KR20140095548A - 안과 질환 치료용 ４－프레게넨－１１ｓｓ－１７－２１－트리올－３，２０－디온 유도체 - Google Patents

안과 질환 치료용 ４－프레게넨－１１ｓｓ－１７－２１－트리올－３，２０－디온 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 4-프레게넨-11-17-21-트리올-3,20-디온 유도체, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약학적 조성물 및 약제로서, 글루코코르티코이드 또는 미네랄로코르티코이드 수용체의 조절제로서의 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 특히 글루코코르티코이드 또는 미네랄로코르티코이드 수용체 조절 관련 장애의 치료를 위한, 상기 화합물 및 이의 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

안과 질환 치료용 ４－프레게넨－１１ＳＳ－１７－２１－트리올－３，２０－디온 유도체{4-PREGENEN-11SS-17-21-TRIOL-3,20-DIONE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF OCULAR CONDITIONS}
관련 출원
본 출원은 2011년 11월 11일자 제출된, 미국 가출원 제61/558,775호의 우선권 주장으로, 이의 개시는 그 전체가 본원에 참조로서 인용된다.
기술 분야
본 발명은 신규한 4-프레게넨(pregenen)-11-17-21-트리올-3,20-디온 유도체, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약학적 조성물 및 약제로서, 글루코코르티코이드 또는 미네랄로코르티코이드 수용체의 조절제로서의 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 특히 글루코코르티코이드 또는 미네랄로코르티코이드 수용체 조절 관련 장애의 치료를 위한, 상기 화합물 및 이의 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
글루코코르티코이드(GC) 작용물질(agonist)은 하기를 포함하는 복합성 안과 질환의 치료에 유용한 항-염증성 화합물의 계열을 나타낸다: 상승된 안압, 녹내장, 포도막염, 망막 정맥 폐색, 황반변성, 당뇨망막병증, 각종 형태의 황반부종, 수술후 염증, 알레르기성 결막염과 같은 안검 및 안구 결막, 각막 및 전방 안구의 염증성 질환, 안구 주사(ocular rosacea), 건성안, 안검염, 망막 박리, 마이봄선 기능장애(MGD), 표층 점상 각막염(superficial punctate keratitis), 대상포진성 각막염, 홍채염, 모양체염, 선택적인 전염성 결막염, 화학물질, 방사선 또는 열화상으로부터의 각막의 상처, 이물질의 침입, 알레르기, 또는 이의 조합.
전형적인 GC 작용물질 치료법(예컨대, 플루오시놀론 아세토나이드(fluocinolone acetonide)) 의 잠재적 사용 제한 및 시력-위협 부작용은 섬유 주대(trabecular meshwork)를 통한 수양액(aqueous humor) 흐름의 증가된 저항에 의해 발생될 수 있는 고안압증이다. GC 작용물질-유도성 유출 저항 및 후속 고안압증의 메카니즘은 잘 알려져 있지 않다.
이와 같이, 증가된 안압 또는 기타 부작용을 야기하지 않는, GC 수용체의 작용물질 또는 길항물질 활성을 통한 GC 조절이 당업계에 요구되며, 이는 본원에 기재되어 있다.
본 발명은 하나 이상의 안과 질환의 치료에 유용한 신규한 4-프레게넨-11-17-21-트리올-3,20-디온 유도체에 관한 것이다. 하나 이상의 안과 질환의 치료 방법 또한 개시되어 있다. 본원에 기재된 화합물 및/또는 제형을 사용하여 치료되는 안과질환에는, 비제한적으로, 하기가 포함된다: 상승된 안압, 녹내장, 포도막염, 망막 정맥 폐색, 황반변성, 당뇨망막병증, 각종 형태의 황반부종, 수술후 염증, 알레르기성 결막염과 같은 안검 및 안구 결막, 각막 및 전방 안구의 염증성 질환, 안구 주사, 건성안, 안검염, 망막 박리, 마이봄선 기능장애(MGD), 표층 점상 각막염, 대상포진성 각막염, 홍채염, 모양체염, 선택적인 전염성 결막염, 화학물질, 방사선 또는 열화상으로부터의 각막의 상처, 이물질의 침입, 알레르기, 또는 이의 조합.
