevedly k přílišnému rozkladu nestálé retinoylové části molekuly; například:
[a] migrací esterifikující retinoylové sku- piny z jednoho hydroxylu steroidní části na druhý; s [b] selektivňí hydrolýzou esterové skupiny v poloze 21 v 16a- nebo 17a-retinoátu, nebo esterové skupiny v poloze 16a v 17a-retinoátu;
[c] odstraněním chránící etherové · nebo esterové skupiny z Ιΐβ-hydroxy-, 16a-hydroxy-a/nebo 21-hydroxyskupiny;
[d] eliminací 21-hydroxyskupiny sulfona•cí, výměnou sulfonátové skupiny za jód a redukcí jodidu;
[e] transformací 21-hydroxyskupiny na 21-chlor- nebo fluorskupinu pomocí sulfonace a výměnou sulfonátové skupiny za chlor nebo fluor;
[f] acylací volné 16α-, 17α- nebo 21-hydroxyskuplny.
Podmínky zvolené pro . esterifikaci silně závisí na reaktivitě hydroxylové skupiny [v polohách 16α-, 17α- a/nebo 21], která má být esterifikovaná, a také na tom zda je v molekule přítomna reaktivnější hydroxylová skupina, než ta, co má být chráněna, tj. 11/-hydroxylová · skupina, · když má · být připraven 17a-retinoát, · nebo · 21-hydroxylová skupina, když se má připravit 16a-retinoát.
16a- a 21-hydroxyskupiny se · obě snadno esterifikují za mírných podmínek, takže 16a- nebo 21-monoretinoát nebo 16α-, 21-diretinoát · mohou být snadno připraveny reakcí odpovídajícího 16a- nebo 21-olu nebo 16a,21-diolu buď [i] · s retinoovou kyselinou v přítomnosti inertního · rozpouštědla a některého karbodilmidu, dále a-alklnylaminu, alkoxyacetylenu nebo bortrifluoridu jako dehydratačního nebo esterifikačního činidla, · nebo [li] s reaktivním derivátem retinoové kyseliny, zejména · retinoylchloridem v přítomnosti báze, s N-retinoylimidazolem v přítomnosti báze, nebo s retinoátem N-hydroxyimidu některé dikarboxylové kyseliny.
V prvním z těchto postupů je preferovaným dehydratačním činidlem některý karbodiimid, zejména dicyklohexylkarbodiimid nebo l-cyklohexyl-3-.[2-^(^]^í^(^]^i^i^(^(^1^l^^^l]karbodiimid metho-p-toluensulfonát, který se použije s výhodou v ekvimolárním množství vzhledem k retinoové kyselině. Je výhodné přidat jeden ekvivalent jak · diimldu, · tak retinoové kyseliny na steroid rozpuštěný v inertním organickém rozpustidle a ponechat reakční směs stát · za dalšího· přidání ekvimolárních částí retinoové kyseliny a karbodiimidu, dokud analýza vzorku [např. pomocí· chromatografie na tenké vrstvě] neukáže, že většina steroidního alkoholu je již přeměněna · na svůj ester s retinoovou · kyselinou. Tato reakce obvykle vyžaduje hodně času, tj. dva dny nebo i více. Je s výhodou prováděna ve tmě a v inertní atmosféře · Jtj. pod dusíkem] · a při teplotě blízké teplotě · místnosti. Inertní organické rozpouštědlo je např. acetonitril, chlorovaný uhlovodík, například dichlormethan, nebo některý · . ether, např. · dioxan, nebo zejména tetrahydrofuran. Steroidní retinoáty mohou být vhodně isolovány a čištěny extrakcí a chromatografií.
Jiná použitelná dehydratačně-esterifikační · činidla zahrnují ethoxyacetylen v inertním rozpouštědle, např. v octanu ethylnaném l-fenyl-2-methylanilino-acetylén · v · inertním rozpouštědle [např. chloroformu], nebo katalytické množství bortrifluori.detherátu v inertním rozpouštědle, např. · v diethyletheru.
Ve druhém z těchto postupů je zvoleným reaktivním · derivátem N-retinoylimidazol· [vyrobený např. z kyseliny retinoové a N,N‘-karbonyldiimidazolu], který se přidává · z přibližně ekvimolárním· množství, · s · výjimkou 16a,21-diesterifikace, · kdy se použije dvojnásobného množství. Tato esterifikace se provádí v přítomnosti báze, jako jsou například methylát sodný, natriumamid, nebo imidazolylnatrium, a v inertním rozpouštědle, jako je · bezvodý ether, zejména dialkylether [tj. diethylether]-, dioxan, nebo nejlépe tetrahydrofuran. Tato esterifikace · se provádí s výhodou ve · tmě a interní atmosféře · [např. pod dusíkem] a · při ·· teplotě blízké teplotě místnosti. Ukončení reakce se sleduje pomocí . · chromatografie · na · tenké vrstvě · a obvykle vyžaduje krátkou dobu, tj. 15 až 30 minut. Steroidní retinoáty potom mohou být snadno izolovány, čištěny a získány v dobrém výtěžku obecnými · metodami obvykle chromatografií.
Je-li jako reaktivní derivát použit retinoylchlorid, potom se jako báze použije s výhodou organický terciární amin, který slouží zároveň jako · rozpouštědlo, např. pyridin nebo triethylamin. · Retinoáty N-hydroxyimidů, · které lze použít jako reaktivních derivátů retinoové kyseliny, · zahrnují N-hydroxyftalimidretinoát a N-hydroxysukcinimidretinoát, které mohou být · ' připraveny · reakcí kyseliny retinoové s N-hydroxyftalimidem nebo N-hydroxysukcinimidem v přítomnosti některého karbodiimidu.
Je-li toho třeba, lze 16a-monoretinoát 16a,21-diolu synthetlzovat ve dvou stupních, nejdříve 16a,21-diacylací retinoovou kyselinou nebo některým jejím reaktivním derívá195722 tem — jak výše popsáno, následovanou selektivní hydrolýzou substituentu v poloze 21 mírně alkalickými činidly, tj. kyselým uhličitanem sodným ve vodném, inertním organickém rozpouštědle. Avšak, · je-li třeba přeměnit pouze jednu hydroxylovou . skupinu 16a,21-diolu na retinoyloxyskupinu, je obvykle výhodnější chránit druhou hydroxylovou skupinu a potom ji dodatečně uvolnit.
Tak například může ·být 21-hydroxyskupina chráněna přeměnou na 21--rifluoracetát reakcí steroidního . 16a,21-diolu s jedním ekvivalentem anhydridu kyseliny trifluoroctové. 16a-Hydroxyskupina potom může být · převedena na retinoyloxyskupinu, jak výše . uvedeno/Konečně může být 21-hydroxyskupina uvolněna selektivní hydrolýzou 16a>retinoátu 21-trifluoracetátu pomocí azidu sodného nebo benzoanu sodného, s výhodou v organickém rozpouštědle, např. . vodném methanolu.
16a-hydroxyskupina se dá nejlépe chránit acetylací . 16a-21-diolu jedním ekvivalentem acetanhydridu v pyridinu při 0 °C, ' za vzniku . 21-monoacetátu, a zavedením 16a-hydroxyl chránící skupiny, která je citlivá na kyseliny,. ale stálá · · vůči alkáliím. 21-acetátová skupina potom může být hydrolyzována slabými alkáliemi, zejména kyselým · uhličitanem sodným ve vodném methanolu, a uvolněná 21-hydroxyskupina se potom může esterifikovat kyselinou retinoovou nebo . některým · jejím reaktivním derivátem, jak výše uvedeno. . Chrániči skupina · v poloze 16 se potom odstraní mírnou kyselou hydrolýzou.
Jako chránící · skupina v poloze 16a se může · s výhodou použít trialkylsilylether · (s nižšími alkyly), zejména trimethylsilylethet rová nebo 2-tetrahydropyranyletherová skupina. Trialkylsilyletherová skupina s nižšími alkyly může být zavedena reakcí · (16 a, 21-diol 21-monoacetátu s odpovídajícím trialkylsilylchloridem (s nižšími alkyly) v pyridinu, zatímco 2-tetrahydropyranylethérová · skupina může být zavedena reakcí 16a,21-diol 21-monoacetátu s dihydropyranem v přítomnosti katalytického množství silné kyseliny. Za těchto podmínek se chrání i kterákoliv 11/3-hydroxyskupina, která se však regeneruje s 16a;hydroxyskupinou, když se odstraňuje chránící etherová skupina hydrolýzou slabou kyselinou, s výhodou zředěnou kyselinou chlorovodíkovou v methanolu.
