CS195722B2 - Process for preparing steriod retinoste - Google Patents
Process for preparing steriod retinoste Download PDFInfo
- Publication number
- CS195722B2 CS195722B2 CS761262A CS126276A CS195722B2 CS 195722 B2 CS195722 B2 CS 195722B2 CS 761262 A CS761262 A CS 761262A CS 126276 A CS126276 A CS 126276A CS 195722 B2 CS195722 B2 CS 195722B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- retinoate
- steroid
- hydrogen
- hydrogen atom
- group
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 9
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical class OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 claims abstract description 54
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 150000003128 pregnanes Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 76
- -1 steroid retinoate Chemical class 0.000 claims description 67
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 claims description 43
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 claims description 38
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 13
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 11
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 10
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- OBWAFSRXIGEEKA-YCNIQYBTSA-N (2e,4e,6e,8e)-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethylcyclohexen-1-yl)nona-2,4,6,8-tetraenoyl chloride Chemical compound ClC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OBWAFSRXIGEEKA-YCNIQYBTSA-N 0.000 claims description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 5
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 230000005588 protonation Effects 0.000 claims description 5
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 claims description 5
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims description 4
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 4
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N ethynoxyethane Chemical group CCOC#C WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M phenolate Chemical compound [O-]C1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229940031826 phenolate Drugs 0.000 claims description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 abstract description 25
- 206010000496 acne Diseases 0.000 abstract description 17
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 abstract description 13
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 abstract description 13
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 10
- 150000004508 retinoic acid derivatives Chemical class 0.000 abstract description 9
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 abstract description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VPBZTLZLUVHTMV-WBHTVYPUSA-N [2-[(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-11,17-dihydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl] (2E,4E,6E,8E)-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethylcyclohexen-1-yl)nona-2,4,6,8-tetraenoate Chemical compound O=C([C@]1(O)[C@]2(C[C@H](O)[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2CC1)C)COC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C VPBZTLZLUVHTMV-WBHTVYPUSA-N 0.000 description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 10
- 125000001444 retinoyl group Chemical group O=C([*])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])=C([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])=C([H])/C1=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 8
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 8
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 7
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 7
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 7
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 6
- SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N betamethasone valerate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 6
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 5
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 5
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 5
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 5
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 5
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N diazene Chemical compound N=N RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 4
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JWMFYGXQPXQEEM-WZBAXQLOSA-N pregnane Chemical class C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC)[C@@]1(C)CC2 JWMFYGXQPXQEEM-WZBAXQLOSA-N 0.000 description 4
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 4
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SUPOKHOQAKXOHJ-BYZMTCBYSA-N (8s,9s,10r,13r,14s,17s)-17-ethyl-10,13-dimethyl-2,3,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1CC2=CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC)[C@@]1(C)CC2 SUPOKHOQAKXOHJ-BYZMTCBYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 3
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 3
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 3
- SHGAZHPCJJPHSC-JPXMXQIXSA-N 11-cis-retinoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-JPXMXQIXSA-N 0.000 description 2
- ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 11-deoxycorticosterone Chemical class O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 0.000 description 2
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 9-cis-retinoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 2
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- VJMAITQRABEEKP-UHFFFAOYSA-N [6-(phenylmethoxymethyl)-1,4-dioxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O1C(COC(=O)C)COCC1COCC1=CC=CC=C1 VJMAITQRABEEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 2
- 230000003255 anti-acne Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-XFYACQKRSA-N isotretinoin Chemical compound OC(=O)/C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-XFYACQKRSA-N 0.000 description 2
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PQXKHYXIUOZZFA-UHFFFAOYSA-M lithium fluoride Chemical compound [Li+].[F-] PQXKHYXIUOZZFA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-2-ol Chemical compound CC(O)CN HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-XFYACQKRSA-M 13-cis-retinoate Chemical compound [O-]C(=O)/C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-XFYACQKRSA-M 0.000 description 1
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEOMGSFLQCKRO-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxyphenothiazin-3-one Chemical compound C1=CC(=O)C=C2SC3=CC(O)=CC=C3N=C21 GSEOMGSFLQCKRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-CDMOMSTLSA-N 9,13-cis-Retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-CDMOMSTLSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-M 9-cis-retinoate Chemical compound [O-]C(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000252233 Cyprinus carpio Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 241000790917 Dioxys <bee> Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACDMHVQYOFHZJF-UHFFFAOYSA-N [Na]C1=NC=CN1 Chemical compound [Na]C1=NC=CN1 ACDMHVQYOFHZJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXLCKSFMONBCLQ-UHFFFAOYSA-N [Na]CC[Na] Chemical group [Na]CC[Na] VXLCKSFMONBCLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001253 acrylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002995 comedolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N diisopropanolamine Chemical compound CC(O)CNCC(C)O LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043276 diisopropanolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid ester group Chemical class C(CCCCCCCCCCC)(=O)O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000002038 ethyl acetate fraction Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000003269 fluorescent indicator Substances 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000010440 gypsum Substances 0.000 description 1
- 229910052602 gypsum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 1
- YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N hydratropic acid Chemical class OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031990 negative regulation of inflammatory response Effects 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N nitrate group Chemical group [N+](=O)([O-])[O-] NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCZMXVGQBBATMY-UHFFFAOYSA-N nitro acetate Chemical compound CC(=O)O[N+]([O-])=O JCZMXVGQBBATMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVFSJXUIRWUHRG-UHFFFAOYSA-N oic acid Natural products C1CC2C3CC=C4CC(OC5C(C(O)C(O)C(CO)O5)O)CC(O)C4(C)C3CCC2(C)C1C(C)C(O)CC(C)=C(C)C(=O)OC1OC(COC(C)=O)C(O)C(O)C1OC(C(C1O)O)OC(COC(C)=O)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HVFSJXUIRWUHRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003022 phthalic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- RJKFOVLPORLFTN-UHFFFAOYSA-N progesterone acetate Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(=O)C)C1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 229960003471 retinol Drugs 0.000 description 1
- 235000020944 retinol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011607 retinol Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- 235000019980 sodium acid phosphate Nutrition 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003398 sorbic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000012177 spermaceti Substances 0.000 description 1
- 229940084106 spermaceti Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
- C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
- C07J41/0027—Azides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J5/0092—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by an OH group free esterified or etherified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
- C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
- C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
- C07J7/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa substituted in position 16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0036—Nitrogen-containing hetero ring
- C07J71/0042—Nitrogen only
- C07J71/0047—Nitrogen only at position 2(3)
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby steroídního retinoátu pregnanové rady s cennými farmakologickými a kosmetickými vlastnostmi.
Postupem podle vynálezu se získávají 16α-, 17α- a/nebo 21-retinoáty protízánětlivých steroidů pregnanové řady, s hydroxylovou skupinou aspoň v jedné z 16α-, 17αa 21- poloh.
Steroidní retinoát může být dle vynálezu používán v léčení acne vulgaris, nejlépe lokální, aplikací nebo aplikací do místa poškození.
Steroidními retionáty mohou být například i 16a,21- nebo 17a,21-diretinoáty, ale s výhodou jsou to 16a- nebo 17a- nebo zejména 21-monoretinoáty.
Retinoová kyselina může existovat ve formě několika isomerů, přičemž je nejstabilnějším a nejběžnějším isomerem kyselina all-trans-retinoová (rovněž známá jako all-trans-vitamin A kyselina), odvozená od vitaminů A (retinolu). Steroidní retinoáty jsou podle vynálezu s výhodou odvozeny od kyseliny all-trans-retinoové; avšak, vynález zahrnuje i steroidní retinoáty, odvozené od jiných isomerních forem kyseliny retinoové, např. kyseliny 11-cis-retinoQvé, 9-cis-retinoové, 13-cis-retinoové, 9,13-di-cis-retinoové a retro-retinoové. Proto výraz „kyselina reti2 noová“ a „retinoáty“, pokud není řečeno jinak, tak jak jsou používány v popisu a v definici předmětu vynálezu, zqhrnUjí všechny formy kyseliny retinoové, zejména různé cis a trans formy a jejich směsi.
Steroidním retinoátem je podle vynálezu přednostně 3,20-diketo-4-dehydropregnan nebo jeho 3-enolether, nebo také jeho 3-desoxy[3,2-c]pyrazolový derivát, který má hydroxylovou skupinu, popřípadě její hydrolysovatelný derivát na aspoň jedné z 17«a 21-poloh, když je řečeným retinoátem 16a-retinoát, a zejména to může být sloučenina o vzorci I,
, X znamená atom vodíku nebo atom halogenu o atomové hmotnosti nižší než 100,
Y znamená atom vodíku a skupinu /3OH, nebo atom kyslíku, nebo ' je-li X atom halogenu, znamená Y atom vodíku a atom /^--halogenu,
A je atom vodíku, α-methyl, a-aminoskupina, a-brom, a-chlor, a-fluor, β-fluor nebo 0-fluormethyl,
B je atom vodíku nebo, je-li Y atom vodíku a skupina 0-OH, značí B rovněž methyl nebo atom fluoru, chloru nebo bromu,
W značí 2 atomy vodíku, atom vodíku a Ci_6alkyl, atom vodíku a atom a-chloru, atom vodíku a skupinu α-OH, atom vodíku a -a-retinoyloxyskupinu nebo atom vodíku a skupinu α-OR1 je acylový zbytek . alifatické karboxylové kyseliny, která má až 12 atomů uhlíku, nebo skupinu =CHT, v níž T značí atom vodíku, Ci_6alkyl nebo - atom fluoru nebo chloru,
Q značí hydroxyskuplnu, retinoyloxyskupinu, skupinu OR, v níž R je acylový zbytek alifatické karboxylové kyseliny, která má až 12 atomů uhlíku, nebo, značí-li W dva atomy vodíku nebo atom vodíku a Cj^alkyl, Q je rovněž atom vodíku nebo chloru, nebo Q a W tvoří dohromady 16a,17a-Ci_6alkylidendioxyskupinu, a
Z je hydroxyskupína nebo retinoyloxyskupina, nebo, značí-li Q hydroxyskupinu nebo retinoyloxyskupinu, nebo značí-li Q skupinu OR a W značí retinoyloxyskupinu, znamená Z také atom vodíku, chloru, fluoru nebo skupinu OR2, v níž R2 je acylový zbytek alifatické karboxylové kyseliny, která má až 12 atomů uhlíku, nebo jeho 1-dehydroderivátu, 6-dehydroderivátu nebo 1,6-bisdehydroderivátu, nebo, značí-li B atom vodíku, jeho 3-deoxy[3,2-cjpyrazolového derivátu nebo jeho . 6-dehydroderivátu, nebo, značí-li A atom vodíku, jeho 6,6-difiuorderivátu . nebo 1-dehydroderivátu, přičemž Q ' má jiný význam něž retinoyloxyskupina, je-li W atom vodíku ' a skupina α-OH a W má jiný význam než atom vodíku a α-retinoyloxyskupina, jedí Z ' hydroxyskupina, ale přičemž alespoň jeden ze substituentů W, .Q a Z obsahuje retinoyloxyskupinu,
Acylové zbytky ' sloučenin . podle vynálezu, které jsou . označeny R, R1 a R2 ve výše uvedeném vzorci ' I, a které mohou být libovolně přítomny v poloze 2‘,3-deoxy[3,2-c]pyrazolových derivátů, obsahují- také zbytky odvozené od - mastných kyselin majících až 12 uhlíkových atomů, které mohou být nasycené, nenasycené, s. rovným řetězcem nebo rozvětveným řetězcem, alifatické, cyklické, cykloalifatické, aromatické, arylalifatické nebo alkylaromatické, a mohou být substituovány alkoxyly obsahujícími od jednoho do pěti atomů uhlíku, nebo halogeny, např. fluorem, chlorem nebo bromem.