따라서, 일 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 수화물, 용매화물, 결정형 및 각각의 이성질체, 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00001
[식 중,
R1은 페닐을 제외한, 임의로 치환된 C7-C11 알킬, 임의로 치환된 C2-C8 알케닐, 임의로 치환된 C2-C8 알키닐, 임의로 치환된 C4 또는 C6 -8 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 치환된 벤질, 임의로 치환된 헤테로사이클, 임의로 치환된 C3-C10 시클로알케닐, 임의로 치환된 C5-C10 시클로디엔, 임의로 치환된 O(C3-C6) 알킬, 아미노기, 술폰아미드기, 아미드기임].
또 다른 구현예에서, 본 발명은 R1이 하기로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물을 제공한다:
Figure pct00002
본원에 사용된 바, 용어 알킬은, 선형 또는 분지형 부분 또는 이의 조합을 갖는, 탄소수 7 내지 11의 포화, 1가 또는 2가 탄화수소 부분을 의미한다. 상기 알킬기 중 하나의 메틸렌(-CH2-)기는 산소, 황, 술폭시드, 질소, 카르보닐, 카르복실, 술포닐, 술페이트, 술포네이트, 아미드, 술폰아미드, 2가 C 3-8 시클로알킬, 2가 헤테로사이클, 또는 2가 아릴기에 의해 대체될 수 있다. 알킬기는 할로겐 원자, 히드록실기, 시클로알킬기, 아미노기, 헤테로시클릭기, 아릴기, 카르복실산기, 에스테르기, 케톤기, 포스폰산기, 술폰산기, 인산기, 니트로기, 아미드기, 술폰아미드기에 의해 독립적으로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바, 용어 시클로알킬은, 포화 시클릭 탄화수소로부터 유래된, 탄소수 4, 및 6 내지 8의 1가 또는 2가 기를 의미한다. 시클로알킬기는 모노시클릭 또는 폴리시클릭일 수 있다. 시클로알킬은 할로겐 원자, 술포닐 C1 -8 알킬기, 술폭시드 C1 -8 알킬기, 술폰아미드기, 니트로기, 시아노기, -OC1 -8 알킬기, -SC1 -8 알킬기, -C1 -8 알킬기, -C2 -6 알케닐기, - C2 -6 알키닐기, 케톤기, 알킬아미노기, 아미노기, 아릴기, C3 -8 시클로알킬기 또는 히드록실기에 의해 독립적으로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바, 용어 시클로알케닐은, 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 포화 시클로알킬로부터 유래된, 탄소수 3 내지 10의 1가 또는 2가 기를 의미한다. 시클로알케닐기는 모노시클릭 또는 폴리시클릭일 수 있다. 시클로알케닐기는 할로겐 원자, 술포닐기, 술폭시드기, 니트로기, 시아노기, -OC1 -6 알킬기, -SC1 -6 알킬기, -C1 -6 알킬기, -C2-6 알케닐기, - C2 -6 알키닐기, 케톤기, 알킬아미노기, 아미노기, 아릴기, C3 -8 시클로알킬기 또는 히드록실기에 의해 독립적으로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바, 용어 시클로디엔은, 2개의 이중 결합을 갖는 포화 시클로알킬로부터 유래된, 탄소수 5 내지 10의 1가 또는 2가 기를 의미한다. 시클로디엔기는 모노시클릭 또는 폴리시클릭일 수 있다. 시클로디엔기는 할로겐 원자, 술포닐기, 술폭시드기, 니트로기, 시아노기, -OC1 -6 알킬기, -SC1 -6 알킬기, -C1 -6 알킬기, -C2 -6 알케닐기, - C2 -6 알키닐기, 케톤기, 알킬아미노기, 아미노기, 아릴기, C3 -8 시클로알킬기 또는 히드록실기에 의해 독립적으로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바, 용어 할로겐은 염소, 브롬, 불소, 요오드 원소를 의미한다.