17-Monoretinoát 17a,21-diolu se dá nejlépe připravit ve .dvou stupních, nejdříve monoesterifikací 21-hydroxyskupiny retinoovou kyselinou v · přítomnosti ^hydratačního nebo esterifikačního činidla, nebo použitím reaktivního derivátu retinoové kyseliny, jak výše popsáno, · á potom migrací esterifikující retinoylové skupiny z 21-hydroxdskupmy na 17a-hddroxyskupinu, vyvolanou reakcí 21-retinoátu s bází neobsahující · hydroxyl v bezvodém · aprotickém prostředí a · potom protonací · produktu, přičemž se utvoří 17-monoretinoát. Obecné podmínky pro tuto reakci · jsou dáriy v USA. patentu · č. 3 891 631. Báze bez kydroxylu · je · nejlépe · ' amidem alkalického kovu, .. fénolát nebo alkoholát, nebo zejména · .karbanibnoid.ní báze alkalického' kovu, např. lithiumdialkylkuprát (s · nižšími · alkyly), zejména ·' lithiumdimethylkut prát. Jako · bezvodé ' aprotické prostředí se použije s výhodou · · některý · ether, např. tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethan, · dioxan nebo · riethyletУer. · Reakce se s · ' výhodou provádí při snížené · teplotě, . · zejména při přibližně —40 °C, · a to v · inertní atmosféře (na-, příklad pod · dusíkem) a · ve · tmě. · Protonace se provádí s výhodou ' pomocí · vodné amoniové. · soli, např. chloridu · amonného. Výsledný 17a-retinoát se dá· isolovat vhodně pomocí extrakce · vodné reakční · směsi organickým · s · vodou se · nemísícím rozpouštědlem, např. · octanem ethylnatým, a může potom být čištěn čhromatografií. '
17α-Retinoátd mohou · být rovněž · připraveny, přímo reakcí 17a-olu s retinoovou kyselinou nebo jejím reaktivním derivátem, za podmínek dostatečně· prudkých, aby došlo k acylaci stericky bráněné · n-a-hydroxy · · skupiny. Tak může být 17a-ol · acylován retinoovou kyselinou · v přítomnosti anhydridu kyseliny trifluoroctové · · a silného kyselého katalyzátoru, zejména kyseliny p-toluensulfonové, nebo · retinoylchloridem v přítomnosti ·· 4-dimetУdlaminopyridmu a terciárního aminu, s výhodou pyridinu. Dostatečně prudké podmínky pro · acylaci rT/a-hydroxylové skupiny způsobí samozřejmě i acylaci kterékoliv z · volných 11/3-, · 16a- a/nebo · 21-УуГ- . roxylových skupin; tak · např., jsou-li tyto sktiplny · · přítomné, · mají být chráněny . a chránící · Skupiny odstraněny po J7a-acylaci (pokud ovšem není třeba připravit 16-,17-nebo 17č-,21-diretinoát, kdy 16a-nebo 21-УуГroxyskupiná mohou být · ponechány · nechráněné). *
Chránící · skupinou je s výhodou silyletherová · nebo · 2-tetrahdrropyranyletherová skupina, jak'výše ' · popsáno při chránění 16·--hydroxylové · skupiny, · kdy je · třeba připravit 21-monoretinoát 16á,21-diolu. Chránící skupinou může rovněž být . skupina nitrátová, která může · být· zavedena reakcí stero^ního alkoholu· s acetylnitrátem . a odstraněna redukcí, · nejlépe · zinkem v · kyselině octové. Jinou · chronici skupinou je skupina trifluoracetylová, která může · být zavédena esterifikací steroidu trifluoracetanhydridem v pyridinu a může být eliminována hydrolysou za mírně alkalických podmínek, tj. · vodné methanolickým bikarbonátem sodným.
Kterákoliv 21-hydroxyskupina přítomná ve výchozím stero^ním 17a-olu může být · ovšem · chráněna popiocí výše jmenovaných· skupin. , Avšak, protože 17/a-retinoát · může být připraven · snadno z · 21-retinoátu na' · ' základě · migrace retinoylové skupiny · z 21- do n-a-polohy (jak · výše popsáno), je proces přímé acylace 17a-polohy retinoovou kyselinou · nebo · jejími reaktivními deriváty vhod195722 nější pouze pro přípravu těch steroidů, které neobsahují 21-hydroxylóvou skupinu. Po zavedení esterifikující 17a-retinoylové skupiny se chránící skupiny odstraní jak výše uvedeno a výsledný 17a-retinoát je potom čištěn standardními metodami, např. chromatografií.
17a,21-diacetát, ve kterém je aspoň jedna acylová skupina skupinou retinoylovou, může být připraven ' postupným zavedením dvou acyiových skupin. Tak například může být první acylová skupina zavedena na ' 21-hydroxyl a potom může být buď druhá ' acylová skupina zavedena na 17a-hydroxyl (přičemž jsou 11/3- a/nebo 16a-hydroxy skupiny chráněny jak výše uvedeno), nebo může být první acyl . ponechán migrovat na 17a-hydroxyl, jak výše uvedeno, a potom teprve může být druhý acyl zaveden na 21-hydřoxyl. Tato poslední alternativa má tu přednost, že se nemusí používat žádných chránících skupin. Kterákoliv z alternativ může , být použita pro zavedení dvou retinoylových skupin nebo jedné retinoylové skupiny a jedné jiné acylové skupiny. Jiná acylová skupina může být zavedena za podmínek analogických těm popsaným pro retinoylovou skupinu.
17a,21-diretinoát může být také ' připraven současnou acylací 17 a- a 21-hydroxyskupiny. Za těchto okolností ovšem musí být chráněná kterákoliv 11/3- a/nebo 16a-hydroxylová skupina, jak výše uvedeno.
17a-Retinoáty 21-desoxy-17a-olů mohou být připraveny bud přímou acylací 21-desoxy-17a-olů, jak výše uvedeno, nebo 17a-acylací odpovídajících 17-a,21-diolů (s výhodou 21-acylací následovanou migrací retinoylové skupiny z 21-hydroxylové skupiny na r7a-hydroxylovou skupinu) s následnou eliminací 21-hydroxylové skupiny nebo transformací této na 21-fluorový nebo chlorový atom.
Tak může být 21-hydroxylová skupina eliminována ' jejím převedením na . 21-sulfonátový ester, s výhodou 21-methansulfonát, acylací některým sulfonylchloridem, s výhodou methansulfonyichloridem v pyridinu, a přeměnou 21-sulfonátu na 21-jodid a eliminací jodidu . reakcí 21-sulfonátu s jodidem sodným a octovou kyselinou, s výhodou v dimethylformamidu. Jiným způsobem může být 21-hydroxylová skupina zaměněna za 21-fluorový nebo chlorový atom konverzí na 21-suifonátový ester, s výhodou 21-methansulfonát, acylací sulfonylchloridem, s výhodou methansulfonylchloridem v pyridinu, a přeměnou 21-sulfonátu na 21-chlor-nebo -fluorderivát reakcí s chloridem lithným nebo fluoridem lithným v dimethylformamidu.
Estery kyseliny retinoové, zejména 21-retinoáty, 17a-retinoáty, 16a-retinoáty, 16a,21-dlretinoáty a 17a,21-direíinoáty protizánětlivých steroidů pregnanové řady (zejména protizánětlivé steroidy, které jsou řádově podobně protizánětlivé aktivní jako hydrokortison) jsou nové sloučeniny, o kterých bylo zjištěno, že mají anti-acne účinek bez významnější protizánětlivé aktivity, jak bylo zjištěno testy na myších s rhino variantou heirless allely. Při místní aplikaci na kůži těchto myší, ' které mají poškození podobné komedonu, steroidní retinoáty (tj. steroidní allItrans-retinoáty) tohoto vynálezu snižují velikost a počet komedonů, zatímco mají tu přednost, že způsobují slabé nebo žádné podráždění kůže, které je způsobeno lokální aplikací kyseliny retínoóvé samotné. Preferované steroidní retinoáty zahrnují 21-,· 17a- .a 16a-monoretinoáty a 16a,21- a 17a,21-diretinoáty protizánětlivých steroidů, takových, jako jsou steroidní retinoáty vymezené výše uvedeným vzorcem I. 21-All--rans-reti!hoáty jsou zvláště preferované.