Typické acylové skupiny steroidních retinoátů podle vynálezu mohou tedy být odvozeny od alkanových kyselin [mastných kyselin), jako - jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, trimethyloctová, máselná, ísomáselná, valerová, ísovalerová, kaprová, kaprylová, kaprinová, undecylová a laurová; substituované mastné kyseliny, např. fenoxyoctová, trifluoroctová a - /S-chlorproplonová; kyseliny adamantan-1- a 2-karboxylová; aromatické a substituované aromatické kyseliny, včetně benzoové, -toluylové a p-chlorbenzoové; aralkanové kyseliny, např. fenyloctová a fenylpropionová kyselina; nenasycené kyseliny, např. akrylová a sorbová; a dikyseliny, např. kyselina jantarová, vinná a fialová. Pokud jsou přítomné, tak je nejlépe když takové acylskupiny mají až 8 nebo ještě lépe až 5 uhlíkových atomů. Zejména je výhodné, když jsou tyto acylskupiny alkanoylskupinami až s 5 - atomy uhlíku nebo benzoylová skupina.
Mezi sloučeninami o obecném vzorci I jsou pro léčení acne zejména užitečné estery, ve kterých je aspoň jeden z X a W atomem vodíku.
Preferované sloučeniny o obecném vzorci I tedy obsahují steroidní retinoáty, jako - například hydrokortison 21-allltransretinoát (tj. 4-pregnen-:^:^,J1.7ar,21-ti^i^ol-^3,20-dion 21talltranstretinoát), - jeho 1-dehydroderi-vát (tj. prednisolon 21-;aHt^itaa^s-rÉ^eti^<^^it), a jeho 6-dehydro- a 1,6-bis-dehydroderiváty (tj. sloučeniny o vzorci I, - kde A a X jsou atomy vodíku a W je H2).
Jiné užitečné estery o vzorci- I obsahují betamethason 21-retinoát (tj. 9a-fluor-163t -methyi-l,4-pregnadien-ll/3)17a,21-trlol-3,20-dion 21-all-trans-retinoát), betamethason 17-n-vaterát 21-all-trans-retinoát, a dexamethason 21-retinoát (tj. 9a-fluor-16-a-methyltl,4-pregnadien-rll!-,17α,21-triol-3,20t -dion 21-all-trans-гetinoát), jakož i jejich 6-dehydro-, l(2)-dihydro- a l(21-dihydro-6t tdehydroderiváty (tj. sloučeniny o vzorci I, kde A je - atom - vodíku, - X - je atom fluoru a W je (H, methyl)]; dále triamcinolon 21-retinoát (tj. Ůa-fluor-M-pregnadien-HO,-16a,17α,21-tetrolt3,20-diony 21-allltransretinoát) a jeho 6tdehydrot, l[2)-dihydro- a l(2)-dihydro-6tdehydroderIváty (tj. sloučeniny o vzorci I, kde A je atom vodíku, X je fluor a W je (H, a-OH)];
6a-f luorhydrokortison 21-a]Li-tгans-retinoát ' a jeho Ι-dehydro-, 6-dehydro- a 1,6-blsdehydroderiváty (tj. sloučeniny o vzorci I, kde A je fluor, X je - atom vodíku a W je H2); a 6<a-methyi-9αtfl^lort4-pregnen-113;17a,21t -triolt3,20tdion 21-all-trans-retinoát a jeho 6tdehy0ro-, - 1-dehydro- a - 1,6-bis-dθhydroderiváty (tj. sloučeniny o- vzorci I, kde - A je methyl, X je fluor a W je, Hz).
Zejména výhodnou sloučeninou o vzorci I je - hydrokortison 21-all-transtretinoát.
Ostatní steroidní 2'1-retinoáty vynálezu zahrnují 17-desoxysloučeniný o vzorci I, např. 6a-fluor-9α-chlort16αtmethyl-l,4-pregnadlentll,3,21-dlol-3,20-dlon 21-3ΊΜ:Γ3η8^Μnoát,
4-eregnrn-ll/!,tl-diol-2,r0i0ion 21-all-;transtretinoát a 17a-chlor-l,4-pregnadien-ll$,21-diol-3,20-dion 21-all-transtretInoát, jakož i retinoáty 17, 21-diolů s hydrolyzovatelným substituentem na C-17, např. 9a-fluor-16/6-methyl-l,4-pregnadien-ll/3,17a,21-triol-3,20-dlon 17-n-butyrát 21-alltrans-retinoát, 6a,9a-difluor-16a,17a-isopropylidendioxv- 4 -l,4-pregnadien-110,21-diol-3,2O-dion 21-all-trans-retionát a 2{-fenyl-6,16a-dimethyl-9a-fluor-116,17a,21-trihydroxv-20-keto-4,6-pregnadien- (3,2-c ) pyrazol 17-acetát 21-all-trans-retinoát.
Kromě 21-retinoátů jsou do vynálezu zahrnuty i tyto sloučeniny:
16a-retinoáty, např. triamcinolon 16-retinoát 2-acetát (tj. 9a-flúor-l,4-pregnadien-ll^,16a,17a,21-tetrol-3,20-dion 16-all-trans-retinoát 2-acetát], a jeho 6-dehydro-, l(2)-dihydro- a l(2)-dihydro-6-dehydroderiváty: 16a,21-diretinoátv. např. triamcinolon 16.21-diretinoát (tj. 8a-fluor-l,4-pregnadien-110,16a,17a-21-tetrol-3,20-dion 16,21-di-all-trans-retinoát], a jeho 6-dehvdro-, l(2)-dihvdro a lí2)-dihydro-6-dehvdroderiváty: 17a-retinoátv steroidů o vzorci I, např. hvdrokortison 17-all-trans-retinoát (4-pregnen-ll$,17a,21-triol-3.20-dion 17-all-trans-retinoát] a jeho Ι-dehydro-, 6-dehydro- a 1,6-bis-dehydroderiváty;
dexamethason 17-retinoát a betamethason 17-retinoát (tj. 9a-fluor-16a- a 16^-methyl-1.4-pregnadien-ll/3,17a-21-triol-3.20-dion 17-all-trans-retinoát), 9a,ll16-dichlor-21-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a-ol-3,20-dion 17-all-trans-retinoát, 2‘-fenyl6z,16a-dimethyl-9a-fluor-ll^;17a-dihydroxv-20-keto-4,6-pregnadien [ 3,2-c ] pyrazol 17-all-trans-retinoát a 9a,21-difluor-16a-methyl-1.4-pregnadien-llj3,17a-diol-3,20-dion 17-all-trans-retinoát;
17a.21-diretinoátv steroidů o vzorci I, např. hydrokortison 1.7.21-diretinoát (tj. 4-pregnen-ll/3,17^21-triol-3.20-dion 17,21-di-all-trans-retinoát), 9a-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-ll^,17«,21-triol-3.20-dion 17,21-di-all-trans-retinoát, a 9a-fluor-16/3-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,ll,20-trion 17,21-di-all-trans-retinoát; ’ a steroidní ťetinoáty, které již nejsou reprezentovány vzorcem I, ale jsou přesto retinoáty protizánětlivých steroidů, z nichž jako příklad mohou být uvedeny 6,16-dimethybl,4,6,15-pregnatetran-ll/3,17a,21-triol-3,20-dion 21-all-trans-retinoát, 16^-methyl-1,4.8 (9) -pregnatrien-ll/3,17a,21-triol-3,20-dion 17-propionát 21-all-trans-retinoát, 9a-fluor-llč,21-dihydroxy-3,20-diketo-l,4-pregnadienf 17a,16a-d]oxazolin 21-all-trans' -retinoát a 3-(0-chlorethoxy)-6-formyl-9a-fluor-16a,17a-isopropylidendioxy-3,5-pregnadien-ll^,21-diol-20-on 21-all-transretinoát.
Steroidní retinoáty vynálezu jsou obvykle žluté krystalické pevné látky, rozpustné v organických rozpouštědlech, např. alkanolech (tj. methanolu, ethanolu), etherech (tj. diethyletheru, dioxanu, tetrahydrofuranu) a chlorovaných uhlovodících (tj. díchlormethanu a chloroformu, ale nerozpustné, ve vodě. Pro přítomnost pěti konjugovaných dvojných vazeb v retinoylové skupině jsou steroidní retinoáty vynálezu schopné se rozkládat v přítomnosti světla, kyslíku nebo tepla. Proto, aby se zmenšil rozklad, jsou nové látky $ výhodou uskladňovány v chladných prostorách ve tmě a v atmosféře inertního plynu, např. argonu nebo dusíku.
Podstata výroby steroidního retinoátp pregnanové řady shora uvedenéhq obecného vzorce I způsobem podle vynálezu je v tom, že se steroid shora uvedeného obecného vzorce I, v němž X, Y, A, B, W, Q a Z mají shora uvedený výzham, přičemž alespoň jeden ze substituentů W, Q a Z obsahuje hydroxyskupinu, nebo jeho 1-dehydro, 6-dehydro nebo 1,6-bis-dphydroderivát, nebo značí-li В atom vodíku, jeho 3-deoxy[ 3,2-c Jpyrazolový nebo jeho 6-dehydroderivát, nebo, je-li A atom vodíku, jeho 6,6-difluorderivát nebo jeho 1-dehydroderivát,. esterifikuje v poloze 16a a/nebo v poloze 21 reakcí s kyselinou retinoovou v přítomnosti dehydratačního činidla nebo esterifikačního katalyzátoru nebo s reaktivním derivátem kyseliny retinoo-vé, přičemž se tato reakce provádí za podmínek vhodných pro esterifikaci v polohách 16a a 21, nikoliv však v polohách 11,6 a 11a, načež se popřípadě pro výrobu 17a-retinoátu, když výsledný steroid obecného vzorce I obsahuje 21-retinoyloxyskupinu a 17a-hydroxyskupinu, se výsledný steroid podrobí reakci s bází, která neobsahuje hydroxylové skupiny, v bezvodém aprotickém prostředí s následující protonací. (
Steroidní retinoáty podle vynálezu se připravují z odpovídajících steroidních alkoholů standardními metodami pro přípravu steroidních esterů. Avšak, protože se kyselina retinoová může rozkládat v přítomnosti světla, kyslíku, tepla nebo kyseliny, provádějí se všechny postupy podle vynálezu ve tmě pod inertním plynem (obvykle dusíkem) a v podstatě v neutrálním nebo alkalickém prostředí nebo při teplotě místnosti. I když se esterifikace může provádět i nad teplotou místnosti a/nebo v kyselém prostředí, obvykle se získají vyšší výtěžky a čistší steroidní retinoáty, když je esterifikace prováděna у neutrálním nebo alkalickém prostředí nebo za teploty nižší, než je teplota místností.
Proto podle dalšího rysu vynálezu se uvádí postup pro přípravu 16α-, 17α1- a/anebo 21-retinoátu protizánětlivého steroidů pregnanové řady s hydroxylovou skupinou aspoň v jedné z uvedených 16α-, 17 α- а 21-poloh, který zahrnuje reakci některého , protizánětlivého steroidů pregnanové řady ; s hydroxylem v aspoň jedné z uvedených J 16α-, 17α- a 21-poloh s retinoovou kyseli-J nou v přítomnosti dehydratačního nebo es-j| terifikačního činidla, nebo s reaktivnímiM deriváty retinoové kyseliny. Protizánětlivý steroid použitý jako výchozí látka je s výhodou některý 3,20-diketo-4-dehydropregnan nebo jeho 3-enolether, nebo jeho 3-desoxy[3,2-c]pyrazolový derivát, který má hydroxylovou skupinu aspoň v jedné z 16α-, 17αa 21-poloh, s tím, že je tam hydroxylová skupina nebo ' její hydrolyzovatelný derivát aspoň v jedné z 17a- a 21-poloh s 16a-hydroxy skupinou, když je žádán některý 16a-retinoát.