본원에 사용된 바, 용어 알케닐은, 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 포화 알킬로부터 유래된, 탄소수 2 내지 8의 1가 또는 2가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 상기 알케닐 중 하나의 메틸렌(-CH2-)기는, 산소, 황, 술폭시드, 질소, 카르보닐, 카르복실, 술포닐, 술페이트, 술포네이트, 아미드, 술폰아미드, 2가 C3 -8 시클로알킬, 2가 헤테로사이클, 또는 2가 아릴기에 의해 대체될 수 있다. C2 -8 알케닐은 E 또는 Z 배치일 수 있다. 알케닐기는 상기 정의된 바와 같은 알킬기, 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바, 용어 알키닐은, 적어도 하나의 삼중 결합을 갖는 포화 알킬로부터 유래된, 탄소수 2 내지 8의 1가 또는 2가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 상기 알키닐 중 하나의 메틸렌(-CH2-)기는, 산소, 황, 술폭시드, 질소, 카르보닐, 카르복실, 술포닐, 술페이트, 술포네이트, 아미드, 술폰아미드, 2가 C3 -8 시클로알킬, 2가 헤테로사이클, 또는 2가 아릴기에 의해 대체될 수 있다. 알키닐기는 상기 정의된 바와 같은 알킬기, 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바, 용어 헤테로사이클은, 산소, 질소, 황, 또는 이의 둘 이상의 조합으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하고, 카르보시클릭 고리 구조가 삽입된, 방향족 또는 비(non)-방향족, 포화 또는 불포화일 수 있는, 3 내지 10 원 고리를 의미한다. 상기 헤테로시클릭 고리는 C=O가 삽입될 수 있고; S 및 N 헤테로원자는 산화될 수 있다. 헤테로사이클은 모노시클릭 또는 폴리시클릭일 수 있다. 헤테로시클릭 고리 부분은 할로겐 원자, 술포닐기, 술폭시드기, 니트로기, 시아노기, -OC1 -6 알킬기, -SC1 -6 알킬기, -C1 -8 알킬기, -C2 -6 알케닐기, - C2-6 알키닐기, 케톤기, 알킬아미노기, 아미노기, 아릴기, C3 -8 시클로알킬기 또는 히드록실기에 의해 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바, 용어 아릴은, 하나의 수소 원자의 제거에 의해, 탄소수 6 내지 10의 고리로 이루어진 방향족 탄화수소로부터 유래된 유기 부분을 의미한다. 아릴은 할로겐 원자, 술포닐 C1 -6 알킬기, 술폭시드 C1 -6 알킬기, 술폰아미드기, 카르복스시클릭산기, C1 -6 알킬 카르복실레이트(에스테르)기, 아미드기, 니트로기, 시아노기, -OC1-6 알킬기, -SC1 -6 알킬기, -C1 -6 알킬기, -C2 -6 알케닐기, - C2 -6 알키닐기, 케톤기, 알데히드, 알킬아미노기, 아미노기, 아릴기, C3 -8 시클로알킬기 또는 히드록실기에 의해 치환될 수 있다. 아릴은 모노시클릭 또는 폴리시클릭일 수 있다.
본원에 사용된 바, 용어 히드록실은 화학식 OH의 기를 의미한다.
본원에 사용된 바, 용어 카르보닐은 화학식 -C(O)-의 기를 의미한다.
본원에 사용된 바, 용어 케톤은, 탄소 원자에 연결된 카르보닐기를 갖는 유기 화합물, 예컨대 -(CO)Rx(여기서, Rx는 상기 정의된 바와 같은 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클일 수 있음)를 나타낸다.
본원에 사용된 바, 용어 아민은, 화학식 -NRxRy의 기(여기서, Rx 및 Ry는 동일하거나 또는 독립적으로 수소, 상기 정의된 바와 같은 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클일 수 있음)를 나타낸다.
