UA116622C2 - Похідні 4-прегенен-11ss-17-21-тріол-3,20-діону для лікування хвороб очей - Google Patents

Похідні 4-прегенен-11ss-17-21-тріол-3,20-діону для лікування хвороб очей Download PDF

Info

Publication number
UA116622C2
UA116622C2 UAA201406244A UAA201406244A UA116622C2 UA 116622 C2 UA116622 C2 UA 116622C2 UA A201406244 A UAA201406244 A UA A201406244A UA A201406244 A UAA201406244 A UA A201406244A UA 116622 C2 UA116622 C2 UA 116622C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
groups
formula
compounds
differs
Prior art date
Application number
UAA201406244A
Other languages
English (en)
Inventor
Джеффрі Л. Едельман
Аліссар Нехме
Томас С. Малоне
Original Assignee
Аллерган, Інк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47179019&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA116622(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Аллерган, Інк. filed Critical Аллерган, Інк.
Publication of UA116622C2 publication Critical patent/UA116622C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Даний винахід стосується нових похідних 4-прегенен-11-17-21-тріол-3,20-діону, способів їх одержання, фармацевтичних композицій, що містять їх, і їх застосування як фармацевтичних засобів, як модуляторів глюкокортикоїдних або мінералокортикоїдних рецепторів. Даний винахід стосується, зокрема, застосування цих сполук і їх фармацевтичних композицій для лікування розладів, пов'язаних з модулюванням глюкокортикоїдного або мінералокортикоїдного рецептора.