Je vskutku překvapivé a neočekávané, že nové steroidní retinoáty jsou účinné lokálně při snižování počtu komedonů a že současně mají tu výhodu, že nepůsobí žádnou význačnější zánětlivou reakci; dále bylo objeveno, že když all-trans-retinoová kyselina a některý steroid s protizánětlivým působením (např. takové úrovně jako u hydrokortisonu nebo prednisolonu) jsou aplikovány společně místně na kůži poškozenou laesemi podobnými acne (tj. jako u myší s rhino variantou hairless allely) v molekulárním množství ekvivalentním určitému množství odpovídajícího steroidního retinoátu (tj. hydrokortison 21-all--rans-retinoátu) působí kombinovaná aplikace steroidů a kyseliny all-trans-re^i^r^oové podstatný zánět, který je někdy dokonce silnější než zánět vyvolaný alMrans-retinoovou . kyselinou samotnou. Také bylo zjištěno, že vlastnosti kombinovaného antiacne účinku s nízkou protizánětlivou reakcí nejsou pozorovány , u ostatních steroidních esterů, např. nižších steroidních alkanoátů (např. hydrokortisou 21-acetátu) nebo steroidních esterů kyselin, jejichž llpofilnost je podobná retinoové kyselině, např. esterů, jako jsou hydrokortison 21-stearát. Kromě toho, estery kyseliny retinoové s nesteroidními alkoholy o. stej' né llpofilnosti jako u hydrokortison 21-reti- noátu (např. 2-fenylethylretinoát) byly neúčinné při místní aplikaci na kůži poškozenou jako u acne.
Anti-acne vlastnosti steroidních retlnoátů podle vynálezu jsou prokázány testy na myších s rhino variantou hairless allely, tj. na živočišném modelu, který byl , shledán užitečným při vyhledávání a výběru léčiv na jejich komedolytické vlastnosti. V. těchto testech je roztok steroidního retinoátu podle vynálezu (např. hydrokortison 21-allItrans-retincát) v inertním rozpouštědle (např. acetonu), o koncentracích 0,01 až 0,5 % (obvykle 0,1 %) aplikován topicky na kůži myší s rhino variantou hairless allely jednou denně během šesti dnů. Povrch vlasového kanálku obsahujícího keratin (komedon), počet akutních zanícených buněk a epidermální tloušťka jsou potom měřeny před a po. působení léku. Povrchy, na které byl aplikován roztok steroidního retinoátu podle vynálezu, jsou · srovnány s povrchy, na které bylo aplikováno rozpouštědlo samotné, dále s povrchy, na které byl aplikován rozotok kyseliny all-trans-retinoové, s povrchy, na které byl aplikován roztok 1 volného steroidního alkoholu (např. ' hydrokortisonu), . a s povrchy, na které . byla aplikována all-trans-retinoová kyselina společně se steroidním alkoholem.
V takových testech · snížily steroidní retinoáty vynálezu podstatně jak povrch vlasového kanálku, tak množství keratinu v něm, aniž by způsobily význačnější .zánět, ve srovnání · s povrchy, na ' které bylo · naneseno rozpouštědlo samotné; retinoová kyselina, buď samotná nebo spolu se steroidním alkoholem, prekursorem testovaného · steroidního retinoátu, snížila velikost · vlasového kanálku; ale · způsobila také významné zvýšení počtu zanícených buněk přítomných v léčené kůži; aplikace steroidního alkoholu samotného neměla žádný význačný efekt na vlasový kanálek a obvykle pouze málo zvyšovala jeho velikost.
Sloučenina, které · je ve vynálezu dávána přednost, je hydrokortison 21-all-trans-retinoát, · který při lokální aplikaci · ve formě 0,1 % roztoku po dobu šesti dnů působí stejně účinně na redukci komedonů jako 0,02% roztok all-trans-retinoové kyselihy · nanášené po stejnou dobu, aniž · by přitom působil jakýkoliv význačný vedlejší účinek způsobovaný roztokem kyseliny retinoové.
Proto vynález poskytuje kosmetické přípravky vhodné k použití v léčbě acne a obsahující jako aktivní složku aspoň jeden steroidní retínoát podle vynálezu, spolu s kosmeticky přijatelným nosičem. . Takové přípravky mohou · · být získány úpravou steroidního retinoátu podle vynálezu do . formy vhodné pro . kosmetickou aplikaci, tj. jeho smícháním s kosmeticky přijatelným nosičem. Vynález dále poskytuje metodu léčení . acne, která zahrnuje aplikaci účinného množství steroidního retinoátu podle vynálezu na povrch kůže napadené acne.
Tak například jeden přípravek obsahující steroidní retínoát (s výhodou steroidní all-trans-retinoát), obvykle v koncentraci přibližně od 0,1 do 0,5 %, nejlépe však kolem 0,025d o 0,1 %, spolu s nějakým netoxickým, kosmeticky přijatelným nosičem, . je aplikován místně jednou nebo dvakrát . den- . ně . na kůži onemocnělou acne vulgaris (ačkoliv injekce do . místa poškození mohou být také použity v případech prudké acne), dokud se nezlepší stav acne. Místní aplikace steroidního retinoátu potom může být prodloužena v méně častných intervalech (například obden), aby se omezila tvorba ko-z medonů a zamezil tak návrat prudkého stavu acne.
Steroidní . retinoáty jsou s výhodou aplikovány v tekutém . rozpouštědle nejlépe ve s vodou mísitelném tekutém nosiči, vyrobe14 ném z hydrofilních tekutin ' majících . vysoký solvatační efekt, jako např. roztok . steroidního retinoátu v . ethylalkoholu a polyethylenglykolu. Obecně, . steroidní retinoáty mohou být aplikovány v kterékoliv lokálně použitelné formě, včetně krémů, omyvadel, roztoků, gelů, suspenzí, . aerosolů . a mastí, které . jsou ' připraveny kombinací . aktivní složky, tj. steroidního retinoátu, jak je definován vzorcem . I, s vhodnými kosmetickými ředidly a nosiči.
Lokální přípravky obsahující steroidní all-trans-retinoáty, zejména takové, které jsou definované horním - vzorcem I, ve kterém aspoň jedno X nebo W jsou vodíkovým atomem, mají přednost, . přičemž jsou přípravky obsahující hydrokortison . 21-all-.trans-retinoát zvlášť . cenné.
Kosmetické přípravky podle vynálezu jsou připravovány podle známých . postupů.
Následující . příklady ilustrují, avšak neomezují vynález. V příkladech 1 až 16 je použitá retinoová kyselina kyselinou all-trans-retinoovou a estery retinoové . kyseliny tam·· připravené a pojmenované v příkladech 1 až . 16 a v příkladech receptur I a II jsou all-trans-retionáty. Když se v následujících příkladech substituuje all-trans-retinoová kyselina některou její isomerní formou, . například kyselinou 11-cis-retinoovou, 9-cis-retinoovou, 13-cis-retinoovou, retro-retinoovou, . nebo 9,13-di-cis-retinoovou, získají se odpovídající isomerní estery, např. 11-cis-retinoát, 9-cis-retino.nát, 13-cis-retinoát, retro-retinoát nebo 9,13-dii-ns-retinoát.
Přikladl .
9a-Fluor-ll-kyslíkaté-16-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-diony 21-retinoáty
A.
(I) K .roztoku . N-retinoylimidazolu (350 miligramů, 1 mmol) a 9a-fluor-16€a-methyl-l,4-pregnadien-ll3?,17ať,2'1-triol-3,20-dlonu (392 mg, . 1 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (25 ml) pod dusíkem ve tmě se přidá methanolát sodný (28 mg, 0,5 mmol]. Směs se ...míchá . 15 minut za . teploty místnosti . a reakční směs . se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na . koloně silikagelu, . nejdříve se eluuje petroletherem, potom směsí rozpouštědel petrolether-ether, ve kterém je zvyšován obsah etheru a . konečně etherem. Podílý . se spojí (podle toho jak udává chromatografie na tenké vrstvě) a . odpaří na zbytek, který obsahuje 9a-fluor-16afmethyl-l,4fpregnadíen-llβ,17a¢,21-tгiol-3,20-dion 21-retinoát. Vyčistí se rekrystalizací ze směsi ether-petrolether, výtěžek 230 . mg;
t. t. 130 až 132 °C; [a]o26 — -j . 215° (chloroform);
hmotové spektrum M+ — 674;
λ ha 01 = 242 nm (ε = 20 000), 358 nm (ε — 33 000).