본원에 사용된 바, 용어 카르복실은 화학식 -C(O)O-의 기를 나타낸다.
본원에 사용된 바, 용어 술포닐은 화학식 -SO2 -의 기를 나타낸다.
본원에 사용된 바, 용어 술페이트는 화학식 -O-S(O)2-O-의 기를 나타낸다.
본원에 사용된 바, 용어 술포네이트는 화학식 -S(O)2-O-의 기를 나타낸다.
본원에 사용된 바, 용어 카르복실산은 화학식 -C(O)OH의 기를 나타낸다.
본원에 사용된 바, 용어 니트로는 화학식 NO2의 기를 나타낸다.
본원에 사용된 바, 용어 시아노는 화학식 -CN의 기를 나타낸다.
본원에 사용된 바, 용어 아미드는, 화학식 -C(O)NRxRy의 기(여기서, Rx 및 Ry는 동일하거나 또는 독립적으로 수소, 상기 정의된 바와 같은 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클일 수 있음)를 나타낸다.
본원에 사용된 바, 용어 에스테르는, 화학식 -C(O)ORx의 기(여기서, Rx는 상기 정의된 바와 같은 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클임)를 나타낸다.
본원에 사용된 바, 용어 술폰아미드는, 화학식 -S(O)2NRxRy의 기(여기서, Rx 및 Ry는 동일하거나 또는 독립적으로 수소, 상기 정의된 바와 같은 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클일 수 있음)를 나타낸다.
본원에 사용된 바, 용어 술폭시드는 화학식 -S(O)-의 기를 나타낸다.
본원에 사용된 바, 용어 포스폰산은 화학식 -P(O)(OH)2의 기를 나타낸다.
본원에 사용된 바, 용어 인산은 화학식 -OP(O)(OH)2의 기를 나타낸다.
본원에 사용된 바, 용어 술폰산은 화학식 -S(O)2OH의 기를 나타낸다.
본원에 사용된 바, 화학식 H는 수소 원자를 나타낸다.
본원에 사용된 바, 화학식 O는 산소 원자를 나타낸다.
본원에 사용된 바, 화학식 N은 질소 원자를 나타낸다.
본원에 사용된 바, 화학식 S는 황 원자를 나타낸다.
본 발명의 화합물은 하기와 같다:
(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-17-글리콜로일-11-히드록시-10,13-디메틸-3-옥소-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일(4-브로모페닐)아세테이트;
(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-17-글리콜로일-11-히드록시-10,13-디메틸-3-옥소-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일 3-(페닐술포닐)프로파노에이트;
(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-17-글리콜로일-11-히드록시-10,13-디메틸-3-옥소-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일 2-푸로에이트.
일부 화학식 I의 화합물 및 일부 이의 중간체는 이의 구조 내 적어도 하나의 입체 중심을 갖는다. 상기 입체 중심은 R 또는 S 배치로 존재할 수 있고, 상기 R 및 S 표기법은 [Pure Appli. Chem. (1976), 45, 11-13]에 기재된 규칙에 따라 사용된다.
용어 약학적으로 허용가능한 염은 상기 정의된 화합물의 목적하는 생물학적 활성을 보유하고, 바람직하지 않은 독성 효과를 나타내지 않거나 또는 최소한으로 나타내는 염 또는 착물을 의미한다. 본 발명에 따른 상기 약학적으로 허용가능한 염에는 치료적으로 활성인, 비-독성 염기 또는 산 염 형태가 포함되고, 이는 화학식 I의 화합물을 형성할 수 있다.
염기로서 이의 유리된 형태로 존재하는 화학식 I의 화합물의 산 부가 염 형태는, 유리 염기를, 적합한 산, 예컨대 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산 등; 또는 유기산, 예를 들어 아세트산, 히드록시아세트산, 프로판산, 락트산, 피루브산, 말론산, 푸마르산, 말레산, 옥살산, 타르타르산, 숙신산, 말산, 아스코르브산, 벤조산, 타닌산, 팜산, 시트르산, 메틸술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 포름산 등으로 처리함으로써 수득될 수 있다(Handbook of Pharmaceutical Salts, P.Heinrich Stahal& Camille G. Wermuth (Eds), Verlag Helvetica Chemica Acta- Zrich, 2002, 329-345).