Description

СПОРІДНЕНА ЗАЯВКА
У даній заявці заявляється пріоритет за попередньою заявкою на видачу патенту США з серійним номером 61/558775, поданої 11 листопада 2011 року, опис якої включений у даний документ у повному обсязі шляхом посилання.
ОБЛАСТЬ ТЕХНІКИ
Даний винахід відноситься до нових похідних 4-прегенен-11 р-17-21-триол-3,20-діона, способам їх одержання, фармацевтичним композиціям, що містять їх, і до їх застосування як фармацевтичних засобів як модуляторів глюкокортикоїдних або мінералокортикоїдних рецепторів. Даний винахід відноситься, зокрема, до застосування цих сполук і їх фармацевтичних композицій для лікування розладів, пов'язаних з модуляцією глюкокортикоїдного або мінералокортикоїдного рецептора.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Агоністи глюкокортикоїду (С) є класом протизапальних сполук, придатних для лікування багаточисельних очних хвороб, включаючи підвищений внутрішньоочний тиск, глаукому, увеїт, оклюзію вени сітківки, дегенерацію жовтої плями, діабетичну ретинопатію, різні форми макулярного набряку, післяопераційне запалення, запальні стани кон'юнктиви вій і кон'юнктиви очного яблука, рогівки і переднього сегменту очного яблука, такі як алергічні кон'юнктивіти, рожеві вугрі на очах, сухість очей, блефарити, відшаровування сітківки, дисфункцію мейбомієвої залози (МО), точковий поверхневий кератит, кератит з опоясуючим герпесом, ірит, цикліт, деякі інфекційні кон'юнктивіти, травму рогівки через хімічний, радіаційний або термічний опік, проникнення чужорідних тіл, алергію або їх комбінації.
Обмеження потенційного застосування і побічний ефект загрози втрати зору для традиційних терапій С агоністами (наприклад, флуоцинолона ацетонидом) є очна гіпертензія, яка, ймовірно, створюється за рахунок підвищеного опору потоку водянистої вологи очей через трабекулярну мережу. Механізм опору витоку, викликаного С агоністом, і подальшої очної гіпертензії зрозумілий не до кінця.
Таким чином, у даної області існує необхідність модулювання СС за рахунок дії агоніста або антагоніста С рецепторів, яке не призводить до підвищення внутрішньоочного тиску або інших побічних ефектів, і вона описана у цьому документі.
Зо КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Даний винахід відноситься до нових похідних 4-прегенен-11 р-17-21-триол-3,20-діона, придатних для лікування одного або більш очних захворювань. Описані також способи лікування одного або більше очних захворювань. Очні захворювання, що підлягають лікуванню за допомогою сполук і/або композицій, описаних у даному документі, включають, але не обмежуючись цим, підвищений внутрішньоочний тиск, глаукому, увеїт, оклюзію вени сітківки, дегенерацію жовтої плями, діабетичну ретинопатію, різні форми макулярного набряку, післяопераційне запалення, запальні стани кон'юнктиви вій і кон'юнктиви очного яблука, рогівки і заднього сегменту очного яблука, такі як алергічні кон'юнктивіти, рожеві угрі на очах, сухість очей, блефарити, відшаровування сітківки, дисфункцію мейбомієвої залози (МОБ), точковий поверхневий кератит, кератит з опоясуючим герпесом, ірит, цикліт, деякі інфекційні кон'юнктивіти, травму рогівки через хімічний, радіаційний або термічний опік, проникнення чужорідних тіл, алергію або їх комбінації.
Таким чином, в одному аспекті даного винаходу представлена сполука Формули І, її енантіомери, діастереоізомери, гідрати, сольвати, кристалічні форми і окремі ізомери, таутомери або фармацевтично прийнятні солі, он 6)
НО шк Й 0 о о,
Формула де:
В' є необов'язково заміщеним алкілом С7-С1ї, необов'язково заміщеним С2-Св алкенілом, необов'язково заміщеним С2-Св алкінілом, необов'язково заміщеним С.4 або Свв циклоалкілом, необов'язково заміщеним арилом, заміщеним бензилом, необов'язково заміщеним гетероциклом, необов'язково заміщеним Сз-С1іо циклоалкенілом, необов'язково заміщеним Св-
Со циклодієном, необов'язково заміщеним алкіл ФО(Сз-Сє), аміногрупами, сульфонамідними групами, амідними групами, окрім фенілу.
В іншому варіанті реалізації цього винаходу представлена сполука Формули І, де Е' вибраний з: - оно о 2. о. 7 Хо гу 2.
Оу
З
ЇЇ . (в) " ; ;
М З
НИ
; І " ОГ або М й
Вг Н
Термін "алкіл", використаний у даному документі, відноситься до насичених одновалентних або двовалентних вуглеводневих фрагментів, що мають лінійні або розгалужені фрагменти або їх комбінації, і що містить від 7 до 11 вуглецевих атомів. Одна метиленова (-СН»е-) група алкільної групи може бути замінена киснем, сіркою, сульфоксидом, азотом, карбонілом, карбоксилом, сульфонілом, сульфатом, сульфонатом, амідом, сульфонамідом, двовалентним
Сз-в циклоалкілом, двовалентним гетероциклом або двовалентною арильною групою. Алкільні групи можуть бути незалежно заміщені атомами галогену, гідроксильними групами, циклоалкільними групами, аміногрупами, гетероциклічними групами, арильними групами, групами карбонових кислот, складноефірними групами, кетоновими групами, групами фосфонових кислот, групами сульфонових кислот, групами фосфорних кислот, нітрогрупами, амідними групами, сульфонамідними групами.
Термін "циклоалкіл", використаний у даному документі, відноситься до одновалентної або двовалентної групи з 4 і 6-8 вуглецевих атомів, отриманої з насиченого циклічного вуглеводня.
Циклоалкільні групи можуть бути моноциклічними або поліциклічними. Циклоалкіл може бути незалежно заміщений атомами галогену, сульфоніл Сі-в алкільними групами, сульфоксид Сз-8 алкільними групами, сульфонамідними групами, нітрогрупами, ціано-групами, -ОС..в алкільними групами, -5С1-8 алкільними групами, -Сі-в алкільними групами, -С2є алкенільними групами, -С2-є алкінільними групами, кетоновими групами, алкіламіно-групами, аміногрупами, арильними групами, Сз-в циклоалкільними групами або гідроксильними групами.
Термін "циклоалкеніл", використаний у даному документі, відноситься до одновалентної або
Зо двовалентної групи з 3-10 вуглецевих атомів, що одержана з насиченого циклоалкіла, і має один подвійний зв'язок. Циклоалкенільні групи можуть бути моноциклічними або поліциклічними. Циклоалкенільні групи можуть бути незалежно заміщені атомами галогену, сульфонільними групами, сульфоксидними групами, нітрогрупами, ціано-групами /--ОСі-6 алкільними групами -5С1-6 алкільними групами -С:-є алкільними групами, -Сгє алкенільними групами -С2є алкінільними групами, кетоновими групами, алкіламіно-групами, арильними групами, Сз-в циклоалкільними групами або гідроксильними групами.
Термін "циклодієн", використаний у даному документі, відноситься до одновалентної або двовалентної групи з 5-10 вуглецевих атомів, що одержана з насиченого циклоалкіла, і має два подвійні зв'язки. Циклодієнові групи можуть бути моноциклічними або поліциклічними.
Циклодієнові групи можуть бути незалежно заміщені атомами галогену, сульфонільними групами, сульфоксидними групами, нітрогрупами, ціано-групами, -ОСі-є алкільними групами, -
ЗСівє алкільними групами, -Сіє алкільними групами -Сгоє алкенільними групами, - Сг2-6 алкінільними групами, кетоновими групами, алкіламіно-групами, арильними групами, Сз-в циклоалкільними групами або гідроксильними групами.
Термін "галоген", використаний у даному документі, відноситься до атома хлору, брому, фтору, йоду.
Термін "алкеніл", використаний у даному документі, відноситься до одновалентного або двовалентного вуглеводневого радикала, що має від 2 до 8 вуглецевих атомів, отриманого з насиченого алкілу, такому, що має щонайменше один подвійний зв'язок. Одна метиленова (-
СНег-) група алкенільної групи може бути замінена киснем, сіркою, сульфоксидом, азотом, карбонілом, карбоксилом, сульфонілом, сульфатом, сульфонатом, амідом, сульфонамідом, двовалентним Сз- циклоалкілом, двовалентним гетероциклом або двовалентною арильною групою. Сг-в алкеніл може бути у конфігурації Е або 7. Алкенільні групи можуть бути заміщені алкільними групами, описаними вище, або атомами галогену.
Термін "алкініл", використаний у даному документі, відноситься до одновалентного або двовалентного вуглеводневого радикала, що має від 2 до 8 вуглецевих атомів, отриманого з насиченого алкілу, такого, що має, щонайменше, один потрійний зв'язок. Одна метиленова (-
СНег-) група алкінільної групи може бути замінена киснем, сіркою, сульфоксидом, азотом, карбонілом, карбоксилом, сульфонілом, сульфатом, сульфонатом, амідом, сульфонамідом, двовалентним Сз- циклоалкілом, двовалентним гетероциклом або двовалентною арильною групою. Алкинільні групи можуть бути заміщені алкільними групами, описаними вище, або атомами галогену.
Термін "гетероцикл", використаний у даному документі, відноситься до 3-10-членного кільця, яке може бути ароматичним або неароматичним, насиченим або ненасиченим, що містить щонайменше один гетероатом, вибраний з кисню, азоту, сірки або комбінації щонайменше двох із них, які переривають карбоциклічну кільцеву структуру. Гетероциклічне кільце може перериватися фрагментом С-О; гетероатоми 5 і М можуть бути окислені. Гетероцикли можуть бути моноциклічними або поліциклічними. Гетероциклічні кільцеві фрагменти можуть бути заміщені атомами галогену, сульфонільними групами, сульфоксидними групами, нітрогрупами, ціано-групами, -ОСі.є алкільними групами, -5С:1-6 алкільними групами, -С.і-в алкільними групами, -б26 алкенільними групами -С2-є алкінільними групами, кетоновими групами, алкіламіно- групами, арильними групами, Сз-в циклоалкільними групами або гідроксильними групами.
Термін "арил", використаний у даному документі, відноситься до органічного фрагмента, отриманого з ароматичного вуглеводня, що складається з кільця, що містить від б до 10 вуглецевих атомів, шляхом видалення одного атома водню. Арил може бути заміщений атомами галогену, сульфоніл Сі-є алкільними групами, сульфоксид Сі-є алкільними групами, сульфонамідними групами, групами карбонових кислот, Сів алкілкарбоксилатними (складноефірними) групами, амідними групами, нітрогрупами, ціано-групами, -ОС':-є алкільними групами, -5С:-6 алкільними групами, -С1-є алкільними групами, -С2-є алкенільними групами, -С2-6 алкінільними групами, кетоновими групами, альдегідами, алкіламіно-групами, аміногрупами, арильними групами, Сз-я циклоалкільними групами або гідроксильними групами. Арили можуть бути моноциклічними або поліциклічними.
Термін "гідроксил", використаний у даному документі, представляє групу формули "-ОН".
Термін "карбоніл", використаний у даному документі, представляє групу формули "-С(0)-".
Термін "кетон", використаний у даному документі, представляє органічну сполуку, що має карбонільну групу, пов'язану з атомом вуглецю, таку як -"СО)АХ, де ЕХ може бути алкілом, арилом, циклоалкілом, циклоалкенілом, гетероциклом, як описано вище.
Термін "амін", використаний у даному документі, представляє групу формули "-МАХВУ", де Ех і КУ можуть бути однаковими або незалежно бути воднем, алкілом, арилом, циклоалкілом, циклоалкенілом, гетероциклом, як описано вище.
Термін "карбоксил", використаний у даному документі, представляє групу формули "-б(000-".
Термін "сульфоніл", використаний у даному документі, представляє групу формули "-50О5-".
Термін "сульфат", використаний в даному документі, представляє групу формули "-0-5(0)2-
О-".
Термін "сульфонат", використаний в даному документі, представляє групу формули "-5(0)2-
О-".
Термін "карбонова кислота", використаний у даному документі, представляє групу формули "С(ФОН".
Термін "нітро", використаний у даному документі, представляє групу формули "-МОг2".
Термін "ціано", використаний у даному документі, представляє групу формули "-СМ".
Термін "амід", використаний у даному документі, представляє групу формули "-С(О) МАХВУ", де Ех і КУ можуть бути однаковими або незалежно бути воднем, алкілом, арилом, циклоалкілом, циклоалкенілом, гетероциклом, як описано вище.
Термін "складний ефір", використаний у даному документі, представляє групу формули "-
С(ООВ", де Ех є алкілом, арилом, циклоалкілом, циклоалкенілом, гетероциклом, як описано вище.
Термін "сульфонамід", використаний у даному документі, представляє групу формули "-
З(О)25МАХВУ", де ЕХ ї КУ можуть бути однаковими або незалежно бути воднем, алкілом, арилом, циклоалкілом, циклоалкенілом, гетероциклом, як описано вище.
Термін "сульфоксид", використаний у даному документі, представляє групу формули "-5(0)-
Термін "фосфонова кислота", використаний у даному документі, представляє групу формули "- Р(ІОХОН) 2".