1β (II) 9a-fluor-16jíJ-methyl-l,4-pregnadien-ll(S,17»,21-triol-3,20-dlon 21-retinoát (Betamethason-21-retinoát) [α]ο26 = + 120° ‘chloroform); ť t. 130 až 135 °C;
λ Saxhan01 = 238 nm (s = 21 300), 342 nm (ε = 17 600);
hmotové spektrum M+ = 674; výtěžek (čištěný) — 51 % teorie.
B.
Sloučenina z příkladu ΙΑ (I) může být také připravena tímto způsobem:
К suspenzi 9a-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-ll/f,17a,21-triol-3,20-dionu (392 mg, 1 mmol) v methylenchloridu (50 ml] pod dusíkem a ve tmě se přidá kyselina retinoová (300 mg, 1 mmol) a l-cyklohexyl-3-(2-morf olinoethyl) karbodilmidmethó-p-toluensulfonát (424 mg, 1 mmol). Směs se míchá 17 hodin za teploty místnosti, potom se přidá další mmol kyseliny retinoové a další mmol diimidu. Pokračuje se v míchání reakční směsi dalších 24 hodin. Reakční směs se extrahuje postupné 2 % kyselinou chlorovodíkovou, vodou, 5% vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného, opět vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na deskách s tenkou vrstvou silikagelu GF (obsahujícího fluorescenční indikátor a sádru jako pojivo), eluce směsí ethylacetát/chloroform (1:2). Z desky s tenkou vrstvou se sebere pás steroidního retinoátu, extrahuje se ethylacetátem, zfiltruje a odpaří se ve vakuu na zbytek, který obsahuje 9a-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-ll/3,17a,21-triol-3,20-dion 21-retinoát. Produkt se vyčistí rekrystalízací ze směsi ether/petrolether; výtěžek 128 mg, který má fyzikální konstanty identické s konstantami sloučeniny připravené podle příkladu ΙΑ (I).
Příklad 2 ll-Kyslíkaté-l,4-pregnadien-17a,21-diol3,20-diony 21-retinoáty
К suspenzi l,4-pregnadien-ll/S,17a,21-triol-3,20-dionu (360 mg, lmmol) v suchém acetonitrilu (50 ml) pod dusíkem a ve tmě §e přidá l-cyklohexyl-3- (2-morfolinoethyl) -karbodiimidmetho-p-toluensulfonát (424 mg, 1 mmol) a retinoová kyselina (300 mg, 1 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 5 dnů, během kterých se v intervalech přidá třikrát 1 mmol retinoové kyseliny a 1 mmol diimidu. Reakční směs se vlije do 2% kyseliny chlorovodíkové a vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší. Suchá sraženina se promyje malým množstvím chladného ethylacetátu a chromatografuje se na deskách s tenkou vrstvou silikagelu GF, eluce směsí chloroform/ethylacetát (1:1). Pás steroidního retinoátu se seškrabe a extra huje ethylacetátem. Extrakt se odpaří ve vakuu na zbytek, který obsahuje 1,4-pregnadien-ll/3,17a,21-triol-3,20-dion 21-retinoát. Vyčistí se rekrystallzací z etheru;
výtěžek 138 mg; t. t. 216 až 218 °C;
[α]π2δ = -|- 252° (chloroform); hmotové spektrum M+ = 642;
A Xh8no1 = 242 nm (e = 19 600), 357 nm (ε = 32000).
Příklad 3 ll-Kyslíkaté-4-pregnen-17a,21-diol-3,20-diony 21-retinoáty
К roztoku 4-pregnen-ll/3,17a,21-triol-3,20-dionu (362 mg, 1 mmol) v methylenchloridu (100 ml) se přidá kyselina retinoová (300 mg, 1 mmol) a l-cyklohexyl-3-(2-morfolinoethyl ) -karbodilmidometho-p-toluensulfonát (424 mg, 1 mmol). Směs se míchá po dobu 15 hodin v atmosféře dusíku ve tmě při teplotě místnosti. Ve 24 hodinových intervalech se čtyřikrát přidají 1 mmol kyseliny retinoové a 1 mmol diimidu. Po tomto čase nezbývá žádný steroid podle stanovení chromatografií na tenké vrstvě. Reakční směs se zfiltruje, filtrát se odpaří ve vakuu a zbytek se chromatografuje na deskách silikagelu GF, eluce směsí ethylacetát/petrolether (1.1). Sebere se pás steroidního retinoátu, extrahuje se ethylacetátem a ethylacetátový extrakt se odpaří ve vakuu na zbytek, který obsahuje 4-pregnenllj3,17a,21-triol-3,20-dion 21-retinoát. Produkt se vyčistí rekrystalizaeí ze směsi isopropylether/petrolether;
výtěžek 276 ing; t. t. 218 až 220 °C; (α]ϋ26 = + 151,2° (chloroform); hmotové spektrum M+ = 644;
A ™‘hano' = 242 nm (ε = 21 500) a 357 nm (ε = 42 600).
Hydrokortison-17-n-butyrát-21-retinoát (аЬ26 = + 88° (chloroform);
t. t. 105 až 109 °C; hmotové spektrum M+ = 714; výtěžek (čištěný) = 41 % teorie.
Příklad 4
9a-Fluor-16-methyl-l,4-pregnadien-ll/J-, 17a,21-triol-3,20-dion 17-nlžší alkanoát 21 retinoáty
9a-Fluor-16/3-methyl-l,4-pregnadien-ll/3,17a,21-triol-3,20-dion 17-valerát 21 retinoát
К roztoku 9a-fluor-16/3-methyl-l,4-pregnadíen-ll/ž,17a,21-triol-3,20-dion 17-valerátu (1,59 g) v methylenchloridu. (250 ml) v dusíkové atmosféře za teploty místnosti se přidá l-cyklohexyl-3-(2-morfolinoethyl-)kar195722 bodiimi^i^^t^^ho-^-^^í^l^i^^^^ulfonát (1,4 g) a kyselina retinoová (1 g). Reakční směs . se míchá v dusíkové atmosféře , ve tmě po dobu 14 · hodin, potom se přidají další 1,4 g díimidu a 1 g retinoové kyseliny. Míchá se dalších 24 . hodin ve · tmě. Reakční směs se extrahuje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (5 %) a vodou. Methylenchloridový roztok se vysuší síranem horečnatým, odpaří se ve vakuu a zbytek se chromatografuje na deskách s tenkou , 'vrstvou silikagelu GF, eluce petrolether/ethylacetát (2 : 1). Sebere se pás. steroidního retinoátu · a extrahuje se ethylacetátem. Spojené ethylacetátové frakce se odpaří ve vakuu na ' zbytek, který obsahuje · 9a-fluor-16/S-methyl-l,4-pregnadien-ll/j,17a,21-trlol-3,20-dion 17-valerát 21-retinoát. · Vyčištěním rekrystalizací ze směsi isopropylether/hexan bylo získáno
1,1 g · čistého 9a-fluor-16ó-methyl-l,4-pregnadien-ll/S,17'a,21-triol-3,20-dionu 17-valerátu 21-retinoátu;
t. t. 118 až 120 °C;
[ajn26 = + 175,1° (chloroform); hmotové spektrum M+ = 758;
Λ ™ihano1 = 250 nm (ε — 24 900), 365 nm (ε = 29 400).