이의 산 형태로 존재하는 화학식 I의 화합물의 염기 부가 염 형태는, 산을, 적합한 염기, 예컨대 무기 염기, 예를 들어 수산화나트륨, 수산화마그네슘, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 암모니아 등; 또는 유기 염기, 예를 들어 L-아르기닌, 에탄올아민, 베타인, 벤즈아틴(benzathine), 모르폴린 등으로 처리함으로써 수득될 수 있다(Handbook of Pharmaceutical Salts, P.Heinrich Stahal& Camille G. Wermuth (Eds), Verlag Helvetica Chemica Acta- Zrich, 2002, 329-345).
화학식 I의 화합물 및 이의 염은 용매화물의 형태일 수 있고, 이는 본 발명의 범위에 포함된다. 상기와 같은 용매화물에는, 예를 들어 수화물, 알코올레이트 등이 포함된다.
화합물 또는 화합물들에 대한 본 발명의 언급에 있어서, 특정한 이성질체 형태가 특히 언급되지 않는 한, 각각의 이의 가능한 이성질체 형태 및 이의 혼합물로의 화합물이 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명에 따른 화합물은 상이한 다형체(polymorphic) 형태로 존재할 수 있다. 상기 화학식에 명백하게 언급되지는 않았지만, 상기와 같은 형태는 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 의도된다.
본원에 기재된 화합물은, 비제한적으로, 상승된 안압, 녹내장, 포도막염, 망막 정맥 폐색, 황반변성, 당뇨망막병증, 각종 형태의 황반부종, 수술후 염증, 알레르기성 결막염과 같은 안검 및 안구 결막, 각막 및 전방 안구의 염증성 질환, 안구 주사, 건성안, 안검염, 망막 박리, 마이봄선 기능장애(MGD), 표층 점상 각막염, 대상포진성 각막염, 홍채염, 모양체염, 선택적인 전염성 결막염, 화학물질, 방사선 또는 열화상으로부터의 각막의 상처, 이물질의 침입, 알레르기, 또는 이의 조합을 포함하는 각종 안과 질환의 치료에 유용하다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 글루코코르티코이드 수용체(GR) 및/또는 미네랄로코르티코이드 수용체(MR)의 조절 관련 장애의 치료 방법이 제공된다. 상기와 같은 방법은, 예를 들어 치료적 유효량의 본 발명의 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 임의의 조합, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 결정형 및 각각의 이성질체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를, 이를 필요로 하는 개체에게 투여함으로써 수행될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 약학적으로 허용가능한 담체 중에 본 발명의 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본원에 기재된 화합물은 약학적으로 유효한 투여량으로 투여될 수 있다. 상기와 같은 투여량은 통상적으로 목적하는 치료 효과를 달성하기 위해 요구되는 최소 용량이다. 일반적으로, 상기와 같은 용량은 약 1 mg/일 내지 약 1000 mg/일의 범위; 더욱 바람직하게는 약 10 mg/일 내지 약 500 mg/일의 범위일 수 있다. 또 다른 구현예에서, 상기 화합물 또는 화합물들은 조성물 또는 제형 중에 약 0.5 mg/kg/일 내지 약 100 mg/kg/일 또는 약 1 mg/kg/일 내지 약 100 mg/kg/일의 범위로 존재할 수 있다. 하지만, 임의의 소정의 경우에 투여될 화합물의 실질적인 양은, 관련 환경, 예컨대 환자의 연령 및 체중, 환자의 일반적인 건강 상태, 안구 질환의 중증도 및 투여 경로를 고려하여, 의사에 의해 결정될 수 있다. 일부 예에서, 투여는 사례별로(case-by-case) 평가된다.