Термін "фосфорна кислота", використаний у даному документі, представляє групу формули "ОРОХОН)".
Термін "сульфонова кислота", використаний у даному документі, представляє групу формули "-Б(Ф2ОН".
Формула "Н", використана у даному документі, представляє атом водню.
Формула "О", використана у даному документі, представляє атом кисню.
Формула "М", використана у даному документі, представляє атом азоту.
Формула "5", використана у даному документі, представляє атом сірки.
Зо Сполуками за даним винаходом є: (85,95,108,115,135,145,178)-17-гліколоїл-11-гідрокси-10,13-диметил-3-оксо- 2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагідро-1 Н-циклопента(а|фенантрен-17-іл(4- бромфеніл)ацетат; (85,95,108,115,135,145,178)-17-гліколоїл-11-гідрокси-10,13-диметил-3-оксо- 2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагідро-1 Н-циклопента(а|фенантрен-17-іл 3- (фенілсульфоніл)пропаноат; (85,95,108,115,135,145,178)-17-гліколоїл-11-гідрокси-10,13-диметил-3-оксо- 2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагідро-1 Н-циклопента(а|фенантрен-17-іл 2-фуроат.
Деякі сполуки Формули І і деякі з їх проміжних сполук мають у своїй структурі щонайменше один стереогенний центр. Цей стереогенний центр може бути присутнім у конфігурації ЕК або 5, згадане позначення К і 5 використовується відповідно до правил, описаних у публікації Риге
Аррії. Спет. (1976), 45, 11-13.
Термін "фармацевтично прийнятні солі" відноситься до солей або комплексів, які зберігають задану біологічну активність описаних вище сполук і мають мінімальні небажані токсикологічні ефекти або не мають їх. "Фармацевтично прийнятні солі", згідно цього винаходу, включають терапевтично активні нетоксичні сольові форми основ або кислот, які можуть утворювати сполуки Формули І.
Сольова форма приєднання кислоти для сполуки Формули І, яка зустрічається у вільній формі у вигляді основи, може бути одержана обробкою вказаної вільної основи відповідною кислотою, такий як неорганічна кислота, така як, наприклад, хлороводнева кислота, бромоводнева кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, азотна кислота і тому подібні; або органічна кислота, така як, наприклад, оцтова, гідроксіоцтова, пропанова, молочна, піровиноградна, малонова, фумарова кислота, малеїнова кислота, щавлева кислота, винна кислота, бурштинова кислота, яблучна кислота, аскорбінова кислота, бензойна кислота, дубильна кислота, памоєва кислота, лимонна, метилсульфонова, етансульфонова, бензолсульфонов, мурашина і тому подібні (Напароок ої Рпагтасецшіїсаї! За, Р.Неїпгісп Єапа!в
Сатійе б. М/еппцйй (ред.), Мегіад Неїмейіса Спетіса Асіа- 2игісп, 2002 р., 329-345).
Сольова форма приєднання основи сполуки Формули І, яка знаходиться у своїй кислотній формі, може бути одержана обробкою цієї кислоти відповідною основою, такою як неорганічна 60 основа, наприклад, гідроксид натрію, гідроксид магнію, гідроксид калію, гідроксид кальцію, аміак і тому подібними; або органічною основою, таким як, наприклад, І -аргінін, етаноламін, бетаїн, бензатин, морфолін і тому подібними. (НапароокК ої РНаптасеціїса! Зав, Р.Неїпгіспн еїана! 8
Сатійе с. М/епицій (ред.), Мепад Не/меїїса Спетіса Асіа-игісн, 2002 р., 329-345).
Сполуки Формули І і їх солі можуть бути у формі сольвата, яка включена у рамки даного винаходу. Такі сольвати включають, наприклад, гідрати, алкоголяти і тому подібні.
Відносно даного винаходу, посилання на сполуку або сполуки охоплює цю сполуку в кожній з його можливих ізомерних форм і їх сумішей, якщо спеціально не вказана конкретна ізомерна форма.
Сполуки за даним винаходом можуть існувати у різних поліморфних формах. Хоча це однозначно не вказано у представленій вище формулі, такі форми входять у рамки даного винаходу.
Сполуки, описані у даному документі, придатні для лікування різних очних захворювань, включаючи, але не обмежуючись цим, підвищений внутрішньоочний тиск, глаукому, увеїт, оклюзію вени сітківки, дегенерацію жовтої плями, діабетичну ретинопатію, різні форми макулярного набряку, післяопераційне запалення, запальні стани кон'юнктиви вій і кон'ЮНКТИВИ очного яблука, рогівки і переднього сегменту очного яблука, такі як алергічні кон'юнктивіти, рожеві вугрі на очах, сухість очей, блефарити, відшаровування сітківки, дисфункцію мейбомієвої залози (МО), точковий поверхневий кератит, кератит з опоясуючим герпесом, ірит, цикліт, деякі інфекційні кон'юнктивіти, травму рогівки через хімічний, радіаційний або термічний опік, проникнення чужорідних тіл, алергію або їх комбінації.
В інших варіантах реалізації даного винаходу представлені способи лікування розладів, пов'язаних з модулюванням глюкокортикоїдних рецепторів (СК) та/або мінералокортикоїдних рецепторів (МК). Такі способи можуть бути здійснені, наприклад, введенням суб'єктові, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості, щонайменше, однієї сполуки за даним винаходом або будь-якої її комбінації, або її фармацевтично прийнятних солей, гідратів, сольватів, кристалічних форм і окремих ізомерів, енантіомерів і діастереомерів.
У іншому варіанті реалізації представлені фармацевтичні композиції, що містять щонайменше одну сполуку за цим винаходом у фармацевтично прийнятному носієві.
Сполуки, описані у цьому документі, можуть бути введені у фармацевтично ефективних дозах. Такі дози зазвичай є мінімальною дозою, необхідною для досягнення заданого терапевтичного ефекту. Як правило, такі дози знаходяться у діапазоні від близько 1 мг/день до близько 1000 мг/день; бажаніше, у діапазоні від близько 10 мг/день до близько 500 мг/день. У іншому ілюстративному варіанті реалізації сполука або сполуки можуть бути присутніми. у композиції або рецептурі в діапазоні від близько 0,5 мг/кг/день до близько 100 мг/кг/день або від близько 1 мг/кг/ день до близько 100 мг/кг/день. Проте фактична кількість сполуки, що підлягає введенню, у будь-якому конкретному випадку визначає лікар, який лікує, і бере до уваги релевантні обставини, такі як вік і маса пацієнта, загальний фізичний стан пацієнта, важкість очного захворювання і спосіб введення. У деяких випадках дозу підвищують в індивідуальному порядку.
В іншому ілюстративному варіанті реалізації представлені фармацевтичні композиції, що містять щонайменше одну сполуку у фармацевтично прийнятному носієві. Фармацевтичні композиції можуть бути використані у формі твердої речовини, розчину, емульсії, дисперсії, міцели, ліпосоми і тому подібного, де одержана композиція містить одну або більше сполук, описаних у цьому документі, як активний компонент, у суміші з органічним або неорганічним носієм або допоміжною речовиною, придатною для ентерального або парентерального застосування. Одна або більше сполук можуть бути змішані, наприклад, із звичайними нетоксичними, фармацевтично прийнятними носіями для пігулок, гранул, капсул, супозиторіїв, розчинів, емульсій, суспензій і будь-яких інших форм, придатних для застосування. Носії, що можуть бути використані, включають глюкозу, лактозу, гуміарабік, желатин, маніт, крохмальний клейстер, трисилікат магнію, тальк, кукурудзяний крохмаль, кератин, колоїдний діоксид кремнію, картопляний крохмаль, сечовину, тригліцериди середньої довжини ланцюга, декстрани та інші носії, придатні для використання у виробництві препаратів у твердій, напівтвердій, або рідкій формі. Крім того, можуть бути використані допоміжні речовини, стабілізуючі, згущуючі і фарбувальні засоби і віддушки. Сполуки, описані у цьому документі, включають у фармацевтичні композиції у кількостях, достатніх для одержання заданого ефекту в процесі або стані захворювання.
У іншому варіанті реалізації сполуки, описані у цьому документі, можуть бути введені перорально у будь-якій прийнятній формі, такій як пігулки, рідина, капсули, порошок і тому подібні. Проте можуть бути бажані або необхідні інші способи, зокрема, якщо пацієнт страждає 60 нудотою. Такі інші шляхи можуть включати, без виключення, трансдермальний,
парентеральний, підшкірний, інтраназальний, інтратекальний, внутрішньом'язовий, внутрішньовенний і внутрішньоректальний способи доставки. Додатково, можуть бути розроблені композиції для сповільненого вивільнення активної сполуки протягом заданого періоду часу, або для ретельного контролю кількості вивільнених ліків на заданий час протягом курсу терапії.
Фармацевтичні композиції у формі, придатній для перорального застосування, наприклад, вводять у вигляді пігулок, пастилок, коржів, водних або масляних суспензій, диспергуємих порошків або гранул, емульсій, твердих або м'яких капсул, або сиропів, або еліксирів.
Композиції, призначені для перорального застосування, можуть бути отримані відповідно до будь-якого способу, відомого у даній області для виробництва фармацевтичних композицій, і такі композиції можуть містити один або більше агентів, вибраних з групи, що складається з підсолоджувачів, таких як сахароза, лактоза або сахарин, смакових добавок, таких як перцева м'ята, масло гаультерії або вишні, барвники і консервуючі агенти, з метою одержання фармацевтично простих і приємних на смак композицій. Пігулки, що містять сполуки, описані у цьому документі, у суміші з нетоксичними фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами також можуть бути вироблені відомими способами.
Фармацевтичні композиції можуть бути у формі стерильної суспензії для ін'єкцій. Ця суспензія може бути складена у композицію відповідно до відомих способів, з використанням прийнятних диспергуючих або змочуючих агентів і суспендуючих засобів. Стерильні препарати для ін'єкцій можуть також бути стерильним розчином або суспензією у нетоксичному, прийнятному для парентерального введення розчиннику або розчиннику, наприклад, у вигляді розчину в 1,3-бутандіолі. Як розчинник або суспендуюче середовище зазвичай використовують стерильні нелеткі масла. З цією метою може бути використане будь-яке позбавлене смаку нелетке масло, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди, жирні кислоти (включаючи олеїнову кислоту), рослинні олії природного походження, такі як кунжутна олія, кокосова олія, арахісова олія, бавовняне масло і так далі, або синтетичний жирний наповнювач, такий як етилолеат або тому подібні. За необхідності можуть бути включені буферні розчини, консерванти, антіоксиданти і тому подібні.
Сполуки за винаходом можна також вводити у формі супозиторіїв для ректального введення
Зо лікарського засобу. Ці композиції можуть бути отримані за допомогою змішування сполук за винаходом з прийнятним не дратівливим наповнювачем, таким як масло какао, синтетичні гліцеридні ефіри поліетиленгліколей, які є твердими при звичайних температурах, але розріджуються і розчиняються у ректальній порожнині з вивільненням лікарського засобу.
Фактична кількість сполуки, що підлягає введенню, у будь-якому конкретному випадку визначає лікар, який лікує і бере до уваги релевантні обставини, такі як важкість стану, вік і маса пацієнта, загальний фізичний стан пацієнта, причина стану і спосіб введення.
У даному документі описані сполуки, здатні модулювати глюкокортикоїдні рецептори (ОК) та/або мінералокортикоїдні рецептори (МК). Сполуки, описані у цьому документі, можуть мати вищу активацію СЕ. та/або зв'язуючу силу, у порівнянні з такою сполукою, як кортизол. Отже, ці сполуки можуть ефективно лікувати очні показання. Ці сполуки можуть бути додатково метаболізовані ферментами естерази в очах з утворенням природного агоніста кортизолу, зменшуючи за допомогою цього ризик очної гіпертензії. Кортизол, що залишився в очах і в організмі, далі метаболізується до неактивних сполук природними дегідроксилазами і іншими ферментами, забезпечуючи безпечний терапевтичний підхід.
У пацієнтів природний ендогенний агоніст С кортизол (гідрокортизон) має мінімальну дію на внутрішньоочний тиск при локальному нанесенні у вигляді очних крапель, у порівнянні з синтетичними СС, такими як дексаметазон, преднізолон і флуорометолон (Сапігії еї аї., 1975 р.). Додаткове підкріплення загальної чудової безпеки кортизолу як терапевтичного засобу є тим фактом, що різні місцеві гідрокортизонові композиції на даний час продаються безпосередньо споживачам, без рецепту.
Не обмежуючись якою-небудь конкретною теорією, було несподівано виявлено, що описані у цьому документі сполуки можуть мати вище модулювання глюкокортикоїдного рецептора, ніж кортизол, завдяки модифікації у 17-положенні молекули кортизолу.