Příklad 5 ll-Kyslíkaté-4-pi'egnen-17a,21-010--3,20-dlony 17-retinoderiváty a jejich 9αlfluorl16-methylllldehydroderil váty
A. 4τP'regeee-lleJ,17a!,21ltriol-320-dion 17-retinoát
K suspenzi jodidu měďnatého (100 mg) v suchém tetrahydrofuranu (1 ml) ve tmě v dusíkové atmosféře · při 0 °C se přidá roztok · methyllíthia v etheru (0,3 ml, · 1,8 M). Směs se míchá 15 minut, potom se sníží teplota na —40 °C a přidá se roztok 4-pregnenl113,17ia,22-trio1-3,20-dionu 21-retinoátu (32 miligramů, 0,05 mmolu) v ' suchém tetrahydrofuranu (1 ml). Reakční směs se míchá 50 minut ve tmě při —40 °C v dusíkové atmosféře, potom se vlije do vodného roztoku chloridu amonného a dobře se protřepe. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem, spojené · ethylacetátové extrakty se promyjí vodou, potom se vysuší síranem hořečnatým a· odpaří ve vakuu na zbytek, který obsahuje 4-pregI^ee-114,17α,21ltriol-3,20-dion 17-retinoát. · Vyčistí se chrómatografií na preparativních deskách se sílikagelem GF, eluce směsí chloroform/ethylacetát (3:1). Nejpolárnější pás se steroidním retinoátem se sebere a extrahuje · se ethylacetátem, čímž se získá 22 , mg 4-pregeeelll/ϊ,17α,21-triGl-3,20-dianu · 17-retinoátu;
hmotové spektrum M+ — 644.
B. 9м-Fluor-16-methylll,4-pregnadien-lljj,17α,21-triol-3,20-dioe 17-retinoát
K suspenzi jodidu měďného (560 · mg) v suchém tetřahydrofuřanu (5,6 ml) ve tmě . v dusíkové atmosféře při 0 °C se přidá · roztok methyllíthia v etheru (1,7 ml, 1,8 M). Směs se míchá 15 minut při 0· °C ve tmě v dusíkové atmosféře, potom se teplota sníží na —40 °C · a · přidá se roztok 9^4^^16^ lmethylll,4-pregnadien-nlS17α,21-triol--^O-dionu 21-retieΰátu (190 mg) v suchém tetrahydrofuranu (5,6 ml). Výsledná směs se míchá 20 minut při —40 °C ve tmě dusíkové atmosféře, · potom se vlije do vodného roztoku chloridu amonného a dobře ' ' se protřepe. Vodná fáze sé extrahuje ethylacetátem, spojené extrakty se promyjí vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu · na zbytek, · který obsahuje 9α-fluorl -16(a-methyl-l,4-nrřggadien-115,17a,21-triol-3,20^^ 17-retieoát. · Vyčistí se chromatografií · na · preparativních deskách silikagelu GF, eluce směsí chloroform/ethylacetát (3:1). · Nejpolárnější pás se steroidním retinodtem se sebere · a extrahuje se ethylacetátem. · Spojené extrakty · se odpaří ve vakuu na zbytek, který se rekrystaluje ze směsi · čímž se získá 9«lfluoř-16α-methyl-l,4-přegnadien-ll|(3,17a’,21-triol-3,20-dioe 17-retinoát, výtěžek 37 mg.
Příklade .
ll-Kyslíkaté-4-pregnen-17α,21-diol-3,20-diony rz^l-diretinGáty a ll-kysííkaté-16-methyll9alfluorll,4-pregnadten-17a!,21-dioll -3,20-diGey 17,21-diretinoáty
A. 4-Pregnen--.l16,l1α,21-nriGll3,20-diGn. 17,21-diretinoát
Obdobně jak je popsáno v příkladu 1A (I), k roztoku N-retinoylimidazolu (350 mg, 1 mmol) a 4-pregnen-ll('j',17a,21-triol-3,20-dionu 17-retinoátu (644 mg, 1 mmol) · v suchém tetřahydrGfuřaeu pod · dusíkem a ve tmě se přidá· msthanolát · sodný (25 mg, 0,5 mmolu). · Reakční směs se míchá 15 . minut při teplotě · místnosti, potom se odpaří ve vakuu a zbytek se chromatografuje na koloně silikagelu, eluuje se nejdříve petroletherem, potom směsí rozpouštědel pttřGltthtr/ /ether, ve které se zvyšuje obsah · etheru a konečně etherem. Podíly se spojí (podle toho, jak udává . chromatografie na tenké vrstvě) a · odpaří na zbytek, který obsahuje 4-pregnen-llβ,17a,21-tril-3,20-diGe · 17,21-diřetinGát, výtěžek 550 mg. Vyčistí se rekrystalizací ze směsi etheř/petřGltther.
B 9αlFluor-16α-methylll,4lpregnadtenlll/S,17α,21-triol-3,20ldiGn 17,21-diretieoát
K roztoku · N-retinoylimidazolu (175 mg,
0,5 mmolu) a 9.alfluo.r-16.αmethyl-l,4-pregnadie.n-ll/^,17α,21-třiol-3,20-dionu 17-retinoátu (337 mg, 0,5 mmolu) v suchém tetrahydrofuranu (25 . ml) pod dusíkern a ve tmě se přidá methanolát · sodný (15 · mg, 0,25
I mmolu). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 15 minut, odpaří se ve vakuu a zbytek se chromatografuje na koloně silikagelu, eluce nejdříve petroletherem, potom směsí rozpouštědel petrolether/ether, ve kterém stoupá obsah etheru a konečně etherem. Podíly se spojí (podle toho, jak určuje chromatografie na tenké vrstvě] a odpaří na zbytek, který obsahuje 9a-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-ll/3,17a,21-triol-3,20-dion 17,21-diretinoát, výtěžek 251 miligramů. Vyčistí se krystalizací ze směsi ether/petrolether.
Příklad 7
16-Retinoát-21-acetát a 16,21-diretinoát 9a-fluor-l,4-pregnadien-ll(S,16a,17a,21-tetrol3,20-dionu
9a-Fluor-l,4-pregnadien-ll/3,16a,17a,21-tetrol-3,20-dion-16-retinoát 21-acetát
К roztoku 9a-fluor-l,4-pregnadien-ll(3,16a,17a,21-tetrol-3,20-dionu 21-acetátu (22,5 miligramu, 0,05 mmolu) a N-retinoylimldazolu (17,5 mg, 0,05 mmolu) v suchém tetrahydrofuranu (2 ml] v dusíkové atmosféře a ve tmě se přidá methanolát sodný (2,8 mg, 0,05 mmolu). Směs se míchá ve tmě pod dusíkem po dobu dvou hodin, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se chromatografuje na preparativních deskách se silikagelem GF, eluce směsí chloroform/ethylacetát (3:1). Z desky se sebere pás steroidního retinoátu a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se odpaří ve vakuu na zbytek, který obsahuje 9a-fluor-l,4-pregnadien-ll|8,16a,17a,21-tetrol-3,20-dion 16-retinoát 21-acetát. Tento produkt se vyčistí rekrystalízací z etheru;
mg (47 %); M+ = 718;
λ щах — 23/ П1П (ε = 20 500) a 357 (ε = 32000).
9a,ll/J,21-trichlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a-ol-3,20-dion,
6a-fluorprednisolon-21-retinoát;
methanol max — 241 nm (e = 21600), 355 nm (ε — 33 900); hmotové spektrum M+ = 660; výtěžek (čištěný) = 20 % teorie; 9a-fluor-l,4-pregnadien-ll/5,16a,17a,21-tetrol-3,20-dion, triamcinolon-21-retinoát, hmotové spektrum M+ = 676; výtěžek (čištěný) = 39% teorie;
9a-fluor-16a,17a-isopropylidendloxy-l,4-pregnadien-ll/J,21-diol-2,20-dion, hmotové spektrum M+ = 716; výtěžek (čištěný) = 63 % teorie.
Příklad 8
Výroba 21-retinoátů, 17a-retinoátů a 17a,21-diretinoátů 4-pregnen-3,20-dionů a jejich 1-dehydro-, 6-dehydro- a 1,6-bisdehydroderivátů
4-Pregnen-21-ol-3,20-diony 21-retinoáty a jejich 1-dehydro-, 6-dehydro- a 1,6-bisdehydroderiváty
Obdobně, jak je popsáno v příkladu IA (I), se zpracuje každý z následujících 4-pregnen-21-ol-3,20-dionů v suchém tetrahydrofuranu a v dusíkové atmosféře ve tmě s N-retinoylimidoazolem a methanolátem sodným. Produkty se potom izolují a vyčistí, čímž se získají odpovídající 21-retinoáty těchto 21-hydroxysteroidů:
9a-fluor-4-pregnen-ll|5,17a,21-triol-3,20-dion, 9a-fluorhydrokortison-21-retinoát, ) [a]D 26 — 253° (chloroform),
t. t. 192 až 194 °C, hmotové spektrum M+ = 662, výtěžek (čištěný] — 48% teorie, hydrokortison-21- (13‘-cis-retinoát), [«Id26 = + 138° (chloroform], t. t. 112.až 114 °C, hmotové spektrum M+ = 644, výtěžek (čištěný) = 48% teorie.