또 다른 구현예에서, 약학적으로 허용가능한 담체 중에 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 약학적 조성물은 고체, 용액, 에멀젼, 분산액, 미셀(micelle), 리포좀 등의 형태로 사용될 수 있고, 상기 수득된 조성물은 활성 성분으로서 본원에 기재된 하나 이상의 화합물을, 장내 또는 비경구 적용에 적합한 유기 또는 무기 담체 또는 부형제와의 부가혼합물로 함유한다. 하나 이상의 화합물은, 정제, 펠렛, 캡슐, 좌제, 용액, 에멀젼, 현탁액, 및 용도에 적합한 임의의 기타 형태를 위하여, 예를 들어 통상의 비-독성, 약학적으로 허용가능한 담체와 혼합될 수 있다. 사용될 수 있는 담체에는 글루코오스, 락토오스, 아카시아검, 젤라틴, 만니톨, 전분 페이스트, 마그네슘 트리실리케이트, 탈크, 옥수수 전분, 케라틴, 콜로이드 실리카, 감자 전분, 우레아, 중쇄(medium chain length) 트리글리세리드, 덱스트란 및 고체, 반고체 또는 액체 형태로의 제제의 제조에 사용되는데 적합한 기타 담체가 포함된다. 그 외에, 보조제, 안정화제, 증점제 및 착색제 및 향료가 사용될 수 있다. 본원에 기재된 화합물에는 방법 또는 질환 상태에 따라 목적하는 효과를 달성하기에 충분한 양으로 약학적 조성물이 포함된다.
또 다른 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 임의의 허용가능한 형태, 예컨대 정제, 액체, 캡슐, 분말 등의 형태로 경구로 투여될 수 있다. 하지만, 특히 환자가 구역질을 하는 경우, 다른 경로가 바람직하거나 요구될 수 있다. 상기 다른 경로에는, 예외 없이, 경피, 비경구, 피하, 비강내, 척추강내, 근육내, 정맥내 및 직장내 전달 방식이 포함될 수 있다. 또한, 제형은 소정의 기간에 걸쳐 활성 화합물의 방출을 지연시키거나, 또는 치료 과정 중 소정의 시간에서 방출되는 약물의 양을 조심스럽게 조절하도록 설계될 수 있다.
경구용으로 적합한 형태의 약학적 조성물은, 예를 들어 정제, 트로키, 로젠지(lozenge), 수성 또는 유성 현탁액, 분산가능한 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르로서 투여된다. 경구용으로 의도된 조성물은 약학적 조성물의 제조에 대하여 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 상기와 같은 조성물은 약학적으로 멋스럽고 맛좋은 제제를 제공하기 위하여, 감미제, 예컨대 수크로오스, 락토오스 또는 사카린, 향미제, 예컨대 페퍼민트, 윈터그린(wintergreen) 또는 체리의 오일, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 비-독성의 약학적으로 허용가능한 부형제와의 부가혼합물 중에 본원에 기재된 화합물을 함유하는 정제는 또한 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 멸균 주사용 현탁액의 형태로 존재할 수 있다. 상기 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여, 공지된 방법에 따라 제형화될 수 있다. 상기 멸균 주사용 제제는 또한 비-독성 비경구적으로-허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액, 예를 들어, 1,3-부탄디올 중의 용액으로서 존재할 수 있다. 멸균, 고정유(fixed oil)는 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 이용된다. 상기 목적을 위하여, 합성 모노- 또는 디글리세리드, 지방산(올레산 포함), 참기름, 코코넛유, 땅콩유, 면실유 등과 같은 천연 발생 식물성 오일, 또는 에틸 올레에이트와 같은 합성 지방 비히클 등을 포함하는 임의의 무자극 고정유(bland fixed oil)가 이용될 수 있다. 요구되는 경우, 완충액, 보존제, 항산화제 등이 혼입될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 약물의 직장 투여용 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 상기 조성물은 본 발명은 화합물을 적합한 비자극성(non-irritating) 부형제, 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜의 합성 글리세리드 에스테르와 혼합함으로써 제조될 수 있고, 이는 통상의 온도에서는 고체이지만, 직장강(rectal cavity) 중에서 액화 및/또는 용해되어 약물을 방출한다.