При використанні у цьому документі, термін "тнерапевтично ефективна кількість" означає кількість фармацевтичної композиції, що викликає біологічну або медичну реакцію у пацієнта, який потребує цього, видиму для дослідника, ветеринара, лікаря або іншого клініциста. У деяких варіантах реалізації суб'єкт, який потребує цього, є ссавцем. У деяких варіантах реалізації ссавець є людиною.
Допоміжні речовини можуть бути, наприклад, (1) інертними розчинниками, такими як 60 карбонат кальцію, лактоза, фосфат кальцію або фосфат натрію; (2) гранулюючими засобами і засобами для покращення розпадаємості пігулок, такими як кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль або альгінова кислота; (3) зв'язуючими агентами, такими як трагакантова камедь, кукурудзяний крохмаль, желатин або гуміарабік, і (4 змащуючими агентами, такими як стеарат магнію, стеаринова кислота або тальк. Пігулки можуть бути без оболонки або вони можуть бути вкриті за допомогою відомих методів, щоб уповільнити дезінтеграцію і абсорбцію у шлунково-кишковому тракті і, тим самим, забезпечити пролонговану дію протягом тривалішого періоду. Наприклад, для тимчасової затримки може бути використаний такий матеріал, як гліцерилмоностеарат або гліцерилдистеарат.
У деяких випадках композиції для перорального застосування можуть бути у формі твердих желатинових капсул, де сполуки змішані з інертним твердим розчинником, наприклад, карбонатом кальцію, фосфатом кальцію або каоліном. Вони можуть бути також у формі м'яких желатинових капсул, де сполуки змішані з водним або масляним середовищем, наприклад, арахісовою олією, рідким парафіном або оливковою олією.
Сполуки, описані у даному документі, також можуть бути введені у вигляді офтальмічно прийнятних рецептур або композицій. Офтальмічно прийнятну рідину змішують таким чином, щоб її можна було наносити локально на очі. Слід по можливості максимізувати комфорт, не дивлячись на те, що інколи з міркувань складу композиції (наприклад, стабільності) може знадобитись нижчий рівень комфорту, ніж оптимальний. Якщо комфорт не можна максимізувати, то рідку композицію слід складати так, щоб рідина була прийнятною для пацієнта для місцевого офтальмічного застосування. Додатково, офтальмічно прийнятна рідина має бути упакована для разового використання або містити консервант для запобігання забрудненню при багатократному застосуванні.
Для офтальмічних застосувань, розчини або лікарські засоби часто випускають з використанням фізіологічного сольового розчину як основного носія. рН офтальмічних розчинів повинен бажано підтримуватися на зручному рівні за допомогою відповідної буферної системи.
Композиції можуть також містити звичайні фармацевтично прийнятні консерванти, стабілізатори і поверхнево-активні речовини.
Консерванти, які можуть бути використані в офтальмічних композиціях, описаних у цьому документі, включають, але не обмежуючись цим, бензалконію хлорид, хлорбутанол, тимерозал,
Зо фенілртуті ацетат і фенілртуті нітрат. Прийнятна поверхнево-активна речовина включає, наприклад, Тмуееп 80. Так само, в офтальмічних препаратах, описаних у цьому документі, можуть бути використані різні придатні рідкі носії. Ці носії включають, але не обмежуючись цим, полівініловий спирт, повідон, гідроксипропілметилцелюлозу, полоксамери, карбоксиметилцелюлозу, гідроксіетилцелюлозу і очищену воду.
Регулювальники тонічності можуть бути додані за потреби або для зручності. Вони включають, але не обмежуючись цим, солі, зокрема, хлорид натрію, хлорид калію, маніт і гліцерин, або інші придатні офтальмічно прийнятні регулювальники тонічності.
Різні буфери і середовища для регулювання рН можуть бути використані у тих межах, в яких одержана композиція залишається офтальмічно прийнятною. Відповідно, буфери включають ацетатні буфери, цитратні буфери, фосфатні буфери і буфери борату. Для регулювання рН цих композиції за необхідності можуть бути використані кислоти або основи.
В одному з ілюстративних варіантів реалізації офтальмічна композиція, описана у цьому документі, може містити компоненти, використані у наступних кількостях, які перераховані у
Таблиці 1.
Таблиця 1
В інших варіантах реалізації офтальмічно прийнятна рідина може бути складена в композицію для внутрішньоочної ін'єкції. Сполуки, описані у цьому документі, можуть бути складені в композиції у вигляді рідини, гелевидної пасти або подібних форм для внутрішньоочної ін'єкції. Додатково, ці сполуки можуть бути складені у композиції зі стійким вивільненням або контрольованим вивільненням внутрішньоочних імплантатів, що містять біорозкладані полімери, такі як полімолочна кислота, полігліколева кислота, їх комбінації і тому подібні.
Деякі ілюстративні композиції можуть містити комбінацію двох або більше сполук, описаних у даному документі. Залежно від конкретного очного захворювання або набору захворювань, що підлягають лікуванню, можуть бути складені композиції з різними співвідношеннями сполук.
Оскільки індивідуальні пацієнти можуть знаходитися в широкому діапазоні важкості симптомів, і кожна композиція має власні унікальні терапевтичні характеристики, то точний спосіб введення і використане дозування для кожного пацієнта залишається на розсуд лікаря, який лікує.
Даний винахід відноситься також до способів одержання сполук Формули І. Сполуки
Формули І за цим винаходом можуть бути отримані аналогічно стандартним способам, зрозумілим фахівцям в області синтетичної органічної хімії. Схема синтезу, представлена нижче, ілюструє спосіб одержання сполук за цим винаходом.
Б А--:М пААААКААККАК НК ААЖААААААААА ДВ в! АХ ов Кв ВИ --А
КОН, | ок діізопропіловий ефів З з ов: ше їй шк І т шо;
Ще ог - Ні б
НО ца ит на З Й же се Шо. ие печені ке д Й нки Н ! і: м я Й те мі а 1 х що о
Ї ех й щи Ше Я ШИ
КАЛІ" Гостя
Ех й вух шен жди й і и
НО я ех ОВО метанол / и пенні «ін 5 В оцтова кислота з вих каль: с о п ні дути в
Формуяці
К є Сі Ся апкшом або тому позюними, бажане СІЯ Е:
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС
Слід розуміти, що викладений вище загальний опис і наступний детальний опис є лише прикладними і поясненювальними, і не обмежують заявлений винахід. При використанні у цьому документі, застосування однини включає множину, якщо спеціально не обумовлене інше.
Фахівцям у даній області вочевидь, що деякі зі сполук за даним винаходом можуть містити один або декілька асиметричних центрів, так що ці сполуки можуть існувати в енантіомерних, а також у діастереомерних формах. Якщо спеціально не вказане інше, то у рамки цього винаходу входять всі енантіомери, діастереомери і рацемічні суміші. Деякі зі сполук за цим винаходом можуть утворювати солі з фармацевтично прийнятними кислотами або основами, і такі фармацевтично прийнятні солі сполук, описаних у цьому документі, також входять у рамки цього винаходу.
Даний винахід включає всі фармацевтично прийнятні сполуки, збагачені ізотопами. Будь-яка сполука за даним винаходом може містити один або більше ізотопних атомів, таких, що збагачені або таких, що відрізняються від природного співвідношення, таких як дейтерій "Н (або р) замість протія "Н (або Н), або використовувати "ЗС-збагачений матеріал замість 72С, і тому подібні. Аналогічне заміщення може бути використане для М, О і 5. Застосування ізотопів може сприяти аналітичним, а також терапевтичним аспектам цього винаходу. Наприклад, застосування дейтерію може підвищувати період напіввиведення іп мімо за рахунок зміни метаболізму (швидкості) сполук за цим винаходом. Ці сполуки можуть бути одержані за описаними способами одержання з використанням реагентів, збагачених ізотопами.
Наступні приклади представлені лише для ілюстративних цілей їі не призначені і не мають тлумачитися як такі, що обмежують цей винахід яким-небудь чином. Фахівцям у даній області зрозуміло, що можуть бути зроблені різні зміни і модифікації наступних прикладів, не виходячи за межі загальної ідеї або рамок цього винаходу.
Фахівцям у даній області вочевидь, що індивідуальні ізомерні форми можуть бути одержані розділенням їх сумішей звичайним способом. Наприклад, у разі діастереоізомерних ізомерів може бути використане хроматографічне розділення.
Назви сполук були одержані за допомогою програми АСО версії 12.0; а назви Проміжних сполук і реагентів, використаних у прикладах, були одержані за допомогою таких програм, як
Спет Віо Огау ОКга версії 12.0 або Ашо Мот 2000 з МОГ. 1І5І5 Огам/ 2.5 5Р1.
Загалом, опис сполук виконали за наступними способами:
Спектри ЯМР були записані на приладі Магіап 300 і 600 Мгц та/або одержані при кімнатній температурі. Хімічні зрушення дані у мільйонних долях по відношенню до внутрішнього сигналу тетраметилсилана або до сигналу розчинника.
Всі реагенти, розчинники, каталізатори, для яких не описаний синтез, були куплені у постачальників хімічних реактивів, таких як бідта Аїагісп, Ріка, Віо-Віоск5, Сотрбі-ріоск5, ТС,
ММ/В, Гапсавієї, ОаКжоой, Тгтапе УМ/опа Спетіса!, Аа, Різпег, АК Збсіепіййс, АтРіпе Сот,
Зо Сатосоге, Маубгідде, Егопіїег, Майх, ОКтогазупій, Тогопіо, Вуап бсієпійіс, ЗіїСусіє, Апазрес,
Зуп Спет, Спет-Ітрех, МІС-5сіепійіс, |; хоча деякі відомі проміжні сполуки були одержані за опублікованими методиками.
Як правило, сполуки за даним винаходом були очищені колонковою хроматографією (автоматична рідинна флеш-хроматография) на ТеїІєдупе-ІЗСО Сотрігіазпй з колонкою з діоксиду кремнію, якщо не вказане інше.
Приклад 1
Проміжна сполука 1 2-(Триметоксиметил)фуран
НзсО ю М / осну
Безводний розчин НСІ у метанолі приготували повільним додаванням ацетилхлориду (10,5 мл) до метанолу (20 мл) при кімнатній температурі. Розчин перемішували протягом 2 годин.
Після охолоджування на крижаній бані під азотом, через шприц додали 2-фуронітрил (12 мл, 137 мМ). Реакційну суміш перемішували у сухій атмосфері при 0"С протягом ночі. Після нагрівання до кімнатної температури проміжну сполуку осадили додаванням сухого ефіру (50 мл). Його відфільтрували через суху скляну фільтрувальну воронку у суху ємність і промили сухим ефіром. Після випаровування ефіру тверду речовину обробили сухим метанолом і перемішували при 507"С протягом 70 годин. Суміш обробили сухим ефіром (60 мл), а хлорид амонію видалили фільтрацією через суху скляну фільтрувальну воронку. В результаті концентрування фільтрату одержали вказану у заголовку сполуку (б г) у вигляді безбарвної маслянистої речовини.
Приклад 2
Проміжна сполука 2 геІі-(88,98,105,118,138,148,175)-2-(2-фурил)-11-гідрокси-2'-метокси-10,13-диметил- 1,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-додекагідро-5'Н-спіроЇциклопента(а|фенантрен-17,24-11,З|діоксані|-
З,Б'2Н)-діон о)
НнзСО о нзсО
НО
«0:
Ос в)
Розчин кортизолу (10,4 г, приблизно 28 мМ), висушений випарюванням з етанола-бутанола) у сухому тетрагідрофурані (40 мл) обробили неочищеною Проміжною сполукою 1 (5,4 г, 32 мМ) і 0,5 мл розчину безводної п-толуолсульфонової кислоти у толуолі (приблизно 0,7 М). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 48 годин. Додали додаткову кількість сухого ТГФ (100 мл) і безводного розчину р-ТЗА (2 мл) і перемішували реакційну суміш протягом 48 годин. Реакційну суміш частково концентрували і перемішували ще одну ніч.
Реакційну суміш розділили між етилацетатом і водним розчином двоосновного фосфату натрію.
Органічний шар промили насиченим сольовим розчином, висушили і випарували. Залишок очистили хроматографією (силікагель, 30-70 етилацетату у дихлорметані) і одержали Проміжну сполуку 2 (0,9 г).
Приклад З
Сполука 1 (85,95,108,115,135,145,178)-17-гліколоїл-11-гідрокси-10,13-диметил-3-оксо- 2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагідро-1 Н-циклопента(а|фенантрен-17-іл 2-фуроат он (о) (в) но, НС й
Но о, /8
ОС
(в)
Проміжну сполуку 1 розчинили у тетрагідрофурані (20 мл) і охолодили на бані з льоду і солоної води під інертною атмосферою. Розчин обробили 0,37 мл 1 М водного розчину сірчаної кислоти. Реакційну суміш перемішували на холоді протягом 2 годин. Реакційну суміш обробили розчином двоосновного фосфату натрію і етилацетатом. Етілацетатний розчин промили насиченим сольовим розчином, висушили і випарували. Продукт очистили хроматографією (силікагель 60, 50-50 етилацетату-дихлорметану) і концентрували. Залишок кристалізували з дихлорметану - гексану з одержанням Сполуки 1 (1,9 г, 8290).