Příklad 9
4-Pregnen-ll/3,17a,21-triol-3,20-dion-21(13‘-cis-retinoát)
Podobným způsobem, jak bylo popsáno v příkladě ΙΑ (I), se na 4-pregnen-ll/S, 17a,21-triol-3,20-dion působí v suchém tetrahydrofuranu pod dusíkem a ve tmě N-(13'-cis-retinoylj-imidazolem a methoxidem sodným. Výsledný produkt se izoluje a přečistí podobným postupem, jak je popsáno v příkladě ΙΑ (I), čímž se získá 4-pregnen-ll/3,17a,21-triol-3,20-dion-21- (13‘-cis-retinoát).
Receptura příklad 1
Lokální kosmetické složené přípravky steroidních retinoátů
A. Krémy (1) Hydrokortison 21-retinoát (0,1%) (4-pregnen-ll/S,17a,21-triol-3,20-dion 21-retinoát) triamcinolon-16,17-acetonid-21-retinoát; trlamcinolon-16,17-acetonid-21-retionát; [a]D 26 = + 16Γ (chloroform);
t. t. 128 až 132 °C;
hydrokortison 21-retinoát 1,0 mg/g bílá vaselina USP 150,0 mg/g minerální olej USP 60,0 mg/g ketostearylalkohol 72,0 mg/g
I •cetomacrógol 100 [kondenzační produkt cetylalkoholu nebo cetostearylalkoholu s ethylenoxldem vzorce СНз(СН2)1П— —ОСНг—(СНг—OCH)n2— —CH2OH, v němž m je 15 nebo a n je asi 21] 22,5 mg/g
4-chlor-m-kresol 1,0 mg/g čištěnou vodou USP doplnit do 1,0 g (2)
Dexamethason 21-ratinoát [0,25%] (9«-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-ll|3,17a,21-triol-3,20-dion 21-retinoát) dexamethason 21-retinoát 2,5 mg/g štearylalkohol USP 90,0 mg/g bílá vaselina USP 10,0 mg/g propylenglykol USP 50,0 mg/g laurylsulfát sodný USP 10,0 mg/g
4-chlor-m-křesol 1,0 mg/g čištěnou vodou USP doplnit do 1,0 g (3)
Betamethasón 17-valerát 21-retinoát (0,5%) ’(9a-fluor-16/S-methyl-l,4-pregnadien-ll/?,17a,21-triol-3,20-dion 17-valerát 21-retinoát ) betamethasón 17-valerát 21-retinoát sorbitan monostearát polysorbát 60 vorvaňovina USP ketostearylalkohol 2-oktyldodekanol benzylalkohol čištěnou vodou USP doplnit do
5,0 mg/g
20,0 mg/g
15,0 mg/g
30,0 mg/g 100,0 mg/g 100,0 mg/g
10,0 mg/g
1,0 g
B. Masti (lj
Hydrokortison 21-retinoát (0,25%) hydrokortison 21-retinoát .2,5 mg/g minerální olej USP 50,0 mg/g .propylenglykol USP 50,0 mg/g jvaselinou USP doplnit do 1,0 g
(.2)
Hydrokortison 21-retinoát (0,025 %) hydrokortison 21-retinoát 0,25 mg/g polyethylenglykol 400 USP 50,0 mg/g polyethylenglykolem 4000
USP doplnit do 1,0 g (3) ,
Betamethasón 21-retinoát (0,25%) (9a-fluor-16/S-methyl-l,4-pregnadien-ll/3,Í7á,21-triol-3,20-dion 21-retinoát) betamethasón 21-retinoát 2,5 mg/g hydrogenovaný lanolin 100,0 mg/g minerální olej USP 100,0 mg/g propylenglykol USP 50,0 mg/g vaselinou USP doplnit do 1,0 g
C. Roztoky (1)
Hydrokortison 21-retinoát (0,1%) hydrokortison 21-retinoát 1,0 mg/ml alkohol USP 50 mg/ml propylenglykolem USP doplnit do 1,0 g (2)
Dexamethason 21-retinoát (0,5 %) dexamethason 21-retinoát 5,0 mg/g polyethylenglykolem 400
USP doplnit do 1,0 g (3)
Prednisolon 21-retinoát (0,25 %] (l,4-pregnadlen-ll/i,17a-21-triol-3,20-dlon-21-retinoát) prednisolon 21-retinoát 2,5 mg/ml jsopropylalkohol NF 700,0 mg/ml čištěnou vodou USP doplnit do 1,0 ml
D. Omývadla (1)
Hydrokortison 21-retinoát (0,1 %) hydrokortison 21-retinoát 1,0 mg/g isopropylalkohol NF 500,0 mg/g carbopol 934*) 3,0 mg/g hydroxid sodný USP q. s.
čištěnou vodou doplnit do 1,0 g
E. Gely (1)
Betamethasón 17-valerát 21-retinoát (0,25%) betamethasón 17-valerát 21- 2,5 mg/g
-retinoát alkohol USP 600,0 mg/g carbopol 940*) 1,0 mg/g monoisopropanolamin 0,1 mg/g.
čištěnou vodou doplnit do 1,0 g (2)
Hydrokortison 21-retinoát (0,025 %) hydrokortison 21-retinoát 0,25 mg/g alkohol USP 150,0 mg/g carbopol 940 30,0 mg/g propylenglykol USP 150,0 mg/g diisopropanolamín dostatečně čištěnou vodou USP doplnit do 1,0 g
*) Carbopol 934 a carbopol 940 jsou polymery akrylové kyseliny zesíťované s polyfunkčním činidlem. Jsou to bílé prášky a lze jich používat jako zahušťovacích, suspenzních, disperzních a emulzních činidel. Carbopol
940 je viskoznější.
Receptura příklad 2
Kosmetické složené přípravky steroidních retinoátů podávané do místa - poškození
A. Hydrokortison 21-retinoát (0,1 % až 0,5 «o) (1) hydrokortison 21-retinoát (sterilně vysrážený) 1,0 až střední fosforečnan sodný 5,0 mg/ml bezvodý kyselý fosforečnan sodný 6,0mg/ml polysorbát 80 USP 0,5mg/ml benzylalkohol R 0,1mg/ml chlorid sodný USP 9,0mg/ml p-hydroxybenzoát methylnatý USP 2,5mg/ml p-hydroxybenzoát propylnatý USP 1,3mg/ml sodná sůl karboxymethylcelu- losy USP 0,2mg/ml dvojsodná sůl kyseliny ethy- 3,0mg/ml lendiaminotetraoctové USP 0,1mg/ml voda pro injekci USP q. s. do 1,0ml (2) hydrokortison 21-retinoát ste- 1,0 až rilně vysrážený) 5,0 mg/ml polysorbát 80 USP 1,0 mg/ml benzylalkohol R 9,0 mg/ml triethanolamln 98 % . USP 7,6 mg/mi sorbitol 70 % USP 0,5 ml kyselina chlorovodíková 37 % 0,0035- ml voda pro injekci q. s. do 1,0 ml
B. Prednisolon 21-retinoát (0,1 % až 0,5 %) prednisolon 21-retinoát (sterilně vysrážený) 1,0 až střední fosforečnan sodný 5,0 mg/ml bezvodý kyselý fosforečnan sodný 6,0mg/ml polysorbát 80 USP 0,5mg/ml benzylalkohol R 0,1mg/ml chlorid sodný USP 9,0mg/ml p-hydroxybenzoát methylnatý
USP 2,5mg/ml p-hydroxybenzoát propylnatý USP sodná sůl karboxymethylcelulosy USP dvojsodná sůl kyseliny ethylendiaminotetraoctové USP voda pro injekci USP q. s. do 1,3 mg/ml
0,2 mg/ml
3,0 mg/ml
0,1 mg/ml
1,0 ml
C. Dexamethason 21-retinoát (0,25 až 0,5 %. )· dexamethason 21-retinoát (sterilně vysrážený) 2,5 až ' střední fosforečnan sodný 5,0 mg/ml bezvodý kyselý fosforečnan sodný. 6,0mg/ml polysorbát 80 USP 0,5mg/ml benzylalkohol R 0,5mg/ml p-hydroxybenzoát methylnatý USP 9,0mg/ml p-hydroxybenzoát propylnatý USP 1,3mg/ml chlorid sodný USP 0,2mg/ml sodná sůl karboxymethylcelulosy USP 2,5mg/ml dvojná sůl . kyseliny ethylen- 3,0 mg/ml diaminotetraoctové USP 0,1mg/ml voda pro injekci USP q. s. do 1,0 qig/ml
D. Betamethason 17-valerát 21-retinoát (0,25 % až 0,5 %) betamethason 17-valerát 21-retinoát (sterilně vysrážený) 2,5 až střední fosforečnan sodný 5,0 mg/ml bezvodý kyselý fosforečnan sodný 6,0mg/ml polysorbát 80 USP 0,5mg/ml benzylalkohol R 0,1mg/ml chlorid sodný USP 9,0mg/ml p-hydroxybenzoát methylnatý
USP 2,5mg/ml p-hydroxybenzoát propylnatý
USP 1,3mg/ml sodná sůl karboxymethylcelulosy USP 0,2mg/ml dvojsodná sůl kyseliny ethylen! 3,0 mg/ml dlaminotetraoctové USP ' 10,1 mg/ml voda pro injekci USP q. s. do 1,0 -ml
PREDMET VYNALEZU

Claims (8)

  1. PREDMET VYNALEZU
    1. Způsob výroby steroidního retinoátu pregnanové řady obecného vzorce I,
    X znamená atom ' vodíku nebo atom halogenu o atomové hmotnosti nižší než 100,
    Y znamená atom vodíku a skupinu /3OH, nebo atom kyslíku, nebo je-li X atom halogenu, znamená Y atom vodíku a atom /^--halogenu,
    A je atom vodíku, α-methyl, a-aminoskupina, α-brom, a-chlor, α-fluor, /-fluor nebo β-fluormethyl,
    B je atom vodíku nebo, je-li Y atom vodíku a skupina /3OH, značí B rovněž methyl nebo atom fluoru, chloru nebo brómu,
    W značí 2 atomy vodíku, atom vodíku a Ci_6alkyl, atom vodíku a atom a-chloru, atom vodíku a skupinu α-OH, atom vodíku a α-retinoyloxyskupinu nebo atom vodíku a skupinu α-ORi je acylový zbytek alifatické karboxylové kyseliny, která má až 12 atomů uhlíku, nebo skupinu =CHT, .v níž T značí atom vodíku, Ci_6alkyl nebo atom fluoru nebo chloru, .