Reakce esterifikace potom může být následována, ’ je-li třeba určitým počtem stupňů, které jsou voleny tak, aby nepůsobily ani nežádoucí hydrolýzu retinoátů, · ani . nevedly k přílišnému rozkladu nestálé retinoylové části molekuly; například:
[a] migrací esterifikující retinoylové sku- piny z jednoho hydroxylu steroidní části na druhý; s [b] selektivňí hydrolýzou esterové skupiny v poloze 21 v 16a- nebo 17a-retinoátu, nebo esterové skupiny v poloze 16a v 17a-retinoátu;
[c] odstraněním chránící etherové · nebo esterové skupiny z Ιΐβ-hydroxy-, 16a-hydroxy-a/nebo 21-hydroxyskupiny;
[d] eliminací 21-hydroxyskupiny sulfona•cí, výměnou sulfonátové skupiny za jód a redukcí jodidu;
[e] transformací 21-hydroxyskupiny na 21-chlor- nebo fluorskupinu pomocí sulfonace a výměnou sulfonátové skupiny za chlor nebo fluor;
[f] acylací volné 16α-, 17α- nebo 21-hydroxyskuplny.
Podmínky zvolené pro . esterifikaci silně závisí na reaktivitě hydroxylové skupiny [v polohách 16α-, 17α- a/nebo 21], která má být esterifikovaná, a také na tom zda je v molekule přítomna reaktivnější hydroxylová skupina, než ta, co má být chráněna, tj. 11/-hydroxylová · skupina, · když má · být připraven 17a-retinoát, · nebo · 21-hydroxylová skupina, když se má připravit 16a-retinoát.
16a- a 21-hydroxyskupiny se · obě snadno esterifikují za mírných podmínek, takže 16a- nebo 21-monoretinoát nebo 16α-, 21-diretinoát · mohou být snadno připraveny reakcí odpovídajícího 16a- nebo 21-olu nebo 16a,21-diolu buď [i] · s retinoovou kyselinou v přítomnosti inertního · rozpouštědla a některého karbodilmidu, dále a-alklnylaminu, alkoxyacetylenu nebo bortrifluoridu jako dehydratačního nebo esterifikačního činidla, · nebo [li] s reaktivním derivátem retinoové kyseliny, zejména · retinoylchloridem v přítomnosti báze, s N-retinoylimidazolem v přítomnosti báze, nebo s retinoátem N-hydroxyimidu některé dikarboxylové kyseliny.
V prvním z těchto postupů je preferovaným dehydratačním činidlem některý karbodiimid, zejména dicyklohexylkarbodiimid nebo l-cyklohexyl-3-.[2-^(^]^í^(^]^i^i^(^(^1^l^^^l]karbodiimid metho-p-toluensulfonát, který se použije s výhodou v ekvimolárním množství vzhledem k retinoové kyselině. Je výhodné přidat jeden ekvivalent jak · diimldu, · tak retinoové kyseliny na steroid rozpuštěný v inertním organickém rozpustidle a ponechat reakční směs stát · za dalšího· přidání ekvimolárních částí retinoové kyseliny a karbodiimidu, dokud analýza vzorku [např. pomocí· chromatografie na tenké vrstvě] neukáže, že většina steroidního alkoholu je již přeměněna · na svůj ester s retinoovou · kyselinou. Tato reakce obvykle vyžaduje hodně času, tj. dva dny nebo i více. Je s výhodou prováděna ve tmě a v inertní atmosféře · Jtj. pod dusíkem] · a při teplotě blízké teplotě · místnosti. Inertní organické rozpouštědlo je např. acetonitril, chlorovaný uhlovodík, například dichlormethan, nebo některý · . ether, např. · dioxan, nebo zejména tetrahydrofuran. Steroidní retinoáty mohou být vhodně isolovány a čištěny extrakcí a chromatografií.
Jiná použitelná dehydratačně-esterifikační · činidla zahrnují ethoxyacetylen v inertním rozpouštědle, např. v octanu ethylnaném l-fenyl-2-methylanilino-acetylén · v · inertním rozpouštědle [např. chloroformu], nebo katalytické množství bortrifluori.detherátu v inertním rozpouštědle, např. · v diethyletheru.
Ve druhém z těchto postupů je zvoleným reaktivním · derivátem N-retinoylimidazol· [vyrobený např. z kyseliny retinoové a N,N‘-karbonyldiimidazolu], který se přidává · z přibližně ekvimolárním· množství, · s · výjimkou 16a,21-diesterifikace, · kdy se použije dvojnásobného množství. Tato esterifikace se provádí v přítomnosti báze, jako jsou například methylát sodný, natriumamid, nebo imidazolylnatrium, a v inertním rozpouštědle, jako je · bezvodý ether, zejména dialkylether [tj. diethylether]-, dioxan, nebo nejlépe tetrahydrofuran. Tato esterifikace · se provádí s výhodou ve · tmě a interní atmosféře · [např. pod dusíkem] a · při ·· teplotě blízké teplotě místnosti. Ukončení reakce se sleduje pomocí . · chromatografie · na · tenké vrstvě · a obvykle vyžaduje krátkou dobu, tj. 15 až 30 minut. Steroidní retinoáty potom mohou být snadno izolovány, čištěny a získány v dobrém výtěžku obecnými · metodami obvykle chromatografií.
Je-li jako reaktivní derivát použit retinoylchlorid, potom se jako báze použije s výhodou organický terciární amin, který slouží zároveň jako · rozpouštědlo, např. pyridin nebo triethylamin. · Retinoáty N-hydroxyimidů, · které lze použít jako reaktivních derivátů retinoové kyseliny, · zahrnují N-hydroxyftalimidretinoát a N-hydroxysukcinimidretinoát, které mohou být · ' připraveny · reakcí kyseliny retinoové s N-hydroxyftalimidem nebo N-hydroxysukcinimidem v přítomnosti některého karbodiimidu.
Je-li toho třeba, lze 16a-monoretinoát 16a,21-diolu synthetlzovat ve dvou stupních, nejdříve 16a,21-diacylací retinoovou kyselinou nebo některým jejím reaktivním derívá195722 tem — jak výše popsáno, následovanou selektivní hydrolýzou substituentu v poloze 21 mírně alkalickými činidly, tj. kyselým uhličitanem sodným ve vodném, inertním organickém rozpouštědle. Avšak, · je-li třeba přeměnit pouze jednu hydroxylovou . skupinu 16a,21-diolu na retinoyloxyskupinu, je obvykle výhodnější chránit druhou hydroxylovou skupinu a potom ji dodatečně uvolnit.
Tak například může ·být 21-hydroxyskupina chráněna přeměnou na 21--rifluoracetát reakcí steroidního . 16a,21-diolu s jedním ekvivalentem anhydridu kyseliny trifluoroctové. 16a-Hydroxyskupina potom může být · převedena na retinoyloxyskupinu, jak výše . uvedeno/Konečně může být 21-hydroxyskupina uvolněna selektivní hydrolýzou 16a>retinoátu 21-trifluoracetátu pomocí azidu sodného nebo benzoanu sodného, s výhodou v organickém rozpouštědle, např. . vodném methanolu.
16a-hydroxyskupina se dá nejlépe chránit acetylací . 16a-21-diolu jedním ekvivalentem acetanhydridu v pyridinu při 0 °C, ' za vzniku . 21-monoacetátu, a zavedením 16a-hydroxyl chránící skupiny, která je citlivá na kyseliny,. ale stálá · · vůči alkáliím. 21-acetátová skupina potom může být hydrolyzována slabými alkáliemi, zejména kyselým · uhličitanem sodným ve vodném methanolu, a uvolněná 21-hydroxyskupina se potom může esterifikovat kyselinou retinoovou nebo . některým · jejím reaktivním derivátem, jak výše uvedeno. . Chrániči skupina · v poloze 16 se potom odstraní mírnou kyselou hydrolýzou.
Jako chránící · skupina v poloze 16a se může · s výhodou použít trialkylsilylether · (s nižšími alkyly), zejména trimethylsilylethet rová nebo 2-tetrahydropyranyletherová skupina. Trialkylsilyletherová skupina s nižšími alkyly může být zavedena reakcí · (16 a, 21-diol 21-monoacetátu s odpovídajícím trialkylsilylchloridem (s nižšími alkyly) v pyridinu, zatímco 2-tetrahydropyranylethérová · skupina může být zavedena reakcí 16a,21-diol 21-monoacetátu s dihydropyranem v přítomnosti katalytického množství silné kyseliny. Za těchto podmínek se chrání i kterákoliv 11/3-hydroxyskupina, která se však regeneruje s 16a;hydroxyskupinou, když se odstraňuje chránící etherová skupina hydrolýzou slabou kyselinou, s výhodou zředěnou kyselinou chlorovodíkovou v methanolu.
17-Monoretinoát 17a,21-diolu se dá nejlépe připravit ve .dvou stupních, nejdříve monoesterifikací 21-hydroxyskupiny retinoovou kyselinou v · přítomnosti ^hydratačního nebo esterifikačního činidla, nebo použitím reaktivního derivátu retinoové kyseliny, jak výše popsáno, · á potom migrací esterifikující retinoylové skupiny z 21-hydroxdskupmy na 17a-hddroxyskupinu, vyvolanou reakcí 21-retinoátu s bází neobsahující · hydroxyl v bezvodém · aprotickém prostředí a · potom protonací · produktu, přičemž se utvoří 17-monoretinoát. Obecné podmínky pro tuto reakci · jsou dáriy v USA. patentu · č. 3 891 631. Báze bez kydroxylu · je · nejlépe · ' amidem alkalického kovu, .. fénolát nebo alkoholát, nebo zejména · .karbanibnoid.ní báze alkalického' kovu, např. lithiumdialkylkuprát (s · nižšími · alkyly), zejména ·' lithiumdimethylkut prát. Jako · bezvodé ' aprotické prostředí se použije s výhodou · · některý · ether, např. tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethan, · dioxan nebo · riethyletУer. · Reakce se s · ' výhodou provádí při snížené · teplotě, . · zejména při přibližně —40 °C, · a to v · inertní atmosféře (na-, příklad pod · dusíkem) a · ve · tmě. · Protonace se provádí s výhodou ' pomocí · vodné amoniové. · soli, např. chloridu · amonného. Výsledný 17a-retinoát se dá· isolovat vhodně pomocí extrakce · vodné reakční · směsi organickým · s · vodou se · nemísícím rozpouštědlem, např. · octanem ethylnatým, a může potom být čištěn čhromatografií. '
17α-Retinoátd mohou · být rovněž · připraveny, přímo reakcí 17a-olu s retinoovou kyselinou nebo jejím reaktivním derivátem, za podmínek dostatečně· prudkých, aby došlo k acylaci stericky bráněné · n-a-hydroxy · · skupiny. Tak může být 17a-ol · acylován retinoovou kyselinou · v přítomnosti anhydridu kyseliny trifluoroctové · · a silného kyselého katalyzátoru, zejména kyseliny p-toluensulfonové, nebo · retinoylchloridem v přítomnosti ·· 4-dimetУdlaminopyridmu a terciárního aminu, s výhodou pyridinu. Dostatečně prudké podmínky pro · acylaci rT/a-hydroxylové skupiny způsobí samozřejmě i acylaci kterékoliv z · volných 11/3-, · 16a- a/nebo · 21-УуГ- . roxylových skupin; tak · např., jsou-li tyto sktiplny · · přítomné, · mají být chráněny . a chránící · Skupiny odstraněny po J7a-acylaci (pokud ovšem není třeba připravit 16-,17-nebo 17č-,21-diretinoát, kdy 16a-nebo 21-УуГroxyskupiná mohou být · ponechány · nechráněné). *
Chránící · skupinou je s výhodou silyletherová · nebo · 2-tetrahdrropyranyletherová skupina, jak'výše ' · popsáno při chránění 16·--hydroxylové · skupiny, · kdy je · třeba připravit 21-monoretinoát 16á,21-diolu. Chránící skupinou může rovněž být . skupina nitrátová, která může · být· zavedena reakcí stero^ního alkoholu· s acetylnitrátem . a odstraněna redukcí, · nejlépe · zinkem v · kyselině octové. Jinou · chronici skupinou je skupina trifluoracetylová, která může · být zavédena esterifikací steroidu trifluoracetanhydridem v pyridinu a může být eliminována hydrolysou za mírně alkalických podmínek, tj. · vodné methanolickým bikarbonátem sodným.