ЯМР (СОСІз, ТМ): б 1,00 (5, ЗН), 1,13 (т, ЗН), 1,47 (5, ЗН), 1,51 (т, 1Н), 2,54-1,74 (т'в, 1ЗН), 2,90 (т, 1Н), 3,08 (т, 1Н), 4,37 (т, 2Н), 4,56 (т, 1Н), 5,71 (5, 1Н), 6,54 (т, 1Н), 7,20 (т, 1Н), 7,61
Коо) (т, 1Н).
Приклад 4
Проміжна сполука З
Метил 2-(4-бромфеніл)ацетімідата гідрохлорид
МНС
Нзб зто з5 Вг
Так само, як описано у Прикладі 1, 2-(4-бромфеніл)ацетонітрил перетворили на Проміжну сполуку 3. Отриманий залишок не обробляли метанолом, а виділили з одержанням Проміжної сполуки 3.
Приклад 5
Проміжна сполука 4 геІ-(88,98,105,118,138,148,175)-2-(4-бромбензил)-11-гідрокси-2'-метокси-10,13-диметил- 1,6,7,68,9,10,11,12,13,14,15,16-додекагідро-5'Н-спіроЇциклопента(аї)фенантрен-17,2-11,З|діоксан|-
З,Б'2Н)-діон
Вг ще о о но НзС т «0:
Ос (в)
Так само, як описано у Прикладі 2, кортизол і Проміжну сполуку З перетворили на Проміжну сполуки 4. В результаті очищення силикагелевою флеш-хроматографією (елюювання 2090 етилацетату у СНоСіІ») одержали 24,8 мг Проміжної сполуки 4: ІСМ5-ЕЗ5І (т/7): розраховано для
СзоНз?ВгОб, 572, 574, ; МАНІ. знайдено 573, 575.
Приклад 6
Сполука 2 (85,95,108,115,135,145,178)-17-гліколоїл-11-гідрокси-10,13-диметил-3-оксо- 2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагідро-1 Н-циклопента(а|фенантрен-17-іл (4- бромфеніл)ацетат он (о)
Нзс о но з Мо
ЗО; в
ФО
(в)
Так само, як описано у Прикладі З, Проміжну сполуку 4 перетворили на Сполуку 2. У результаті очищення неочищеної реакційної суміші силікагелевою хроматографією (2095 етилацетату, метиленхлорид) одержали 57,7 мг Сполуки 2. ІСМ5-Е5І (пт/27): розраховано для
СгоНз5ВгОв, 558, 560; |МАНІх знайдено 559, 561.
Приклад 7
Проміжна сполука 5 геІ-«88,9А8,105,118,138,148,175)-2'-етокси-11-гідрокси-10,13-диметил-2-(2- (фенілсульфоніл)етил/д|-1,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-додекагідро-5'Н- спіроЇциклопента(а|фенантрен-17,2-1П1,3|діоксан(|-3,5'(2Н)-діон о-
З:о (в) ног 0 0:
Ос зо о
Так само, як описано у Прикладі 2, кортизол і ((3,3,3-триметоксипропіл)усульфоніл)бензол перетворили на Проміжну сполуку 5. У результаті очищення неочищеної реакційної суміші силикагелевою хроматографією (2095 етилацетату, метиленхлорид) одержали 13,1 мг
Проміжної сполуки 5. ІСМ5-ЕЗІ (т/727): розраховано для Сзг2НагОв5, 586; МАНІ знайдено 587.
Приклад 8
Сполука З (85,95,108,115,135,145,178)-17-гліколоїл-11-гідрокси-10,13-диметил-3-оксо- 2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагідро-1 Н-циклопента(а|фенантрен-17-іл З- (фенілсульфоніл)пропаноат (Фін! (Ф; нс о но ев щі зо о, -0
ОСНО
Н
І о
Так само, як описано в експерименті у Прикладі З, Проміжна сполука 5 перетворили на вказану у заголовку сполуку. В результаті очищення неочищеної реакційної суміші силікагелевою хроматографією (20905 етилацетату, метиленхлорид) одержали 96,9 мг Сполуки 3. ІСМ5-ЕЗ5І (т/2): розраховано для СзоНзвОв5, 558; М--НІ" знайдено 559.
Приклад 9
Активність трансактивації глюкокортикоїдного рецептора для кортизолу і 17-ефірних похідних
Активуючу активність відносно глюкокортикоїдного рецептора (СК) оцінили за допомогою клітинної лінії НеГга, що містить ММТМУ-ріа репортер (ММТМУ-Бріа Нега СЕГІ 5ЕМЗОНУ, Іпмйтодеп
Согр., Карлобад, штат Каліфорнія). Клітинну лінію стійко трансфікували експресійним конструктом, що містить кКДНК р-лактамази, керованим чутливим елементом, раніше ідентифікованим як чутливий елемент глюкокортикоїдного рецептора.
Результати одного з експериментів, виконаного у двох екземплярах для досліджуваних сполук і контрольної сполуки, дексаметазону, представлені у Таблиці 2. Усі аналізи виконали у 10-точкових дозозалежних ефектах, використовуючи серії напівлогарифмічних розбавлень, починаючи з максимальної концентрації сполуки 100 нМ. Сполуки інкубували протягом 5 годин.
Активація ендогенного СК призводить до експресії репортерной р-лактамази, яку виявляють
Зо перетворенням субстрата ЕКЕТ у форматі логометричного аналізу. Цей функціональний аналіз дозволяє вимірювати рецепторний агонізм сполук і може бути використаний для визначення активності і селективності сполуки. Відтворюваність аналізу визначили розрахунком значень 7 для необроблених зразків у порівнянні з максимальним стимулюванням. Значення 7" було більше 0,6, вказуючи на хорошу відтворюваність даного аналітичного формату.
Декілька сполук продемонстрували дозозалежне стимулювання сигнального шляху ОК (Таблиця 2). Дві сполуки, кортизол 17-циклопентаноат і кортизол 17-бензоат, продемонстрували приблизно у 30 разів вищу активність, у порівнянні з первинною молекулою кортизолу.
Таблиця 2
Активність глюкокортикоїдного рецептора. Представлені значення ЕСзво (НМ) і 2 для контрольної сполуки, дексаметазону, і сполук, випробуваних у режимі агоністів
Сполука ЕС5О СВ Фо Активації при уд
НМ 100 нм
Дексаметазон 1,05 Контрольна 0,687 он сполука (о;
НО "ОН 0;
Об о
Кортизол 41,6 43 0,87 он о)
НО н У о (в,
Сполука З »100 17 0,87 но у в) он о о но й -
Н, Ге)
Н Н
(в)
Сполука 2 0,87 он в) о (Ф) Вг
Н
(в)
Приклад 10
Активність трансактивації мінералокортикоїдного рецептора для кортизолу і 17-ефірних похідних
Активуючу активність відносно мінералокортикоїдного рецептора (МЕ) оцінили за допомогою клітинної лінії НЕК 293Т, що містить ОАБ-Біа репортер (ШАБ-ба НЕК 2937
СЕП 5ЕМ5ОНВУ). Цю клітинну лінію стійко котрансфікували з експресійним конструктом, що містить КДНК р-лактамази під керуванням активуючої послідовності (АБ) і іншого експресійного конструкта, кодуючого для гібридного білка САІ4(080)-МА( ВО). Результати одного з експериментів, виконаного у двох екземплярах для нових сполук і контрольної сполуки, альдостерону, у режимі агоністів, представлені у Таблиці 2. Усі аналізи виконали в 10-точкових дозозалежних ефектах, використовуючи серії напівлогарифмічних розбавлень, починаючи з максимальної концентрації сполуки 100 нМ. Сполуки інкубували протягом 16 годин. Активація гібридного білка САЇІ 4(080)-МАК(І ВО) призводить до експресії репортерной р-лактамази, яку виявляють перетворенням субстрата ЕКЕТ у форматі логометричного аналізу. Цей функціональний аналіз дозволяє вимірювати рецепторний агонізм сполук і може бути використаний для визначення активності і селективності сполуки. Відтворюваність аналізу визначили розрахунком значень 7" для необроблених зразків у порівнянні з максимальним стимулюванням. Значення 2" було більше 0,6, вказуючи на хорошу відтворюваність даного аналітичного формату. Декілька сполук продемонстрували дозозалежне стимулювання сигнального шляху МК (Таблиця 3).
Таблиця З
Активність мінералокортикоїдного рецептора. Представлені значення ЕСзо (НМ) і 2" для контрольної сполуки, альдостерону, і сполук, випробуваних у режимі агоністів
Сполуки ЕС5О ОК (НМ) до Активації уд при 100 нм
Альдостерон 0,47 Контрольна 0,77 он сполука о) о) о
Кортизол 2,90 75 0,77 он в)
НО н У о (в,
Сполука З 3,48 79 0,77 но у (в) о о "о те) Є -
Н, Ге)
Н Н ів)
Таблиця З
Активність мінералокортикоїдного рецептора. Представлені значення ЕСзо (НМ) і 2" для контрольної сполуки, альдостерону, і сполук, випробуваних у режимі агоністів при 100 нм он о о (6) Вг
Ос (Ф);
Приклад 11
Лікування підвищеного внутрішньоочного тиску 58-літній чоловік прийшов до офтальмолога для звичайного огляду. Лікар виявив, що у пацієнта спостерігається підвищений внутрішньоочний тиск і існує високий ризик подальших ускладнень. Пацієнтові прописали застосування місцевої рідкої композиції, що містить одну зі сполук у Таблиці 1, один раз на день у кожне око.
Пацієнт повернувся для наступного огляду через три місяці. При вимірі внутрішньоочного тиску було відмічено, що у пацієнта спостерігається понижений внутрішньоочний тиск.
Приклад 12
Лікування очного роздратування
З8-літній чоловік прийшов до офтальмолога із скаргою на розлад у правому оці. Лікар виявив, що праве око пацієнта запалене і почервоніло. Пацієнтові прописали застосування місцевої рідкої композиції, що містить одну зі сполук у Таблиці 1, двічі на день у праве око.
Пацієнт повернувся для наступного огляду через тиждень. При огляді правого ока було відмічено, що почервоніння зникло, а пацієнт указав, що роздратування прошло.
Якщо не вказане інше, всі числа, що виражають кількості компонентів, властивості, такі як молекулярна маса, умови реакції і так далі, використані в описі і формулі винаходу, слід розуміти як змінені у всіх випадках терміном "близько". Відповідно, якщо не вказане інше, числовими параметрами, представленими в описі і прикладеній формулі винаходу, є наближення, які можуть варіюватися залежно від заданих властивостей, які можуть бути одержані за допомогою цього винаходу. Принаймні, але не як спроба обмежити застосування принципу еквівалентів до рамок формули винаходу, кожен числовий параметр повинен тлумачитися щонайменше у світлі числа представлених значущих цифр і шляхом застосування звичайних стандартних методик. Не дивлячись на те, що числові діапазони і параметри, представлені вище у широкому описі цього винаходу, є наближеннями, числові значення, представлені вище в конкретних прикладах, записані максимально точно. Проте будь-яке числове значення, по суті, містить певні помилки, що неминуче виникають із стандартних відхилень, що містяться в їх відповідних випробувальних вимірюваннях.
Зо Терміни в однині, використані у контексті опису даного винаходу (особливо у контексті наступної формули винаходу) слід тлумачити як такі, що включають однину і множину, якщо у даному документі не вказане інше, або вочевидь не спростовується контекстом. Перерахування діапазонів значень у даному документі служить лише як скорочений спосіб індивідуального згадування кожного окремого значення, що входить у цей діапазон. Якщо у даному документі не вказане інше, то кожне окреме значення є включеним у цей опис так, якщо б воно було згадане індивідуально. Усі способи, описані у цьому документі, можуть бути виконані будь-яким відповідним чином, якщо у цьому документі не вказане інше, або якщо вочевидь не спростовується контекстом. Застосування будь-якого або всіх прикладів, або ілюстративного формулювання (наприклад, "такий як"), представлених у цьому документі, призначене лише для кращого освітлення даного винаходу і не призначене для обмеження рамок цього винаходу, заявлених іншим чином. Жодні формулювання цього опису не слід тлумачити як такі, що вказують на не заявлений елемент, суттєвий для практичного здійснення цього винаходу.
Угрупування альтернативних елементів або варіантів реалізації даного винаходу, описаних у даному документі, не слід тлумачити як обмеження. Кожен член групи може бути згаданий і заявлений індивідуально або у будь-якій комбінації з іншими членами цієї групи або іншими елементами, представленими у цьому документі. Передбачається, що один або більше членів групи можуть бути включені або виключені з групи з міркувань зручності і патентоспроможності.
При виникненні будь-якого такого включення або виключення, мається на увазі, що цей опис містить цю групу у модифікованому вигляді, здійснюючи, таким чином, письмовий опис всіх груп
Маркуша, що використовуються в прикладеній формулі винаходу.
У даному документі описані деякі варіанти реалізації даного винаходу, включаючи найкращий спосіб, відомий авторам винаходу для здійснення цього винаходу. Звичайно, при прочитанні вищевикладеного опису фахівцям у даної області стануть очевидні варіанти цих описаних варіантів реалізації. Автори винаходу очікують, що досвідчені фахівці здійснять такі варіанти належним чином, і автори винаходу вважають, що цей винахід може бути здійснений на практиці іншим способом, ніж конкретно описаний у цьому документі. Відповідно, даний винахід включає всі модифікації і еквіваленти предмету обговорення, викладеного у формулі винаходу, прикладеній до цього документа, наскільки допускається застосовними правовими нормами. Більше того, будь-які комбінації описаних вище елементів у всіх можливих варіаціях є включеними у цей винахід, якщо у даному документі не вказане інше, або якщо це вочевидь не спростовується контекстом.
На завершення, слід розуміти, що варіанти реалізації цього винаходу, описані у цьому документі, є ілюстраціями принципів цього винаходу. Інші модифікації, які можуть бути використані, входять у рамки цього винаходу. Так, як приклад, але не обмеження, альтернативні конфігурації цього винаходу можуть бути використані відповідно до вказівок, представлених у цьому документі. Відповідно, цей винахід не обмежується у точності тим, що показано і описано у цьому документі.