    Q značí hydroxyskupinu, retinoyloxyskupinu, skupinu OR, v níž R je acylový zbytek alifatické karboxylové kyseliny, která má až 12 atomů uhlíku, nebo, značí-li W dva atomy vodíku nebo atom vodíku a Cj_6alkyl, Q je také atom .vodíku nebo chloru, nebo ’ Q a W tvoří dohromady 16a,17a-Ci_6alkylidendioxyskupinu, a
    Z je hydroxyskupina nebo retinoyloxyskupina, nebo, značí-li Q hydroxyskupinu nebo retinbyloxyskupinu, nebo značí-li · Q skupinu OR a W značí retinoyloxyskupinu, znamená . Z také atom vodíku, chloru, fluoru nebo skupinu OR2, v ' níž R2 je acylový zbytek alifatické ' karboxylové kyseliny, která má až 12 atomů uhlíku, nebo jeho 1-dehydroderivátu 6-dehydroderivátu nebo 1,6-bis-dehydroderivátu, nebo, značí-li B atom vodíku, jeho 3-desoxy(3,2-c]pyrazolového derivátu nebo jeho 6-dehydroderivátu, nebo, značí-li A atom vodíku, jeho 6,6-^<^ií^]Ll^(^]rderivátu nebo 1-dehydroderivátu, přičemž Q má jiný význam než retinoyloxyskupina, je-li W atom vodíku a skupina α-OH a W má jiný význam než atom vodíku a α-retinoyloxyskupina, ' jedí Z . hydroxyskupina, ale přičemž alespoň jeden ze subs.tituentů W, . Q .-a Z obsahuje retinoyloxyskupinu.
    vyznačující se tím, že se steroid shora uvedeného obecného vzorce I, v němž X, Y, .A, B, W, . -Q a Z mají shora uvedený význam, přičemž alespoň jeden ze substituentů .W, ' Q a . Z obs.ahuje hydroxyskupinu, nebo jeho i-dehydro, 6-dehydro nebo. 1,6-bis-dehydroderivát, . nebo značí-li B. atom vodíku, jeho 3-deoxy[3,2-c]pyrazolový· nebo jeho 6-dehydroderivát, nebo, je-li A atom vodíku, jeho 6,6-dilluorderivát nebo jeho 1-dehydroderivát, esterifikuje v . poloze 16a a/nebo v poloze 21 reakcí s kyselinou . retinoovou v přítomnosti dehydratačního činidla nebo esterifikačního katalyzátoru. nebo s reaktivním derivátem kyseliny retinoové, přičemž se tato reakce provádí za podmínek vhodných pro esterifikaci . v polohách 16a a 21, nikoliv však v polohách 11-. a 11a, načež se popřípadě pro výrobu 17a-retinoátu, když výsledný steroid obecného vzorce I obsahuje 2'1-retinoyloxy- . skupinu . a 17a-hydroxyskupinu, výsledný steroid podrobí reakci s bází, která . neobsahuje hydroxylové skupiny, . v bezvodém aprotickém prostředí s následující protonací.
  2. 2. Způsob podle bodu 1 pro výrobu 16a- . nebo 21-monoretinoátu nebo 16a-21-diretinoátu vzorce I, . vyznačující se tím, . že se nechá . reagovat odpovídající steroidní 16anebo 21-ol nebo 16a,21-diol s kyselinou .retinoovou v přítomnosti inertního rozpouštědla .a karbodiimidu majícího až 24 atomů uhlíku, a-alkinylamidu . majícího až 20 . atomů uhlíku, alkoxyacetylenu . majícího 3 až 6 atomů uhlíku nebo fluoridu boritého.
  3. 3. Způsob podle bodu 1 pro . výrobu . 16anebo 21-monoretinoátu . nebo 16a,21-diretinoátu vzorce I, vyznačující se tím, že se nechá . reagovat odpovídající steroidní 16anebo 21-01 nebo 16a,21-diol s kyselinou retinoovou v přítomnosti inertního rozpouštědla a dicyklóhexylkarbodiimidu nebo 1-cyklohexyl-3- (2-morf olinoe thy 1) karbodii- . midmetho-p-toluensulfonátu.
  4. 4. .Způsob podle bodu 1 pro výrobu . 16 a- nebo 21-monoretinoátu nebo 16a,21-diretinoátu vzorce I, vyznačující se tím, že se nechá reagovat odpovídající steroidní 16a-ne- . bo . 21-ol nebo 16a,21-diol s kyselinou retinoovou . v . přítomnosti inertního rozpouštědla a ethoxyacetylenu nebo etherátu fluoridu boritého. .
  5. 5. Způsob podle bodu 1 pro výrobu 16anebo 21-monoretinoátu . nebo 16a,21-diretinoátu vzorce I, vyznačující se tím, že ' se . nechá reagovat odpovídající . steroidní 16a- nebo ' 21-ol nebo 16a,21-diol s retinoylchloridem v přítomnosti zásady, s N-retinoylimidazolem v přítomnosti zásady, nebo s retinoátem N195722
    -hydroxyimidu dikarboxylové kyseliny mající 4 až 8 atomů uhlíku. -
  6. 6. Způsob podle bodu 5, vyznačující se tím, že se nechá reagovat odpovídající steroidní 16a- nebo 21-ol nebo 16a,21-diol s retinoylchlorldem v pyridinu, s N-retinoylimidazolem v přítomnosti inertního rozpouštědla a methoxidu sodného, amidu sodného nebo imidazolylnatria, nebo s N-hydroxyftalimidretínoátem nebo N-hydroxysukcinimidretínoátem v přítomnosti inertního organického rozpouštědla.
  7. 7. Způsob podle některého z bodů 1 až 6 pro výrobu steroidního 17a-retinoátu, vyznačující se tím, že se na výsledný steroidní
    21-retinoát vzorce I působí karbanionoidní bází alkalického kovu, amidovou bází alkalického kovu, fenolátem nebo alkoholátem v bezvodém etherickém rozpouštědle za teploty —60 °C až teploty místnosti v inertní atmosféře.