Kterákoliv 21-hydroxyskupina přítomná ve výchozím stero^ním 17a-olu může být · ovšem · chráněna popiocí výše jmenovaných· skupin. , Avšak, protože 17/a-retinoát · může být připraven · snadno z · 21-retinoátu na' · ' základě · migrace retinoylové skupiny · z 21- do n-a-polohy (jak · výše popsáno), je proces přímé acylace 17a-polohy retinoovou kyselinou · nebo · jejími reaktivními deriváty vhod195722 nější pouze pro přípravu těch steroidů, které neobsahují 21-hydroxylóvou skupinu. Po zavedení esterifikující 17a-retinoylové skupiny se chránící skupiny odstraní jak výše uvedeno a výsledný 17a-retinoát je potom čištěn standardními metodami, např. chromatografií.
17a,21-diacetát, ve kterém je aspoň jedna acylová skupina skupinou retinoylovou, může být připraven ' postupným zavedením dvou acyiových skupin. Tak například může být první acylová skupina zavedena na ' 21-hydroxyl a potom může být buď druhá ' acylová skupina zavedena na 17a-hydroxyl (přičemž jsou 11/3- a/nebo 16a-hydroxy skupiny chráněny jak výše uvedeno), nebo může být první acyl . ponechán migrovat na 17a-hydroxyl, jak výše uvedeno, a potom teprve může být druhý acyl zaveden na 21-hydřoxyl. Tato poslední alternativa má tu přednost, že se nemusí používat žádných chránících skupin. Kterákoliv z alternativ může , být použita pro zavedení dvou retinoylových skupin nebo jedné retinoylové skupiny a jedné jiné acylové skupiny. Jiná acylová skupina může být zavedena za podmínek analogických těm popsaným pro retinoylovou skupinu.
17a,21-diretinoát může být také ' připraven současnou acylací 17 a- a 21-hydroxyskupiny. Za těchto okolností ovšem musí být chráněná kterákoliv 11/3- a/nebo 16a-hydroxylová skupina, jak výše uvedeno.
17a-Retinoáty 21-desoxy-17a-olů mohou být připraveny bud přímou acylací 21-desoxy-17a-olů, jak výše uvedeno, nebo 17a-acylací odpovídajících 17-a,21-diolů (s výhodou 21-acylací následovanou migrací retinoylové skupiny z 21-hydroxylové skupiny na r7a-hydroxylovou skupinu) s následnou eliminací 21-hydroxylové skupiny nebo transformací této na 21-fluorový nebo chlorový atom.
Tak může být 21-hydroxylová skupina eliminována ' jejím převedením na . 21-sulfonátový ester, s výhodou 21-methansulfonát, acylací některým sulfonylchloridem, s výhodou methansulfonyichloridem v pyridinu, a přeměnou 21-sulfonátu na 21-jodid a eliminací jodidu . reakcí 21-sulfonátu s jodidem sodným a octovou kyselinou, s výhodou v dimethylformamidu. Jiným způsobem může být 21-hydroxylová skupina zaměněna za 21-fluorový nebo chlorový atom konverzí na 21-suifonátový ester, s výhodou 21-methansulfonát, acylací sulfonylchloridem, s výhodou methansulfonylchloridem v pyridinu, a přeměnou 21-sulfonátu na 21-chlor-nebo -fluorderivát reakcí s chloridem lithným nebo fluoridem lithným v dimethylformamidu.
Estery kyseliny retinoové, zejména 21-retinoáty, 17a-retinoáty, 16a-retinoáty, 16a,21-dlretinoáty a 17a,21-direíinoáty protizánětlivých steroidů pregnanové řady (zejména protizánětlivé steroidy, které jsou řádově podobně protizánětlivé aktivní jako hydrokortison) jsou nové sloučeniny, o kterých bylo zjištěno, že mají anti-acne účinek bez významnější protizánětlivé aktivity, jak bylo zjištěno testy na myších s rhino variantou heirless allely. Při místní aplikaci na kůži těchto myší, ' které mají poškození podobné komedonu, steroidní retinoáty (tj. steroidní allItrans-retinoáty) tohoto vynálezu snižují velikost a počet komedonů, zatímco mají tu přednost, že způsobují slabé nebo žádné podráždění kůže, které je způsobeno lokální aplikací kyseliny retínoóvé samotné. Preferované steroidní retinoáty zahrnují 21-,· 17a- .a 16a-monoretinoáty a 16a,21- a 17a,21-diretinoáty protizánětlivých steroidů, takových, jako jsou steroidní retinoáty vymezené výše uvedeným vzorcem I. 21-All--rans-reti!hoáty jsou zvláště preferované.
Je vskutku překvapivé a neočekávané, že nové steroidní retinoáty jsou účinné lokálně při snižování počtu komedonů a že současně mají tu výhodu, že nepůsobí žádnou význačnější zánětlivou reakci; dále bylo objeveno, že když all-trans-retinoová kyselina a některý steroid s protizánětlivým působením (např. takové úrovně jako u hydrokortisonu nebo prednisolonu) jsou aplikovány společně místně na kůži poškozenou laesemi podobnými acne (tj. jako u myší s rhino variantou hairless allely) v molekulárním množství ekvivalentním určitému množství odpovídajícího steroidního retinoátu (tj. hydrokortison 21-all--rans-retinoátu) působí kombinovaná aplikace steroidů a kyseliny all-trans-re^i^r^oové podstatný zánět, který je někdy dokonce silnější než zánět vyvolaný alMrans-retinoovou . kyselinou samotnou. Také bylo zjištěno, že vlastnosti kombinovaného antiacne účinku s nízkou protizánětlivou reakcí nejsou pozorovány , u ostatních steroidních esterů, např. nižších steroidních alkanoátů (např. hydrokortisou 21-acetátu) nebo steroidních esterů kyselin, jejichž llpofilnost je podobná retinoové kyselině, např. esterů, jako jsou hydrokortison 21-stearát. Kromě toho, estery kyseliny retinoové s nesteroidními alkoholy o. stej' né llpofilnosti jako u hydrokortison 21-reti- noátu (např. 2-fenylethylretinoát) byly neúčinné při místní aplikaci na kůži poškozenou jako u acne.
Anti-acne vlastnosti steroidních retlnoátů podle vynálezu jsou prokázány testy na myších s rhino variantou hairless allely, tj. na živočišném modelu, který byl , shledán užitečným při vyhledávání a výběru léčiv na jejich komedolytické vlastnosti. V. těchto testech je roztok steroidního retinoátu podle vynálezu (např. hydrokortison 21-allItrans-retincát) v inertním rozpouštědle (např. acetonu), o koncentracích 0,01 až 0,5 % (obvykle 0,1 %) aplikován topicky na kůži myší s rhino variantou hairless allely jednou denně během šesti dnů. Povrch vlasového kanálku obsahujícího keratin (komedon), počet akutních zanícených buněk a epidermální tloušťka jsou potom měřeny před a po. působení léku. Povrchy, na které byl aplikován roztok steroidního retinoátu podle vynálezu, jsou · srovnány s povrchy, na které bylo aplikováno rozpouštědlo samotné, dále s povrchy, na které byl aplikován rozotok kyseliny all-trans-retinoové, s povrchy, na které byl aplikován roztok 1 volného steroidního alkoholu (např. ' hydrokortisonu), . a s povrchy, na které . byla aplikována all-trans-retinoová kyselina společně se steroidním alkoholem.
V takových testech · snížily steroidní retinoáty vynálezu podstatně jak povrch vlasového kanálku, tak množství keratinu v něm, aniž by způsobily význačnější .zánět, ve srovnání · s povrchy, na ' které bylo · naneseno rozpouštědlo samotné; retinoová kyselina, buď samotná nebo spolu se steroidním alkoholem, prekursorem testovaného · steroidního retinoátu, snížila velikost · vlasového kanálku; ale · způsobila také významné zvýšení počtu zanícených buněk přítomných v léčené kůži; aplikace steroidního alkoholu samotného neměla žádný význačný efekt na vlasový kanálek a obvykle pouze málo zvyšovala jeho velikost.
Sloučenina, které · je ve vynálezu dávána přednost, je hydrokortison 21-all-trans-retinoát, · který při lokální aplikaci · ve formě 0,1 % roztoku po dobu šesti dnů působí stejně účinně na redukci komedonů jako 0,02% roztok all-trans-retinoové kyselihy · nanášené po stejnou dobu, aniž · by přitom působil jakýkoliv význačný vedlejší účinek způsobovaný roztokem kyseliny retinoové.
Proto vynález poskytuje kosmetické přípravky vhodné k použití v léčbě acne a obsahující jako aktivní složku aspoň jeden steroidní retínoát podle vynálezu, spolu s kosmeticky přijatelným nosičem. . Takové přípravky mohou · · být získány úpravou steroidního retinoátu podle vynálezu do . formy vhodné pro . kosmetickou aplikaci, tj. jeho smícháním s kosmeticky přijatelným nosičem. Vynález dále poskytuje metodu léčení . acne, která zahrnuje aplikaci účinného množství steroidního retinoátu podle vynálezu na povrch kůže napadené acne.
Tak například jeden přípravek obsahující steroidní retínoát (s výhodou steroidní all-trans-retinoát), obvykle v koncentraci přibližně od 0,1 do 0,5 %, nejlépe však kolem 0,025d o 0,1 %, spolu s nějakým netoxickým, kosmeticky přijatelným nosičem, . je aplikován místně jednou nebo dvakrát . den- . ně . na kůži onemocnělou acne vulgaris (ačkoliv injekce do . místa poškození mohou být také použity v případech prudké acne), dokud se nezlepší stav acne. Místní aplikace steroidního retinoátu potom může být prodloužena v méně častných intervalech (například obden), aby se omezila tvorba ko-z medonů a zamezil tak návrat prudkého stavu acne.
Steroidní . retinoáty jsou s výhodou aplikovány v tekutém . rozpouštědle nejlépe ve s vodou mísitelném tekutém nosiči, vyrobe14 ném z hydrofilních tekutin ' majících . vysoký solvatační efekt, jako např. roztok . steroidního retinoátu v . ethylalkoholu a polyethylenglykolu. Obecně, . steroidní retinoáty mohou být aplikovány v kterékoliv lokálně použitelné formě, včetně krémů, omyvadel, roztoků, gelů, suspenzí, . aerosolů . a mastí, které . jsou ' připraveny kombinací . aktivní složky, tj. steroidního retinoátu, jak je definován vzorcem . I, s vhodnými kosmetickými ředidly a nosiči.
Lokální přípravky obsahující steroidní all-trans-retinoáty, zejména takové, které jsou definované horním - vzorcem I, ve kterém aspoň jedno X nebo W jsou vodíkovým atomem, mají přednost, . přičemž jsou přípravky obsahující hydrokortison . 21-all-.trans-retinoát zvlášť . cenné.