Claims (13)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука, що має Формулу І, або її фармацевтично прийнятні солі: Коо) он (в) но шк г, (в) ї і о ; Формула де: А є 4 ) | ( ; с (о); о, нс) о д- | и
(в) СН» ї он (в) . . . М З М он М М
Вг. н . або н
2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що В є (в) (в) і | й
Вг . (в) . . М / он М ; Вг або Н
3. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що має структуру (в) Од у но ше в) Н 7, (в) ун о .
4. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що має структуру он (в) й ав о, о Вг ів) .
5. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що має структуру он (в) не о но ппО щ Ф, 78 Бо !
6. Фармацевтична композиція, що містить як активний інгредієнт терапевтично ефективну кількість сполуки за п. 1 і фармацевтично прийнятний ад'ювант, розчинник або носій.
7. Фармацевтична композиція за п. б, яка відрізняється тим, що сполука вибрана з: он (в) ох не о ЗжЖ но но че то у не н 3 (в) чн, | Го! : / їй Н р о (в) он (в) о, о Вг та 9 .
8. Спосіб лікування розладу, пов'язаного з модулюванням глюкокортикоїдного рецептора, який включає введення пацієнтові, який потребує цього, фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективну кількість щонайменше однієї сполуки Формули І:
он (в) но шк Од: о ; Формула де: В' є с (в) -у- о Но, Вг | Й (в) СН» ї он (в) . . . М З М -ї Ди М М Вг ; Н ; або н й
9. Спосіб лікування розладу, пов'язаного з модулюванням мінералокортикоїдного рецептора, який включає введення пацієнтові, який потребує цього, фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективну кількість щонайменше однієї сполуки Формули І: он (в) но шк о о о ; Формула девВ'є
4 ) | ) с (о); о, нс) о х- Вг | и (в) ! сн, і) ДЇ он (в) . . . З | | | зо М М Вг : Н : або н
10. Спосіб за п. 8, який відрізняється тим, що вказане очне захворювання вибране з групи, що складається з підвищеного внутрішньоочного тиску, глаукоми, увеїту, оклюзії вени сітківки, дегенерації жовтої плями, діабетичної ретинопатії, різних форм макулярного набряку, післяопераційного запалення, запальних станів кон'юнктиви вій і кон'юнктиви очного яблука, рогівки і переднього сегмента очного яблука, таких як алергічні кон'юнктивіти, рожеві вугри на очах, сухість очей, блефарити, відшарування сітківки, дисфункції мейбомієвої залози, точкового поверхневого кератиту, кератиту з оперізувальним герпесом, іриту, цикліту, деяких інфекційних кон'юнктивітів, травми рогівки через хімічний, радіаційний або термічний опік, проникнення чужорідних тіл, алергії або їх комбінацій.
11. Спосіб за п. 8, який відрізняється тим, що вказане очне захворювання вибране з: сухості очей, блефариту, рожевих вугрів на очах, дисфункції мейбомієвої залози, увеїту і дегенерації жовтої плями.
12. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що вказане очне захворювання вибране з групи, що складається з підвищеного внутрішньоочного тиску, глаукоми, увеїту, оклюзії вени сітківки, дегенерації жовтої плями, діабетичної ретинопатії, різних форм макулярного набряку, післяопераційного запалення, запальних станів кон'юнктиви вій і кон'Юнктиви очного яблука, рогівки і переднього сегменту очного яблука, таких як алергічні кон'юнктивіти, рожеві вугри на очах, сухість очей, блефарити, відшарування сітківки, дисфункції мейбомієвої залози, точкового поверхневого кератиту, кератиту з оперізувальним герпесом, іриту, цикліту, деяких інфекційних кон'юнктивітів, травми рогівки через хімічний, радіаційний або термічний опік, проникнення чужорідних тіл, алергії або їх комбінацій.
13. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що вказане очне захворювання вибране з: сухості очей, блефариту, рожевих вугрів на очах, дисфункції мейбомієвої залози, увеїту і дегенерації жовтої плями. 0000 Компютернаверстка О.Гергіль 00000000 Міністерство економічного розвитку і торгівлі України, вул. М. Грушевського, 12/2, м. Київ, 01008, Україна ДП "Український інститут інтелектуальної власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601
UAA201406244A 2011-11-11 2012-09-11 Похідні 4-прегенен-11ss-17-21-тріол-3,20-діону для лікування хвороб очей UA116622C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161558775P 2011-11-11 2011-11-11
PCT/US2012/064293 WO2013071009A1 (en) 2011-11-11 2012-11-09 4 - pregenen- 11ss - 17 - 21 -triol-3, 20 -dione derivatives for the treatment of ocular conditions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA116622C2 true UA116622C2 (uk) 2018-04-25