임의의 소정의 경우 투여될 화합물의 실질적인 양은 관련 환경, 예컨대 질환의 중증도, 환자의 연령 및 체중, 환자의 일반적인 건강 상태, 질환의 원인 및 투여 경로를 고려하여, 의사에 의해 결정될 수 있다.
글루코코르티코이드 수용체(GR) 및/또는 미네랄로코르티코이드 수용체(MR)를 조절할 수 있는 화합물이 본원에 기재되어 있다. 본원에 기재된 화합물은 코르티솔과 같은 화합물과 비교하여 보다 우수한 GR 활성화 및/또는 결합 능력을 가질 수 있다. 이와 같이, 상기 화합물은 안과 징후를 치료하는데 효과적이다. 상기 화합물은 추가로 눈 안의 에스테라아제 효소에 의해 대사되어 천연 작용물질 코르티솔을 형성할 수 있고, 이는 고안압증의 위험을 감소시킬 수 있다. 눈 및 체내 남아있는 코르티솔은 천연 발생 탈히드록실화 효소 및 이를 안전한 치료적 접근법으로 만드는 기타 효소를 통해, 추가로 불활성인 화합물로 대사된다.
환자에서, 천연 발생 내인성 GC 작용물질 코르티솔(히드로코르티손(hydrocortisone))은 점안액을 통해 국소적으로 적용되는 경우, 합성 GC, 예컨대 덱사메타손(dexamethasone), 프레드니솔론(prednisolone) 및 플루오로메톨론(fluorometholone)과 비교하여, 안압에 최소의 영향을 미친다(Cantrill et aI., 1975). 치료제로서 코르티솔의 종합적으로 우수한 안정성에 대한 추가적인 근거는, 각종 국소적인 히드로코르티손 제형이 현재 처방전 없이 소비자들에게 직접 판매되고 있다는 사실이다.
임의의 특정한 이론에 얽매이지 않는 한, 놀랍게도 본원에 기재된 화합물이 코르티솔 분자의 17-위치의 변형으로 인해, 코르티솔 보다 우수한 글루코코르티코이드 수용체 조절을 가질 수 있다는 것을 발견하였다.
본원에 사용된 바, 용어 "치료적 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 고려되는, 이를 필요로 하는 개체의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도해낼 수 있는 약학적 조성물의 양을 의미한다. 일부 구현예에서, 이를 필요로 하는 개체는 포유동물이다. 일부 구현예에서, 상기 포유동물은 인간이다.
사용되는 부형제는, 예를 들어, (1) 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 락토오스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; (2) 과립화 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분 또는 알긴산; (3) 결합제, 예컨대 트라가간트검, 옥수수 전분, 젤라틴 또는 아카시아, 및 (4) 윤활제, 예컨대 마그네슘스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다. 상기 정제는 코팅되지 않거나 또는 위장관에서 분해 및 흡수를 지연시켜, 보다 장기간에 걸쳐 지속된 작용을 제공하도록 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 이용될 수 있다.
일부의 경우에, 경구용 제형은 상기 화합물이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된, 경질 젤라틴 캡슐의 형태일 수 있다. 상기 제형은 또한 상기 화합물이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합된, 연질 젤라틴 캡슐의 형태일 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 또한 안과적으로 허용가능한 제형 또는 조성물로서 투여될 수 있다. 안과적으로 허용가능한 액체는 눈에 국소적으로 투여될 수 있도록 제형화될 수 있다. 때때로 제형 고려사항(예컨대, 안정성)이 최적의 편안함보다 덜 요구될 수 있지만, 편안함은 가능한 최대화되어야 한다. 편안함이 최대화될 수 없는 경우, 상기 액체는 국소 안과용으로 환자가 견딜 수 있는 액체로 제형화되어야 한다. 또한, 안과적으로 허용가능한 액체는 일회용으로 패키징되거나 또는, 다중 사용에 걸쳐 오염을 방지하기 위한 보존제를 함유해야 한다.