  8. 8. Způsob podle bodu 7, vyznačující se tím, že se jako karbanionoidní báze alkalického kovu používá lithium-di-Ci-4-alkylkuprát, s výhodou lithiumdimethylkuprát, a jako bezvodé rozpouštědlo tetrahydrofuran, 1,2-dlmethoxyethan, dioxan nebo diethylether a protonace se uskutečňuje pomocí vodného roztoku amoniové soli, s výhodou . chloridu amonného.
CS761262A 1975-02-28 1976-02-26 Process for preparing steriod retinoste CS195722B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/554,351 US3984544A (en) 1975-02-28 1975-02-28 Retinoic acid esters of steroids of the pregnane series, their use in the treatment of acne and pharmaceutical formulations useful therefor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS195722B2 true CS195722B2 (en) 1980-02-29

Family

ID=24213007

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS761262A CS195722B2 (en) 1975-02-28 1976-02-26 Process for preparing steriod retinoste

Country Status (29)

Country Link
US (1) US3984544A (cs)
JP (1) JPS51110551A (cs)
AR (1) AR218851A1 (cs)
AU (1) AU502298B2 (cs)
BE (1) BE838923A (cs)
CA (1) CA1064905A (cs)
CH (1) CH629825A5 (cs)
CS (1) CS195722B2 (cs)
DD (1) DD125593A5 (cs)
DE (1) DE2607418A1 (cs)
DK (1) DK142201B (cs)
ES (1) ES445488A1 (cs)
FI (1) FI760472A (cs)
FR (1) FR2302099A1 (cs)
GB (1) GB1533614A (cs)
GR (1) GR59913B (cs)
HK (1) HK7082A (cs)
HU (1) HU176716B (cs)
IE (1) IE43452B1 (cs)
IL (1) IL49103A (cs)
KE (1) KE3189A (cs)
LU (1) LU74421A1 (cs)
NL (1) NL7601864A (cs)
NO (1) NO760607L (cs)
NZ (1) NZ180110A (cs)
PH (1) PH13213A (cs)
PT (1) PT64835B (cs)
SE (2) SE7602279L (cs)
ZA (1) ZA761128B (cs)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4843096A (en) * 1985-06-26 1989-06-27 Stiefel Laboratories, Inc. Treatment of acne
US4885311A (en) * 1987-06-29 1989-12-05 Molecular Design International Topical transretinoids for treatment of acne and skin diseases
FR2644459B1 (fr) * 1989-03-16 1994-10-28 Oreal Esters retinoiques de l-cladinose, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
US5648563A (en) * 1991-04-09 1997-07-15 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Retro-alpha-retinol derivative and uses of retro-alpha-retinol
US6992108B1 (en) * 1991-12-18 2006-01-31 The Salk Institute For Biological Studies Means for the modulation of processes mediated by retinoid receptors and compounds useful therefor
US7056954B2 (en) * 1991-12-18 2006-06-06 The Salk Institute For Biological Studies Means for the modulation of processes mediated by retinoid receptors and compounds useful therefor
FR2761600B1 (fr) 1998-06-19 2000-03-31 Oreal Composition moussante pour le lavage et le traitement des cheveux et/ou du cuir chevelu a base d'un principe actif, d'un tensioactif anionique, d'un tensioactif amphotere et d'un agent propenetrant
WO2004064743A2 (en) * 2003-01-17 2004-08-05 Wisconsin Alumni Research Foundation Modified retinoid compounds and their uses
JP2005020400A (ja) * 2003-06-26 2005-01-20 Hitachi Communication Technologies Ltd 無線基地局、無線通信システム、無線基地局の通信制御方法、および、無線通信網の構築方法
CA2513586A1 (en) * 2003-01-17 2004-08-05 Wisconsin Alumni Research Foundation Method of reducing toxicity of retinoids
WO2008070116A2 (en) * 2006-12-04 2008-06-12 Concert, Llc Topical compositions for treatment of skin conditions
US20090203628A1 (en) * 2008-02-12 2009-08-13 Jan Marini Composition, Method And Kit For Treating Skin Disorders And Improving Skin Condition
UA116622C2 (uk) 2011-11-11 2018-04-25 Аллерган, Інк. Похідні 4-прегенен-11ss-17-21-тріол-3,20-діону для лікування хвороб очей

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1530972A (fr) * 1966-07-15 1968-06-28 Angeli Inst Spa Procédé de préparation d'esters de stéroïde
US3780177A (en) * 1967-06-16 1973-12-18 Warner Lambert Co 17-butyrate,21-ester derivatives of 6alpha,9alpha-difluoroprednisolone,compositions and use

Also Published As

Publication number Publication date
PH13213A (en) 1980-02-07
IL49103A0 (en) 1976-04-30
FI760472A (cs) 1976-08-29
CA1064905A (en) 1979-10-23
DD125593A5 (cs) 1977-05-04
DE2607418A1 (de) 1976-09-09
IE43452B1 (en) 1981-02-25
SE7901000L (sv) 1979-02-05
US3984544A (en) 1976-10-05
SE7602279L (sv) 1976-08-30
HU176716B (en) 1981-04-28
GB1533614A (en) 1978-11-29
ZA761128B (en) 1977-02-23
GR59913B (en) 1978-03-20
DK142201B (da) 1980-09-22
IE43452L (en) 1976-08-28
FR2302099B1 (cs) 1978-11-10
FR2302099A1 (fr) 1976-09-24
PT64835B (en) 1977-06-07
AU1142076A (en) 1977-09-01
DK142201C (cs) 1981-03-02
IL49103A (en) 1979-12-30
NZ180110A (en) 1978-06-20
ES445488A1 (es) 1977-11-01
AU502298B2 (en) 1979-07-19
CH629825A5 (de) 1982-05-14
NL7601864A (nl) 1976-08-31
PT64835A (en) 1976-03-01
KE3189A (en) 1982-04-02
LU74421A1 (cs) 1977-01-07
NO760607L (cs) 1976-08-31
DK79976A (cs) 1976-08-29
HK7082A (en) 1982-02-26
AR218851A1 (es) 1980-07-15
JPS51110551A (cs) 1976-09-30
BE838923A (fr) 1976-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4285937A (en) Novel androstadiene-17-carboxylic acid esters
US4472393A (en) 3,20-Dioxo-1,4-pregnadiene-17α-ol 17-aromatic heterocycle carboxylates
US4041055A (en) Process for the preparation of 17α-hydroxyprogesterones and corticoids from androstenes
CA1134345A (en) Thio etianic acid derivatives
US4267173A (en) Use of 6β-fluoro-7α-halogenocorticoids as topical anti-inflammatories and pharmaceutical formulations useful therefor
US4172132A (en) 1,3,5(10),6,8,14-19-Nor-pregnahexaenes, their use as anti-psoriatic agents, and pharmaceutical formulations useful therefor
CZ361698A3 (cs) Deriváty androstenu a farmaceutický prostředek obsahující tyto deriváty
CS195722B2 (en) Process for preparing steriod retinoste
US4075233A (en) 16-Dehydro steroids of the androstane series
US4576936A (en) 6α-Fluoro-9α-chloro-prednisolone 17,21-diesters
US4024131A (en) 16-Methyl-9α-halo steroid esters, ethers and preparation thereof
CA1278293C (en) Androstane-17 beta-carboxylic acid esters
US4427671A (en) Steroids esterified in position 17 and thioesterified in position 21, a process for preparing them and their use as medicaments
CA1101410A (en) Polyhalogenated steroids
US4990612A (en) 16α-methylation process
US4968822A (en) 21-alkoxysteroid compounds
KR800000555B1 (ko) 스테로이드의 레티온산 에스테르의 제조방법
US4185101A (en) 1,3,5(10),6,8-19-Nor-pregnapentaenes, their use as anti-psoriatic agents, and pharmaceutical formulations useful therefor
US4155917A (en) Process for preparing D-homo oxasteroids
US4221786A (en) Novel halogenopregnadienes and process for the manufacture thereof
US3933799A (en) 11β-Halo-9,12-unsubstituted-C19 -steroids
JPS5922719B2 (ja) １６↓−メチル−９α−ハロステロイドのエステル及びエ−テル誘導体
CA1078824A (en) Halogenopregnadienes and process for the manufacture thereof
EP0000609B1 (en) Novel 19-nor-pregnahexaenes, process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing them
GB1589585A (en) 12a-halocorticoids