Family

ID=47179019

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201406244A UA116622C2 (uk) 2011-11-11 2012-09-11 Похідні 4-прегенен-11ss-17-21-тріол-3,20-діону для лікування хвороб очей
UAA201406457A UA111867C2 (uk) 2011-11-11 2012-09-11 ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ І СПОСІБ ЗАСТОСУВАННЯ ПОХІДНИХ 4-ПРЕГНЕН-11β-17-21-ТРІОЛ-3,20-ДІОНУ

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201406457A UA111867C2 (uk) 2011-11-11 2012-09-11 ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ І СПОСІБ ЗАСТОСУВАННЯ ПОХІДНИХ 4-ПРЕГНЕН-11β-17-21-ТРІОЛ-3,20-ДІОНУ

Country Status (24)

Country Link
US (7) US8906892B2 (uk)
EP (2) EP2776040B1 (uk)
JP (2) JP6158201B2 (uk)
KR (2) KR20140095549A (uk)
CN (2) CN104203247B (uk)
AR (1) AR088846A1 (uk)
AU (3) AU2012335589B2 (uk)
BR (2) BR112014011333B1 (uk)
CA (3) CA2991883C (uk)
CL (2) CL2014001243A1 (uk)
CO (2) CO6970598A2 (uk)
ES (1) ES2806603T3 (uk)
HK (2) HK1200366A1 (uk)
IL (2) IL232534A0 (uk)
IN (2) IN2014CN03903A (uk)
MX (3) MX365859B (uk)
MY (2) MY172227A (uk)
PH (2) PH12014501078B1 (uk)
RU (2) RU2683775C2 (uk)
SG (3) SG11201402225RA (uk)
TW (1) TWI584809B (uk)
UA (2) UA116622C2 (uk)
WO (2) WO2013071009A1 (uk)
ZA (2) ZA201403431B (uk)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2386555A1 (en) 2010-05-13 2011-11-16 Almirall, S.A. New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and m3 muscarinic antagonist activities
EP2592078A1 (en) 2011-11-11 2013-05-15 Almirall, S.A. New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and M3 muscarinic antagonist activities
UA116622C2 (uk) * 2011-11-11 2018-04-25 Аллерган, Інк. Похідні 4-прегенен-11ss-17-21-тріол-3,20-діону для лікування хвороб очей
CN105142673B8 (zh) 2012-12-18 2018-02-16 阿尔米雷尔有限公司 具有β2肾上腺素能激动剂及M3毒蕈碱拮抗剂活性的新型环己基和奎宁环基氨基甲酸酯衍生物
TWI643853B (zh) 2013-02-27 2018-12-11 阿爾米雷爾有限公司 同時具有β2腎上腺素受體促效劑和M3毒蕈鹼受體拮抗劑活性之2-氨基-1-羥乙基-8-羥基喹啉-2(1H)-酮衍生物之鹽類
TWI641373B (zh) 2013-07-25 2018-11-21 阿爾米雷爾有限公司 具有蕈毒鹼受體拮抗劑和β２腎上腺素受體促效劑二者之活性的２－胺基－１－羥乙基－８－羥基喹啉－２（１Ｈ）－酮衍生物之鹽
TW201517906A (zh) 2013-07-25 2015-05-16 Almirall Sa 含有ｍａｂａ化合物和皮質類固醇之組合
WO2015089471A2 (en) * 2013-12-13 2015-06-18 Allergan, Inc. Polymorphic forms of a steroid-like compound and methods for the preparation and use thereof
TW201617343A (zh) 2014-09-26 2016-05-16 阿爾米雷爾有限公司 具有β２腎上腺素促效劑及Ｍ３蕈毒拮抗劑活性之新穎雙環衍生物
CN116270460A (zh) * 2015-03-05 2023-06-23 阿勒根公司 用于眼科药物递送的自乳化药物递送体系(sedds)
WO2018053321A1 (en) * 2016-09-16 2018-03-22 Kala Pharmaceuticals, Inc. Particles, compositions, and methods for ophthalmic and/or other applications
WO2019055028A1 (en) * 2017-09-15 2019-03-21 Kala Pharmaceuticals, Inc. PARTICLES, COMPOSITIONS AND METHODS FOR OPHTHALMIC APPLICATIONS AND / OR OTHER APPLICATIONS
CN116023425B (zh) * 2023-03-28 2023-06-20 南京师范大学 曲安西龙衍生物及其医药用途