Kosmetické přípravky podle vynálezu jsou připravovány podle známých . postupů.
Následující . příklady ilustrují, avšak neomezují vynález. V příkladech 1 až 16 je použitá retinoová kyselina kyselinou all-trans-retinoovou a estery retinoové . kyseliny tam·· připravené a pojmenované v příkladech 1 až . 16 a v příkladech receptur I a II jsou all-trans-retionáty. Když se v následujících příkladech substituuje all-trans-retinoová kyselina některou její isomerní formou, . například kyselinou 11-cis-retinoovou, 9-cis-retinoovou, 13-cis-retinoovou, retro-retinoovou, . nebo 9,13-di-cis-retinoovou, získají se odpovídající isomerní estery, např. 11-cis-retinoát, 9-cis-retino.nát, 13-cis-retinoát, retro-retinoát nebo 9,13-dii-ns-retinoát.
Přikladl .
9a-Fluor-ll-kyslíkaté-16-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-diony 21-retinoáty
A.
(I) K .roztoku . N-retinoylimidazolu (350 miligramů, 1 mmol) a 9a-fluor-16€a-methyl-l,4-pregnadien-ll3?,17ať,2'1-triol-3,20-dlonu (392 mg, . 1 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (25 ml) pod dusíkem ve tmě se přidá methanolát sodný (28 mg, 0,5 mmol]. Směs se ...míchá . 15 minut za . teploty místnosti . a reakční směs . se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na . koloně silikagelu, . nejdříve se eluuje petroletherem, potom směsí rozpouštědel petrolether-ether, ve kterém je zvyšován obsah etheru a . konečně etherem. Podílý . se spojí (podle toho jak udává chromatografie na tenké vrstvě) a . odpaří na zbytek, který obsahuje 9a-fluor-16afmethyl-l,4fpregnadíen-llβ,17a¢,21-tгiol-3,20-dion 21-retinoát. Vyčistí se rekrystalizací ze směsi ether-petrolether, výtěžek 230 . mg;
t. t. 130 až 132 °C; [a]o26 — -j . 215° (chloroform);
hmotové spektrum M+ — 674;
λ ha 01 = 242 nm (ε = 20 000), 358 nm (ε — 33 000).
1β (II) 9a-fluor-16jíJ-methyl-l,4-pregnadien-ll(S,17»,21-triol-3,20-dlon 21-retinoát (Betamethason-21-retinoát) [α]ο26 = + 120° ‘chloroform); ť t. 130 až 135 °C;
λ Saxhan01 = 238 nm (s = 21 300), 342 nm (ε = 17 600);
hmotové spektrum M+ = 674; výtěžek (čištěný) — 51 % teorie.
B.
Sloučenina z příkladu ΙΑ (I) může být také připravena tímto způsobem:
К suspenzi 9a-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-ll/f,17a,21-triol-3,20-dionu (392 mg, 1 mmol) v methylenchloridu (50 ml] pod dusíkem a ve tmě se přidá kyselina retinoová (300 mg, 1 mmol) a l-cyklohexyl-3-(2-morf olinoethyl) karbodilmidmethó-p-toluensulfonát (424 mg, 1 mmol). Směs se míchá 17 hodin za teploty místnosti, potom se přidá další mmol kyseliny retinoové a další mmol diimidu. Pokračuje se v míchání reakční směsi dalších 24 hodin. Reakční směs se extrahuje postupné 2 % kyselinou chlorovodíkovou, vodou, 5% vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného, opět vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na deskách s tenkou vrstvou silikagelu GF (obsahujícího fluorescenční indikátor a sádru jako pojivo), eluce směsí ethylacetát/chloroform (1:2). Z desky s tenkou vrstvou se sebere pás steroidního retinoátu, extrahuje se ethylacetátem, zfiltruje a odpaří se ve vakuu na zbytek, který obsahuje 9a-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-ll/3,17a,21-triol-3,20-dion 21-retinoát. Produkt se vyčistí rekrystalízací ze směsi ether/petrolether; výtěžek 128 mg, který má fyzikální konstanty identické s konstantami sloučeniny připravené podle příkladu ΙΑ (I).
Příklad 2 ll-Kyslíkaté-l,4-pregnadien-17a,21-diol3,20-diony 21-retinoáty
К suspenzi l,4-pregnadien-ll/S,17a,21-triol-3,20-dionu (360 mg, lmmol) v suchém acetonitrilu (50 ml) pod dusíkem a ve tmě §e přidá l-cyklohexyl-3- (2-morfolinoethyl) -karbodiimidmetho-p-toluensulfonát (424 mg, 1 mmol) a retinoová kyselina (300 mg, 1 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 5 dnů, během kterých se v intervalech přidá třikrát 1 mmol retinoové kyseliny a 1 mmol diimidu. Reakční směs se vlije do 2% kyseliny chlorovodíkové a vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší. Suchá sraženina se promyje malým množstvím chladného ethylacetátu a chromatografuje se na deskách s tenkou vrstvou silikagelu GF, eluce směsí chloroform/ethylacetát (1:1). Pás steroidního retinoátu se seškrabe a extra huje ethylacetátem. Extrakt se odpaří ve vakuu na zbytek, který obsahuje 1,4-pregnadien-ll/3,17a,21-triol-3,20-dion 21-retinoát. Vyčistí se rekrystallzací z etheru;
výtěžek 138 mg; t. t. 216 až 218 °C;
[α]π2δ = -|- 252° (chloroform); hmotové spektrum M+ = 642;
A Xh8no1 = 242 nm (e = 19 600), 357 nm (ε = 32000).
Příklad 3 ll-Kyslíkaté-4-pregnen-17a,21-diol-3,20-diony 21-retinoáty
К roztoku 4-pregnen-ll/3,17a,21-triol-3,20-dionu (362 mg, 1 mmol) v methylenchloridu (100 ml) se přidá kyselina retinoová (300 mg, 1 mmol) a l-cyklohexyl-3-(2-morfolinoethyl ) -karbodilmidometho-p-toluensulfonát (424 mg, 1 mmol). Směs se míchá po dobu 15 hodin v atmosféře dusíku ve tmě při teplotě místnosti. Ve 24 hodinových intervalech se čtyřikrát přidají 1 mmol kyseliny retinoové a 1 mmol diimidu. Po tomto čase nezbývá žádný steroid podle stanovení chromatografií na tenké vrstvě. Reakční směs se zfiltruje, filtrát se odpaří ve vakuu a zbytek se chromatografuje na deskách silikagelu GF, eluce směsí ethylacetát/petrolether (1.1). Sebere se pás steroidního retinoátu, extrahuje se ethylacetátem a ethylacetátový extrakt se odpaří ve vakuu na zbytek, který obsahuje 4-pregnenllj3,17a,21-triol-3,20-dion 21-retinoát. Produkt se vyčistí rekrystalizaeí ze směsi isopropylether/petrolether;
výtěžek 276 ing; t. t. 218 až 220 °C; (α]ϋ26 = + 151,2° (chloroform); hmotové spektrum M+ = 644;
A ™‘hano' = 242 nm (ε = 21 500) a 357 nm (ε = 42 600).
Hydrokortison-17-n-butyrát-21-retinoát (аЬ26 = + 88° (chloroform);
t. t. 105 až 109 °C; hmotové spektrum M+ = 714; výtěžek (čištěný) = 41 % teorie.
Příklad 4
9a-Fluor-16-methyl-l,4-pregnadien-ll/J-, 17a,21-triol-3,20-dion 17-nlžší alkanoát 21 retinoáty
9a-Fluor-16/3-methyl-l,4-pregnadien-ll/3,17a,21-triol-3,20-dion 17-valerát 21 retinoát
К roztoku 9a-fluor-16/3-methyl-l,4-pregnadíen-ll/ž,17a,21-triol-3,20-dion 17-valerátu (1,59 g) v methylenchloridu. (250 ml) v dusíkové atmosféře za teploty místnosti se přidá l-cyklohexyl-3-(2-morfolinoethyl-)kar195722 bodiimi^i^^t^^ho-^-^^í^l^i^^^^ulfonát (1,4 g) a kyselina retinoová (1 g). Reakční směs . se míchá v dusíkové atmosféře , ve tmě po dobu 14 · hodin, potom se přidají další 1,4 g díimidu a 1 g retinoové kyseliny. Míchá se dalších 24 . hodin ve · tmě. Reakční směs se extrahuje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (5 %) a vodou. Methylenchloridový roztok se vysuší síranem horečnatým, odpaří se ve vakuu a zbytek se chromatografuje na deskách s tenkou , 'vrstvou silikagelu GF, eluce petrolether/ethylacetát (2 : 1). Sebere se pás. steroidního retinoátu · a extrahuje se ethylacetátem. Spojené ethylacetátové frakce se odpaří ve vakuu na ' zbytek, který obsahuje · 9a-fluor-16/S-methyl-l,4-pregnadien-ll/j,17a,21-trlol-3,20-dion 17-valerát 21-retinoát. · Vyčištěním rekrystalizací ze směsi isopropylether/hexan bylo získáno
1,1 g · čistého 9a-fluor-16ó-methyl-l,4-pregnadien-ll/S,17'a,21-triol-3,20-dionu 17-valerátu 21-retinoátu;
t. t. 118 až 120 °C;
[ajn26 = + 175,1° (chloroform); hmotové spektrum M+ = 758;
Λ ™ihano1 = 250 nm (ε — 24 900), 365 nm (ε = 29 400).
Příklad 5 ll-Kyslíkaté-4-pi'egnen-17a,21-010--3,20-dlony 17-retinoderiváty a jejich 9αlfluorl16-methylllldehydroderil váty
A. 4τP'regeee-lleJ,17a!,21ltriol-320-dion 17-retinoát
K suspenzi jodidu měďnatého (100 mg) v suchém tetrahydrofuranu (1 ml) ve tmě v dusíkové atmosféře · při 0 °C se přidá roztok · methyllíthia v etheru (0,3 ml, · 1,8 M). Směs se míchá 15 minut, potom se sníží teplota na —40 °C a přidá se roztok 4-pregnenl113,17ia,22-trio1-3,20-dionu 21-retinoátu (32 miligramů, 0,05 mmolu) v ' suchém tetrahydrofuranu (1 ml). Reakční směs se míchá 50 minut ve tmě při —40 °C v dusíkové atmosféře, potom se vlije do vodného roztoku chloridu amonného a dobře se protřepe. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem, spojené · ethylacetátové extrakty se promyjí vodou, potom se vysuší síranem hořečnatým a· odpaří ve vakuu na zbytek, který obsahuje 4-pregI^ee-114,17α,21ltriol-3,20-dion 17-retinoát. · Vyčistí se chrómatografií na preparativních deskách se sílikagelem GF, eluce směsí chloroform/ethylacetát (3:1). Nejpolárnější pás se steroidním retinoátem se sebere a extrahuje · se ethylacetátem, čímž se získá 22 , mg 4-pregeeelll/ϊ,17α,21-triGl-3,20-dianu · 17-retinoátu;
hmotové spektrum M+ — 644.
B. 9м-Fluor-16-methylll,4-pregnadien-lljj,17α,21-triol-3,20-dioe 17-retinoát
K suspenzi jodidu měďného (560 · mg) v suchém tetřahydrofuřanu (5,6 ml) ve tmě . v dusíkové atmosféře při 0 °C se přidá · roztok methyllíthia v etheru (1,7 ml, 1,8 M). Směs se míchá 15 minut při 0· °C ve tmě v dusíkové atmosféře, potom se teplota sníží na —40 °C · a · přidá se roztok 9^4^^16^ lmethylll,4-pregnadien-nlS17α,21-triol--^O-dionu 21-retieΰátu (190 mg) v suchém tetrahydrofuranu (5,6 ml). Výsledná směs se míchá 20 minut při —40 °C ve tmě dusíkové atmosféře, · potom se vlije do vodného roztoku chloridu amonného a dobře ' ' se protřepe. Vodná fáze sé extrahuje ethylacetátem, spojené extrakty se promyjí vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu · na zbytek, · který obsahuje 9α-fluorl -16(a-methyl-l,4-nrřggadien-115,17a,21-triol-3,20^^ 17-retieoát. · Vyčistí se chromatografií · na · preparativních deskách silikagelu GF, eluce směsí chloroform/ethylacetát (3:1). · Nejpolárnější pás se steroidním retinodtem se sebere · a extrahuje se ethylacetátem. · Spojené extrakty · se odpaří ve vakuu na zbytek, který se rekrystaluje ze směsi · čímž se získá 9«lfluoř-16α-methyl-l,4-přegnadien-ll|(3,17a’,21-triol-3,20-dioe 17-retinoát, výtěžek 37 mg.
Příklade .
ll-Kyslíkaté-4-pregnen-17α,21-diol-3,20-diony rz^l-diretinGáty a ll-kysííkaté-16-methyll9alfluorll,4-pregnadten-17a!,21-dioll -3,20-diGey 17,21-diretinoáty
A. 4-Pregnen--.l16,l1α,21-nriGll3,20-diGn. 17,21-diretinoát
Obdobně jak je popsáno v příkladu 1A (I), k roztoku N-retinoylimidazolu (350 mg, 1 mmol) a 4-pregnen-ll('j',17a,21-triol-3,20-dionu 17-retinoátu (644 mg, 1 mmol) · v suchém tetřahydrGfuřaeu pod · dusíkem a ve tmě se přidá· msthanolát · sodný (25 mg, 0,5 mmolu). · Reakční směs se míchá 15 . minut při teplotě · místnosti, potom se odpaří ve vakuu a zbytek se chromatografuje na koloně silikagelu, eluuje se nejdříve petroletherem, potom směsí rozpouštědel pttřGltthtr/ /ether, ve které se zvyšuje obsah · etheru a konečně etherem. Podíly se spojí (podle toho, jak udává . chromatografie na tenké vrstvě) a · odpaří na zbytek, který obsahuje 4-pregnen-llβ,17a,21-tril-3,20-diGe · 17,21-diřetinGát, výtěžek 550 mg. Vyčistí se rekrystalizací ze směsi etheř/petřGltther.
B 9αlFluor-16α-methylll,4lpregnadtenlll/S,17α,21-triol-3,20ldiGn 17,21-diretieoát
K roztoku · N-retinoylimidazolu (175 mg,
0,5 mmolu) a 9.alfluo.r-16.αmethyl-l,4-pregnadie.n-ll/^,17α,21-třiol-3,20-dionu 17-retinoátu (337 mg, 0,5 mmolu) v suchém tetrahydrofuranu (25 . ml) pod dusíkern a ve tmě se přidá methanolát · sodný (15 · mg, 0,25
I mmolu). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 15 minut, odpaří se ve vakuu a zbytek se chromatografuje na koloně silikagelu, eluce nejdříve petroletherem, potom směsí rozpouštědel petrolether/ether, ve kterém stoupá obsah etheru a konečně etherem. Podíly se spojí (podle toho, jak určuje chromatografie na tenké vrstvě] a odpaří na zbytek, který obsahuje 9a-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-ll/3,17a,21-triol-3,20-dion 17,21-diretinoát, výtěžek 251 miligramů. Vyčistí se krystalizací ze směsi ether/petrolether.
Příklad 7
16-Retinoát-21-acetát a 16,21-diretinoát 9a-fluor-l,4-pregnadien-ll(S,16a,17a,21-tetrol3,20-dionu
9a-Fluor-l,4-pregnadien-ll/3,16a,17a,21-tetrol-3,20-dion-16-retinoát 21-acetát
К roztoku 9a-fluor-l,4-pregnadien-ll(3,16a,17a,21-tetrol-3,20-dionu 21-acetátu (22,5 miligramu, 0,05 mmolu) a N-retinoylimldazolu (17,5 mg, 0,05 mmolu) v suchém tetrahydrofuranu (2 ml] v dusíkové atmosféře a ve tmě se přidá methanolát sodný (2,8 mg, 0,05 mmolu). Směs se míchá ve tmě pod dusíkem po dobu dvou hodin, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se chromatografuje na preparativních deskách se silikagelem GF, eluce směsí chloroform/ethylacetát (3:1). Z desky se sebere pás steroidního retinoátu a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se odpaří ve vakuu na zbytek, který obsahuje 9a-fluor-l,4-pregnadien-ll|8,16a,17a,21-tetrol-3,20-dion 16-retinoát 21-acetát. Tento produkt se vyčistí rekrystalízací z etheru;
mg (47 %); M+ = 718;
λ щах — 23/ П1П (ε = 20 500) a 357 (ε = 32000).
9a,ll/J,21-trichlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a-ol-3,20-dion,
6a-fluorprednisolon-21-retinoát;
methanol max — 241 nm (e = 21600), 355 nm (ε — 33 900); hmotové spektrum M+ = 660; výtěžek (čištěný) = 20 % teorie; 9a-fluor-l,4-pregnadien-ll/5,16a,17a,21-tetrol-3,20-dion, triamcinolon-21-retinoát, hmotové spektrum M+ = 676; výtěžek (čištěný) = 39% teorie;
9a-fluor-16a,17a-isopropylidendloxy-l,4-pregnadien-ll/J,21-diol-2,20-dion, hmotové spektrum M+ = 716; výtěžek (čištěný) = 63 % teorie.
Příklad 8
Výroba 21-retinoátů, 17a-retinoátů a 17a,21-diretinoátů 4-pregnen-3,20-dionů a jejich 1-dehydro-, 6-dehydro- a 1,6-bisdehydroderivátů
4-Pregnen-21-ol-3,20-diony 21-retinoáty a jejich 1-dehydro-, 6-dehydro- a 1,6-bisdehydroderiváty
Obdobně, jak je popsáno v příkladu IA (I), se zpracuje každý z následujících 4-pregnen-21-ol-3,20-dionů v suchém tetrahydrofuranu a v dusíkové atmosféře ve tmě s N-retinoylimidoazolem a methanolátem sodným. Produkty se potom izolují a vyčistí, čímž se získají odpovídající 21-retinoáty těchto 21-hydroxysteroidů:
9a-fluor-4-pregnen-ll|5,17a,21-triol-3,20-dion, 9a-fluorhydrokortison-21-retinoát, ) [a]D 26 — 253° (chloroform),
t. t. 192 až 194 °C, hmotové spektrum M+ = 662, výtěžek (čištěný] — 48% teorie, hydrokortison-21- (13‘-cis-retinoát), [«Id26 = + 138° (chloroform], t. t. 112.až 114 °C, hmotové spektrum M+ = 644, výtěžek (čištěný) = 48% teorie.
Příklad 9
4-Pregnen-ll/3,17a,21-triol-3,20-dion-21(13‘-cis-retinoát)
Podobným způsobem, jak bylo popsáno v příkladě ΙΑ (I), se na 4-pregnen-ll/S, 17a,21-triol-3,20-dion působí v suchém tetrahydrofuranu pod dusíkem a ve tmě N-(13'-cis-retinoylj-imidazolem a methoxidem sodným. Výsledný produkt se izoluje a přečistí podobným postupem, jak je popsáno v příkladě ΙΑ (I), čímž se získá 4-pregnen-ll/3,17a,21-triol-3,20-dion-21- (13‘-cis-retinoát).
Receptura příklad 1
Lokální kosmetické složené přípravky steroidních retinoátů
A. Krémy (1) Hydrokortison 21-retinoát (0,1%) (4-pregnen-ll/S,17a,21-triol-3,20-dion 21-retinoát) triamcinolon-16,17-acetonid-21-retinoát; trlamcinolon-16,17-acetonid-21-retionát; [a]D 26 = + 16Γ (chloroform);
t. t. 128 až 132 °C;
hydrokortison 21-retinoát 1,0 mg/g bílá vaselina USP 150,0 mg/g minerální olej USP 60,0 mg/g ketostearylalkohol 72,0 mg/g
I •cetomacrógol 100 [kondenzační produkt cetylalkoholu nebo cetostearylalkoholu s ethylenoxldem vzorce СНз(СН2)1П— —ОСНг—(СНг—OCH)n2— —CH2OH, v němž m je 15 nebo a n je asi 21] 22,5 mg/g
4-chlor-m-kresol 1,0 mg/g čištěnou vodou USP doplnit do 1,0 g (2)
Dexamethason 21-ratinoát [0,25%] (9«-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-ll|3,17a,21-triol-3,20-dion 21-retinoát) dexamethason 21-retinoát 2,5 mg/g štearylalkohol USP 90,0 mg/g bílá vaselina USP 10,0 mg/g propylenglykol USP 50,0 mg/g laurylsulfát sodný USP 10,0 mg/g
4-chlor-m-křesol 1,0 mg/g čištěnou vodou USP doplnit do 1,0 g (3)
Betamethasón 17-valerát 21-retinoát (0,5%) ’(9a-fluor-16/S-methyl-l,4-pregnadien-ll/?,17a,21-triol-3,20-dion 17-valerát 21-retinoát ) betamethasón 17-valerát 21-retinoát sorbitan monostearát polysorbát 60 vorvaňovina USP ketostearylalkohol 2-oktyldodekanol benzylalkohol čištěnou vodou USP doplnit do
5,0 mg/g
20,0 mg/g
15,0 mg/g
30,0 mg/g 100,0 mg/g 100,0 mg/g
10,0 mg/g
1,0 g
B. Masti (lj
Hydrokortison 21-retinoát (0,25%) hydrokortison 21-retinoát .2,5 mg/g minerální olej USP 50,0 mg/g .propylenglykol USP 50,0 mg/g jvaselinou USP doplnit do 1,0 g
(.2)
Hydrokortison 21-retinoát (0,025 %) hydrokortison 21-retinoát 0,25 mg/g polyethylenglykol 400 USP 50,0 mg/g polyethylenglykolem 4000
USP doplnit do 1,0 g (3) ,
Betamethasón 21-retinoát (0,25%) (9a-fluor-16/S-methyl-l,4-pregnadien-ll/3,Í7á,21-triol-3,20-dion 21-retinoát) betamethasón 21-retinoát 2,5 mg/g hydrogenovaný lanolin 100,0 mg/g minerální olej USP 100,0 mg/g propylenglykol USP 50,0 mg/g vaselinou USP doplnit do 1,0 g
C. Roztoky (1)
Hydrokortison 21-retinoát (0,1%) hydrokortison 21-retinoát 1,0 mg/ml alkohol USP 50 mg/ml propylenglykolem USP doplnit do 1,0 g (2)
Dexamethason 21-retinoát (0,5 %) dexamethason 21-retinoát 5,0 mg/g polyethylenglykolem 400
USP doplnit do 1,0 g (3)
Prednisolon 21-retinoát (0,25 %] (l,4-pregnadlen-ll/i,17a-21-triol-3,20-dlon-21-retinoát) prednisolon 21-retinoát 2,5 mg/ml jsopropylalkohol NF 700,0 mg/ml čištěnou vodou USP doplnit do 1,0 ml
D. Omývadla (1)
Hydrokortison 21-retinoát (0,1 %) hydrokortison 21-retinoát 1,0 mg/g isopropylalkohol NF 500,0 mg/g carbopol 934*) 3,0 mg/g hydroxid sodný USP q. s.