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL6605514A (uk) * 1966-04-25 1967-10-26
IT1056711B (it) * 1967-04-01 1982-02-20 Vismara F Spa Derivati dell idrocortisone
US3484436A (en) * 1967-09-07 1969-12-16 Syntex Corp Bicyclo(2.2.2)octane - 1 - -carboxylate esters of delta**4 - pregnene corticoid steroids
GB1227992A (uk) * 1968-01-23 1971-04-15 Koninklijke Gist Spiritus
US3693032A (en) 1971-04-23 1972-09-19 Ibm Antisaturation technique for ttl circuits
US3984544A (en) * 1975-02-28 1976-10-05 Schering Corporation Retinoic acid esters of steroids of the pregnane series, their use in the treatment of acne and pharmaceutical formulations useful therefor
JPS52136157A (en) * 1976-04-14 1977-11-14 Taisho Pharmaceut Co Ltd Preparation of steroid 17-esters
JPS60994B2 (ja) * 1976-07-26 1985-01-11 大正製薬株式会社 プレグナン系化合物の１７α―エステル類の製造法
DE2735110A1 (de) 1977-08-04 1979-02-15 Hoechst Ag Corticoid-17-alkylcarbonate und verfahren zu ihrer herstellung
US4221787A (en) * 1978-03-28 1980-09-09 Interx Research Corporation Esteramide prodrugs of anti-inflammatory corticosteroids
US4221778A (en) * 1979-01-08 1980-09-09 Pennwalt Corporation Prolonged release pharmaceutical preparations
DE4025342A1 (de) * 1990-08-10 1992-02-13 Hoechst Ag In 17-stellung substituierte corticoid-17-alkylcarbonate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US6011023A (en) * 1997-08-27 2000-01-04 Alcon Laboratories, Inc. Angiostatic steroids
DE60003074T2 (de) * 1999-10-15 2004-03-18 Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Loevens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab) Fusidinsäure-derivate
US6395721B1 (en) 2000-01-05 2002-05-28 Leonard Bloom Low potency unpreserved sterile topical corticosteroid compositions for dermatitis
RS20050174A (en) * 2002-08-29 2007-06-04 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc., -3(sulfonamidoethyl)-indole derivatives for use as glucocorticoid mimetics in the treatment of inflammatory, allergic and proliferative diseases
JP2005008596A (ja) * 2003-06-20 2005-01-13 Kobayashi Pharmaceut Co Ltd 眼科用組成物
US20050245497A1 (en) * 2004-04-08 2005-11-03 Penfold Philip L Treatment of ophthalmic conditions
BRPI0513243B8 (pt) 2004-07-12 2021-05-25 Allergan Inc composições oftálmicas e respectivos usos
US7687484B2 (en) * 2006-05-25 2010-03-30 Bodor Nicholas S Transporter enhanced corticosteroid activity
US7691811B2 (en) * 2006-05-25 2010-04-06 Bodor Nicholas S Transporter-enhanced corticosteroid activity and methods and compositions for treating dry eye
DK1864668T3 (da) * 2006-06-01 2013-03-04 Novagali Pharma Sa Anvendelse af prodrug til okulær, intravitreal administration
ES2493641T3 (es) * 2007-06-28 2014-09-12 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Administración nasal de soluciones acuosas de corticosteroides
JP2009053880A (ja) 2007-08-27 2009-03-12 Sony Broadband Solution Corp 情報処理装置、ならびにｃｐｕユニット
US8524697B2 (en) * 2007-12-21 2013-09-03 Merck Sharp & Dohme Corp. C20-C21 substituted glucocorticoid receptor agonists
US20110212157A1 (en) * 2008-06-26 2011-09-01 Anterios, Inc. Dermal delivery
UA116622C2 (uk) * 2011-11-11 2018-04-25 Аллерган, Інк. Похідні 4-прегенен-11ss-17-21-тріол-3,20-діону для лікування хвороб очей

Also Published As

Publication number Publication date
US9717743B2 (en) 2017-08-01
ES2806603T3 (es) 2021-02-18
IL232535A0 (en) 2014-06-30
WO2013071009A1 (en) 2013-05-16
MX2019006877A (es) 2019-08-22
US20130123226A1 (en) 2013-05-16
AU2012335589B2 (en) 2017-08-31
RU2014123471A (ru) 2015-12-20
UA111867C2 (uk) 2016-06-24
US10188667B2 (en) 2019-01-29
NZ624919A (en) 2016-10-28
RU2688159C2 (ru) 2019-05-20
JP6216719B2 (ja) 2017-10-18
BR112014011341A2 (pt) 2017-05-02
SG10201603766PA (en) 2016-07-28
CA2855929A1 (en) 2013-05-16
IL232535B (en) 2019-09-26
US20170182062A1 (en) 2017-06-29
US20190365786A1 (en) 2019-12-05
CA2991883C (en) 2020-03-10
IN2014CN03903A (uk) 2015-10-16
BR112014011333A2 (pt) 2017-05-02
US8865691B2 (en) 2014-10-21
PH12014501079B1 (en) 2014-07-28
MX365859B (es) 2019-06-18
RU2683775C2 (ru) 2019-04-02
JP2014533275A (ja) 2014-12-11
CA2855290C (en) 2017-02-28
EP2776041A1 (en) 2014-09-17
CA2991883A1 (en) 2013-05-16
US20130123223A1 (en) 2013-05-16
ZA201403430B (en) 2016-05-25
PH12014501078A1 (en) 2014-07-28
IN2014CN03919A (uk) 2015-09-04
US8906892B2 (en) 2014-12-09
CN104203247A (zh) 2014-12-10
HK1200366A1 (en) 2015-08-07
MY172227A (en) 2019-11-18
JP6158201B2 (ja) 2017-07-05
CL2014001243A1 (es) 2014-11-28
AU2012335590B2 (en) 2017-10-19
NZ624920A (en) 2017-06-30
EP2776040B1 (en) 2020-04-22
CO6970598A2 (es) 2014-06-13
JP2014533274A (ja) 2014-12-11
CA2855290A1 (en) 2013-05-16
US20180147217A1 (en) 2018-05-31
PH12014501078B1 (en) 2014-07-28
US20150057258A1 (en) 2015-02-26
HK1200367A1 (en) 2015-08-07
US9433631B2 (en) 2016-09-06
US10493082B2 (en) 2019-12-03
CN104185472A (zh) 2014-12-03
PH12014501079A1 (en) 2014-07-28
AU2018200436A1 (en) 2018-02-08
WO2013071010A1 (en) 2013-05-16
MX2014005679A (es) 2014-12-10
MY182222A (en) 2021-01-18
CL2014001244A1 (es) 2014-11-14
RU2014123472A (ru) 2015-12-20
EP2776040A1 (en) 2014-09-17
AU2012335590A1 (en) 2014-05-29
BR112014011333B1 (pt) 2020-04-28
SG11201402225RA (en) 2014-06-27
CN104185472B (zh) 2017-06-13
CO6970609A2 (es) 2014-06-13
AU2018200436B2 (en) 2019-10-24
AR088846A1 (es) 2014-07-10
CN104203247B (zh) 2017-06-06
TWI584809B (zh) 2017-06-01
KR20140095548A (ko) 2014-08-01
MX2014005678A (es) 2014-12-10
US20150005519A1 (en) 2015-01-01
CA2855929C (en) 2018-03-27
ZA201403431B (en) 2016-05-25
KR20140095549A (ko) 2014-08-01
KR102049615B1 (ko) 2019-11-28
MX363669B (es) 2019-03-29
TW201325596A (zh) 2013-07-01
IL232534A0 (en) 2014-06-30
SG11201402247PA (en) 2014-06-27
AU2012335589A1 (en) 2014-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA116622C2 (uk) Похідні 4-прегенен-11ss-17-21-тріол-3,20-діону для лікування хвороб очей
KR102227201B1 (ko) 안구 염증성 질환을 치료하기 위한 포르밀 펩타이드 수용체 2의 작용제의 용도
JP6653253B2 (ja) ホルミルペプチド受容体モジュレーターとしてのｎ−尿素置換アミノ酸の誘導体
JP6045495B2 (ja) 眼圧を低下させるための［３−（１−（１ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノールのエステル・プロドラッグ
RU2748652C2 (ru) Производные имидазола как модуляторы формилпептидного рецептора
KR20220106778A (ko) 간 x 수용체 작용제로서의 1,2,4-옥사디아졸 유도체
RU2703725C1 (ru) Производные фенилкарбамата в качестве модуляторов формилпептидного рецептора
TW202304864A (zh) 1,3-取代的環丁基衍生物及其用途
JP2013166788A (ja) Ｐｐａｒ調節剤の塩および代謝障害の治療方法
JP7032323B2 (ja) Ｎ－ホルミルペプチド受容体モジュレーターとしてのフェニル尿素誘導体
JP4781362B2 (ja) ４級アンモニウム基を有するキヌクリジン化合物とその調製方法、およびアセチルコリン遮断剤としての用途
NZ624919B2 (en) 4-pregenen-11ss-17-21-triol-3,20-dione derivatives for the treatment of ocular conditions
TW202103696A (zh) 硫辛酸前藥