čištěnou vodou doplnit do 1,0 g
E. Gely (1)
Betamethasón 17-valerát 21-retinoát (0,25%) betamethasón 17-valerát 21- 2,5 mg/g
-retinoát alkohol USP 600,0 mg/g carbopol 940*) 1,0 mg/g monoisopropanolamin 0,1 mg/g.
čištěnou vodou doplnit do 1,0 g (2)
Hydrokortison 21-retinoát (0,025 %) hydrokortison 21-retinoát 0,25 mg/g alkohol USP 150,0 mg/g carbopol 940 30,0 mg/g propylenglykol USP 150,0 mg/g diisopropanolamín dostatečně čištěnou vodou USP doplnit do 1,0 g
*) Carbopol 934 a carbopol 940 jsou polymery akrylové kyseliny zesíťované s polyfunkčním činidlem. Jsou to bílé prášky a lze jich používat jako zahušťovacích, suspenzních, disperzních a emulzních činidel. Carbopol
940 je viskoznější.
Receptura příklad 2
Kosmetické složené přípravky steroidních retinoátů podávané do místa - poškození
A. Hydrokortison 21-retinoát (0,1 % až 0,5 «o) (1) hydrokortison 21-retinoát (sterilně vysrážený) 1,0 až střední fosforečnan sodný 5,0 mg/ml bezvodý kyselý fosforečnan sodný 6,0mg/ml polysorbát 80 USP 0,5mg/ml benzylalkohol R 0,1mg/ml chlorid sodný USP 9,0mg/ml p-hydroxybenzoát methylnatý USP 2,5mg/ml p-hydroxybenzoát propylnatý USP 1,3mg/ml sodná sůl karboxymethylcelu- losy USP 0,2mg/ml dvojsodná sůl kyseliny ethy- 3,0mg/ml lendiaminotetraoctové USP 0,1mg/ml voda pro injekci USP q. s. do 1,0ml (2) hydrokortison 21-retinoát ste- 1,0 až rilně vysrážený) 5,0 mg/ml polysorbát 80 USP 1,0 mg/ml benzylalkohol R 9,0 mg/ml triethanolamln 98 % . USP 7,6 mg/mi sorbitol 70 % USP 0,5 ml kyselina chlorovodíková 37 % 0,0035- ml voda pro injekci q. s. do 1,0 ml
B. Prednisolon 21-retinoát (0,1 % až 0,5 %) prednisolon 21-retinoát (sterilně vysrážený) 1,0 až střední fosforečnan sodný 5,0 mg/ml bezvodý kyselý fosforečnan sodný 6,0mg/ml polysorbát 80 USP 0,5mg/ml benzylalkohol R 0,1mg/ml chlorid sodný USP 9,0mg/ml p-hydroxybenzoát methylnatý
USP 2,5mg/ml p-hydroxybenzoát propylnatý USP sodná sůl karboxymethylcelulosy USP dvojsodná sůl kyseliny ethylendiaminotetraoctové USP voda pro injekci USP q. s. do 1,3 mg/ml
0,2 mg/ml
3,0 mg/ml
0,1 mg/ml
1,0 ml
C. Dexamethason 21-retinoát (0,25 až 0,5 %. )· dexamethason 21-retinoát (sterilně vysrážený) 2,5 až ' střední fosforečnan sodný 5,0 mg/ml bezvodý kyselý fosforečnan sodný. 6,0mg/ml polysorbát 80 USP 0,5mg/ml benzylalkohol R 0,5mg/ml p-hydroxybenzoát methylnatý USP 9,0mg/ml p-hydroxybenzoát propylnatý USP 1,3mg/ml chlorid sodný USP 0,2mg/ml sodná sůl karboxymethylcelulosy USP 2,5mg/ml dvojná sůl . kyseliny ethylen- 3,0 mg/ml diaminotetraoctové USP 0,1mg/ml voda pro injekci USP q. s. do 1,0 qig/ml
D. Betamethason 17-valerát 21-retinoát (0,25 % až 0,5 %) betamethason 17-valerát 21-retinoát (sterilně vysrážený) 2,5 až střední fosforečnan sodný 5,0 mg/ml bezvodý kyselý fosforečnan sodný 6,0mg/ml polysorbát 80 USP 0,5mg/ml benzylalkohol R 0,1mg/ml chlorid sodný USP 9,0mg/ml p-hydroxybenzoát methylnatý
USP 2,5mg/ml p-hydroxybenzoát propylnatý
USP 1,3mg/ml sodná sůl karboxymethylcelulosy USP 0,2mg/ml dvojsodná sůl kyseliny ethylen! 3,0 mg/ml dlaminotetraoctové USP ' 10,1 mg/ml voda pro injekci USP q. s. do 1,0 -ml
PREDMET VYNALEZU
Claims (8)
- PREDMET VYNALEZU1. Způsob výroby steroidního retinoátu pregnanové řady obecného vzorce I,X znamená atom ' vodíku nebo atom halogenu o atomové hmotnosti nižší než 100,Y znamená atom vodíku a skupinu /3OH, nebo atom kyslíku, nebo je-li X atom halogenu, znamená Y atom vodíku a atom /^--halogenu,A je atom vodíku, α-methyl, a-aminoskupina, α-brom, a-chlor, α-fluor, /-fluor nebo β-fluormethyl,B je atom vodíku nebo, je-li Y atom vodíku a skupina /3OH, značí B rovněž methyl nebo atom fluoru, chloru nebo brómu,W značí 2 atomy vodíku, atom vodíku a Ci_6alkyl, atom vodíku a atom a-chloru, atom vodíku a skupinu α-OH, atom vodíku a α-retinoyloxyskupinu nebo atom vodíku a skupinu α-ORi je acylový zbytek alifatické karboxylové kyseliny, která má až 12 atomů uhlíku, nebo skupinu =CHT, .v níž T značí atom vodíku, Ci_6alkyl nebo atom fluoru nebo chloru, .Q značí hydroxyskupinu, retinoyloxyskupinu, skupinu OR, v níž R je acylový zbytek alifatické karboxylové kyseliny, která má až 12 atomů uhlíku, nebo, značí-li W dva atomy vodíku nebo atom vodíku a Cj_6alkyl, Q je také atom .vodíku nebo chloru, nebo ’ Q a W tvoří dohromady 16a,17a-Ci_6alkylidendioxyskupinu, aZ je hydroxyskupina nebo retinoyloxyskupina, nebo, značí-li Q hydroxyskupinu nebo retinbyloxyskupinu, nebo značí-li · Q skupinu OR a W značí retinoyloxyskupinu, znamená . Z také atom vodíku, chloru, fluoru nebo skupinu OR2, v ' níž R2 je acylový zbytek alifatické ' karboxylové kyseliny, která má až 12 atomů uhlíku, nebo jeho 1-dehydroderivátu 6-dehydroderivátu nebo 1,6-bis-dehydroderivátu, nebo, značí-li B atom vodíku, jeho 3-desoxy(3,2-c]pyrazolového derivátu nebo jeho 6-dehydroderivátu, nebo, značí-li A atom vodíku, jeho 6,6-^<^ií^]Ll^(^]rderivátu nebo 1-dehydroderivátu, přičemž Q má jiný význam než retinoyloxyskupina, je-li W atom vodíku a skupina α-OH a W má jiný význam než atom vodíku a α-retinoyloxyskupina, ' jedí Z . hydroxyskupina, ale přičemž alespoň jeden ze subs.tituentů W, . Q .-a Z obsahuje retinoyloxyskupinu.vyznačující se tím, že se steroid shora uvedeného obecného vzorce I, v němž X, Y, .A, B, W, . -Q a Z mají shora uvedený význam, přičemž alespoň jeden ze substituentů .W, ' Q a . Z obs.ahuje hydroxyskupinu, nebo jeho i-dehydro, 6-dehydro nebo. 1,6-bis-dehydroderivát, . nebo značí-li B. atom vodíku, jeho 3-deoxy[3,2-c]pyrazolový· nebo jeho 6-dehydroderivát, nebo, je-li A atom vodíku, jeho 6,6-dilluorderivát nebo jeho 1-dehydroderivát, esterifikuje v . poloze 16a a/nebo v poloze 21 reakcí s kyselinou . retinoovou v přítomnosti dehydratačního činidla nebo esterifikačního katalyzátoru. nebo s reaktivním derivátem kyseliny retinoové, přičemž se tato reakce provádí za podmínek vhodných pro esterifikaci . v polohách 16a a 21, nikoliv však v polohách 11-. a 11a, načež se popřípadě pro výrobu 17a-retinoátu, když výsledný steroid obecného vzorce I obsahuje 2'1-retinoyloxy- . skupinu . a 17a-hydroxyskupinu, výsledný steroid podrobí reakci s bází, která . neobsahuje hydroxylové skupiny, . v bezvodém aprotickém prostředí s následující protonací.
- 2. Způsob podle bodu 1 pro výrobu 16a- . nebo 21-monoretinoátu nebo 16a-21-diretinoátu vzorce I, . vyznačující se tím, . že se nechá . reagovat odpovídající steroidní 16anebo 21-ol nebo 16a,21-diol s kyselinou .retinoovou v přítomnosti inertního rozpouštědla .a karbodiimidu majícího až 24 atomů uhlíku, a-alkinylamidu . majícího až 20 . atomů uhlíku, alkoxyacetylenu . majícího 3 až 6 atomů uhlíku nebo fluoridu boritého.
- 3. Způsob podle bodu 1 pro . výrobu . 16anebo 21-monoretinoátu . nebo 16a,21-diretinoátu vzorce I, vyznačující se tím, že se nechá . reagovat odpovídající steroidní 16anebo 21-01 nebo 16a,21-diol s kyselinou retinoovou v přítomnosti inertního rozpouštědla a dicyklóhexylkarbodiimidu nebo 1-cyklohexyl-3- (2-morf olinoe thy 1) karbodii- . midmetho-p-toluensulfonátu.
- 4. .Způsob podle bodu 1 pro výrobu . 16 a- nebo 21-monoretinoátu nebo 16a,21-diretinoátu vzorce I, vyznačující se tím, že se nechá reagovat odpovídající steroidní 16a-ne- . bo . 21-ol nebo 16a,21-diol s kyselinou retinoovou . v . přítomnosti inertního rozpouštědla a ethoxyacetylenu nebo etherátu fluoridu boritého. .
- 5. Způsob podle bodu 1 pro výrobu 16anebo 21-monoretinoátu . nebo 16a,21-diretinoátu vzorce I, vyznačující se tím, že ' se . nechá reagovat odpovídající . steroidní 16a- nebo ' 21-ol nebo 16a,21-diol s retinoylchloridem v přítomnosti zásady, s N-retinoylimidazolem v přítomnosti zásady, nebo s retinoátem N195722-hydroxyimidu dikarboxylové kyseliny mající 4 až 8 atomů uhlíku. -
- 6. Způsob podle bodu 5, vyznačující se tím, že se nechá reagovat odpovídající steroidní 16a- nebo 21-ol nebo 16a,21-diol s retinoylchlorldem v pyridinu, s N-retinoylimidazolem v přítomnosti inertního rozpouštědla a methoxidu sodného, amidu sodného nebo imidazolylnatria, nebo s N-hydroxyftalimidretínoátem nebo N-hydroxysukcinimidretínoátem v přítomnosti inertního organického rozpouštědla.
- 7. Způsob podle některého z bodů 1 až 6 pro výrobu steroidního 17a-retinoátu, vyznačující se tím, že se na výsledný steroidní21-retinoát vzorce I působí karbanionoidní bází alkalického kovu, amidovou bází alkalického kovu, fenolátem nebo alkoholátem v bezvodém etherickém rozpouštědle za teploty —60 °C až teploty místnosti v inertní atmosféře.
- 8. Způsob podle bodu 7, vyznačující se tím, že se jako karbanionoidní báze alkalického kovu používá lithium-di-Ci-4-alkylkuprát, s výhodou lithiumdimethylkuprát, a jako bezvodé rozpouštědlo tetrahydrofuran, 1,2-dlmethoxyethan, dioxan nebo diethylether a protonace se uskutečňuje pomocí vodného roztoku amoniové soli, s výhodou . chloridu amonného.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/554,351 US3984544A (en) | 1975-02-28 | 1975-02-28 | Retinoic acid esters of steroids of the pregnane series, their use in the treatment of acne and pharmaceutical formulations useful therefor |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS195722B2 true CS195722B2 (en) | 1980-02-29 |
Family
ID=24213007
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS761262A CS195722B2 (en) | 1975-02-28 | 1976-02-26 | Process for preparing steriod retinoste |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3984544A (cs) |
| JP (1) | JPS51110551A (cs) |
| AR (1) | AR218851A1 (cs) |
| AU (1) | AU502298B2 (cs) |
| BE (1) | BE838923A (cs) |
| CA (1) | CA1064905A (cs) |
| CH (1) | CH629825A5 (cs) |
| CS (1) | CS195722B2 (cs) |
| DD (1) | DD125593A5 (cs) |
| DE (1) | DE2607418A1 (cs) |
| DK (1) | DK142201B (cs) |
| ES (1) | ES445488A1 (cs) |
| FI (1) | FI760472A7 (cs) |
| FR (1) | FR2302099A1 (cs) |
| GB (1) | GB1533614A (cs) |
| GR (1) | GR59913B (cs) |
| HK (1) | HK7082A (cs) |
| HU (1) | HU176716B (cs) |
| IE (1) | IE43452B1 (cs) |
| IL (1) | IL49103A (cs) |
| KE (1) | KE3189A (cs) |
| LU (1) | LU74421A1 (cs) |
| NL (1) | NL7601864A (cs) |
| NO (1) | NO760607L (cs) |
| NZ (1) | NZ180110A (cs) |
| PH (1) | PH13213A (cs) |
| PT (1) | PT64835B (cs) |
| SE (2) | SE7602279L (cs) |
| ZA (1) | ZA761128B (cs) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4843096A (en) * | 1985-06-26 | 1989-06-27 | Stiefel Laboratories, Inc. | Treatment of acne |
| US4885311A (en) * | 1987-06-29 | 1989-12-05 | Molecular Design International | Topical transretinoids for treatment of acne and skin diseases |
| FR2644459B1 (fr) * | 1989-03-16 | 1994-10-28 | Oreal | Esters retinoiques de l-cladinose, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique |
| US5648563A (en) * | 1991-04-09 | 1997-07-15 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Retro-alpha-retinol derivative and uses of retro-alpha-retinol |
| US7056954B2 (en) * | 1991-12-18 | 2006-06-06 | The Salk Institute For Biological Studies | Means for the modulation of processes mediated by retinoid receptors and compounds useful therefor |
| US6506917B1 (en) * | 1991-12-18 | 2003-01-14 | The Salk Institute For Biological Studies | Compounds and compositions useful for modulation of processes mediated by RXR |
| FR2761600B1 (fr) | 1998-06-19 | 2000-03-31 | Oreal | Composition moussante pour le lavage et le traitement des cheveux et/ou du cuir chevelu a base d'un principe actif, d'un tensioactif anionique, d'un tensioactif amphotere et d'un agent propenetrant |
| AU2004206900B2 (en) * | 2003-01-17 | 2011-03-10 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Modified retinoid compounds and their uses |
| JP2005020400A (ja) * | 2003-06-26 | 2005-01-20 | Hitachi Communication Technologies Ltd | 無線基地局、無線通信システム、無線基地局の通信制御方法、および、無線通信網の構築方法 |
| CA2513586A1 (en) * | 2003-01-17 | 2004-08-05 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Method of reducing toxicity of retinoids |
| US20080139518A1 (en) * | 2006-12-04 | 2008-06-12 | Concert, Llc | Topical compositions for treatment of skin conditions |
| US20090203628A1 (en) * | 2008-02-12 | 2009-08-13 | Jan Marini | Composition, Method And Kit For Treating Skin Disorders And Improving Skin Condition |
| UA111867C2 (uk) | 2011-11-11 | 2016-06-24 | Аллерган, Інк. | ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ І СПОСІБ ЗАСТОСУВАННЯ ПОХІДНИХ 4-ПРЕГНЕН-11β-17-21-ТРІОЛ-3,20-ДІОНУ |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1530972A (fr) * | 1966-07-15 | 1968-06-28 | Angeli Inst Spa | Procédé de préparation d'esters de stéroïde |
| US3780177A (en) * | 1967-06-16 | 1973-12-18 | Warner Lambert Co | 17-butyrate,21-ester derivatives of 6alpha,9alpha-difluoroprednisolone,compositions and use |
-
1975
- 1975-02-28 US US05/554,351 patent/US3984544A/en not_active Expired - Lifetime
-
1976
- 1976-02-18 CH CH206576A patent/CH629825A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-02-24 FI FI760472A patent/FI760472A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1976-02-24 FR FR7605092A patent/FR2302099A1/fr active Granted
- 1976-02-24 DE DE19762607418 patent/DE2607418A1/de not_active Withdrawn
- 1976-02-24 NL NL7601864A patent/NL7601864A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-02-24 CA CA246,486A patent/CA1064905A/en not_active Expired
- 1976-02-24 PH PH18137A patent/PH13213A/en unknown
- 1976-02-24 GR GR50146A patent/GR59913B/el unknown
- 1976-02-24 PT PT64835A patent/PT64835B/pt unknown
- 1976-02-24 GB GB7261/76A patent/GB1533614A/en not_active Expired
- 1976-02-24 NZ NZ180110A patent/NZ180110A/xx unknown
- 1976-02-24 AR AR262357A patent/AR218851A1/es active
- 1976-02-24 ES ES445488A patent/ES445488A1/es not_active Expired
- 1976-02-24 LU LU74421A patent/LU74421A1/xx unknown
- 1976-02-24 NO NO760607A patent/NO760607L/no unknown
- 1976-02-24 SE SE7602279A patent/SE7602279L/ not_active Application Discontinuation
- 1976-02-25 ZA ZA761128A patent/ZA761128B/xx unknown
- 1976-02-25 DK DK79976AA patent/DK142201B/da unknown
- 1976-02-25 IE IE374/76A patent/IE43452B1/en unknown
- 1976-02-25 IL IL49103A patent/IL49103A/xx unknown
- 1976-02-25 AU AU11420/76A patent/AU502298B2/en not_active Expired
- 1976-02-25 JP JP51019829A patent/JPS51110551A/ja active Pending
- 1976-02-25 BE BE164627A patent/BE838923A/xx unknown
- 1976-02-26 CS CS761262A patent/CS195722B2/cs unknown
- 1976-02-26 DD DD191540A patent/DD125593A5/xx unknown
- 1976-02-27 HU HU76SCHE557A patent/HU176716B/hu unknown
-
1979
- 1979-02-05 SE SE7901000A patent/SE7901000L/xx unknown
-
1982
- 1982-02-18 HK HK70/82A patent/HK7082A/xx unknown
- 1982-02-26 KE KE3189A patent/KE3189A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS51110551A (cs) | 1976-09-30 |
| IL49103A (en) | 1979-12-30 |
| NZ180110A (en) | 1978-06-20 |
| IL49103A0 (en) | 1976-04-30 |
| FI760472A7 (cs) | 1976-08-29 |
| ES445488A1 (es) | 1977-11-01 |
| CH629825A5 (de) | 1982-05-14 |
| GB1533614A (en) | 1978-11-29 |
| KE3189A (en) | 1982-04-02 |
| HK7082A (en) | 1982-02-26 |
| GR59913B (en) | 1978-03-20 |
| AU502298B2 (en) | 1979-07-19 |
| FR2302099A1 (fr) | 1976-09-24 |
| PT64835A (en) | 1976-03-01 |
| DE2607418A1 (de) | 1976-09-09 |
| SE7602279L (sv) | 1976-08-30 |
| IE43452L (en) | 1976-08-28 |
| DK142201C (cs) | 1981-03-02 |
| FR2302099B1 (cs) | 1978-11-10 |
| DK79976A (cs) | 1976-08-29 |
| HU176716B (en) | 1981-04-28 |
| NL7601864A (nl) | 1976-08-31 |
| PH13213A (en) | 1980-02-07 |
| DK142201B (da) | 1980-09-22 |
| ZA761128B (en) | 1977-02-23 |
| AU1142076A (en) | 1977-09-01 |
| DD125593A5 (cs) | 1977-05-04 |
| CA1064905A (en) | 1979-10-23 |
| PT64835B (en) | 1977-06-07 |
| IE43452B1 (en) | 1981-02-25 |
| SE7901000L (sv) | 1979-02-05 |
| LU74421A1 (cs) | 1977-01-07 |
| NO760607L (cs) | 1976-08-31 |
| US3984544A (en) | 1976-10-05 |
| AR218851A1 (es) | 1980-07-15 |
| BE838923A (fr) | 1976-08-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4285937A (en) | Novel androstadiene-17-carboxylic acid esters | |
| US4472393A (en) | 3,20-Dioxo-1,4-pregnadiene-17α-ol 17-aromatic heterocycle carboxylates | |
| CA1134345A (en) | Thio etianic acid derivatives | |
| US4267173A (en) | Use of 6β-fluoro-7α-halogenocorticoids as topical anti-inflammatories and pharmaceutical formulations useful therefor | |
| US4172132A (en) | 1,3,5(10),6,8,14-19-Nor-pregnahexaenes, their use as anti-psoriatic agents, and pharmaceutical formulations useful therefor | |
| CZ361698A3 (cs) | Deriváty androstenu a farmaceutický prostředek obsahující tyto deriváty | |
| CS195722B2 (en) | Process for preparing steriod retinoste | |
| US4075233A (en) | 16-Dehydro steroids of the androstane series | |
| US4576936A (en) | 6α-Fluoro-9α-chloro-prednisolone 17,21-diesters | |
| US4024131A (en) | 16-Methyl-9α-halo steroid esters, ethers and preparation thereof | |
| KR850001208B1 (ko) | 17α-아실옥시-5β-코르티코이드 및 17α-아실옥시-5α-코르티코이드의 제조방법 | |
| CA1278293C (en) | Androstane-17 beta-carboxylic acid esters | |
| CA1101410A (en) | Polyhalogenated steroids | |
| EP0072200B1 (en) | Steroidal esters and process for the preparation of steroidal esters | |
| US4990612A (en) | 16α-methylation process | |
| CA1251784A (en) | Steroids esterified in position 17 and thioesterified in position 21, a process for preparing them and their use as medicaments | |
| NO773361L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av corticoider | |
| US4968822A (en) | 21-alkoxysteroid compounds | |
| KR800000555B1 (ko) | 스테로이드의 레티온산 에스테르의 제조방법 | |
| US4185101A (en) | 1,3,5(10),6,8-19-Nor-pregnapentaenes, their use as anti-psoriatic agents, and pharmaceutical formulations useful therefor | |
| US4155917A (en) | Process for preparing D-homo oxasteroids | |
| US4221786A (en) | Novel halogenopregnadienes and process for the manufacture thereof | |
| US3933799A (en) | 11β-Halo-9,12-unsubstituted-C19 -steroids | |
| CA1078824A (en) | Halogenopregnadienes and process for the manufacture thereof | |
| EP0000609B1 (en) | Novel 19-nor-pregnahexaenes, process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing them |