안과적 적용을 위하여, 용액 또는 약제는 종종 주 비히클로서 생리 식염수 용액을 사용하여 제조된다. 안과용 용액은 바람직하게는 적합한 완충액 시스템을 이용하여 편리한 pH에서 유지되어야 한다. 상기 제형은 또한 통상적인, 약학적으로 허용가능한 보존제, 안정화제 및 계면활성제를 함유할 수 있다.
본원에 기재된 안과용 조성물에 사용될 수 있는 보존제에는, 비제한적으로, 벤즈알코늄 클로라이드, 클로로부탄올, 티메로살(thimerosal), 페닐수은 아세테이트 및 페닐수은 니트레이트가 포함된다. 유용한 계면활성제는, 예를 들어 Tween 80이다. 마찬가지로, 각종 유용한 비히클이 본원에 기재된 안과용 제제에 사용될 수 있다. 상기 비히클에는, 비제한적으로, 폴리비닐 알코올, 포비돈, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 폴록사머, 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스 및 정제수가 포함된다.
등장성 조절제는 요구되거나 편리한 경우 첨가될 수 있다. 상기에는, 비제한적으로, 염, 특히 염화나트륨, 염화칼륨, 만니톨 및 글리세린, 또는 임의의 기타 적합한 안과적으로 허용가능한 등장성 조절제가 포함된다.
각종 완충액 및 pH 조절 수단은, 수득된 제제가 안과적으로 허용가능한 한, 사용될 수 있다. 따라서, 완충액에는 아세테이트 완충액, 시트레이트 완충액, 포스페이트 완충액 및 보레이트 완충액이 포함된다. 요구되는 경우, 산 또는 염기가 상기 제형의 pH를 조절하는데 사용될 수 있다.
일 구현예에서, 본원에 기재된 안과용 조성물은 하기 표 1에 나열된 양으로 사용되는 성분을 가질 수 있다.
성분 양(% w/v)
활성 성분 약 0.001 내지 5
보존제 0 내지 0.10
비히클 0 내지 40
등장성 조절제 1 내지 10
완충액 0.01 내지 10
pH 조절제 충분량 pH 4.5 내지 7.5
항산화제 요구되는 경우
계면활성제 요구되는 경우
정제수 요구되는 경우 100%까지
다른 구현예에서, 상기 안과적으로 허용가능한 액체는 안내(intraocular) 주사용으로 제형화될 수 있다. 본원에 기재된 화합물은 안내 주사용으로 액체, 겔 페이스트 등으로서 제형화될 수 있다. 나아가, 상기 화합물은 생분해성 중합체, 예컨대 폴리락트산, 폴리 글리콜산, 이의 조합 등을 포함하는, 지속된 방출 또는 제어된 방출의 안내 임플란트로 제형화될 수 있다.
일부 예시적인 조성물에는 본원에 기재된 둘 이상의 화합물의 조합이 포함될 수 있다. 상이한 비율의 화합물은 치료 중인 특정한 안구 질환 또는 일련의 질환에 따라 제형될 수 있다.
각각의 개체는 증상의 중증도에 있어 큰 차이를 나타낼 수 있고, 각각의 조성물은 이의 독특한 치료적 특성을 갖기 때문에, 각각의 개체에 대하여 이용되는 정확한 투여 방식 및 투여량은 의사의 재량으로 남겨둔다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 합성 유기 화학의 분야의 기술자에 의해 이해되는 바와 같은 통상의 방법과 유사하게 제조될 수 있다. 하기에 합성 반응식을 제시하고, 본 발명에 따른 화합물을 제조할 수 있는 방법을 예시한다:
Figure pct00003
[식 중, R'는 C1-C4 알킬 등, 바람직하게는 CH3임]
상기 일반적인 설명 및 하기 상세한 설명은 모두 단지 예시 및 설명을 위한 것으로, 이는 청구된 본 발명을 제한하려는 것이 아니라고 이해되어야 한다. 본원에 사용된 바, 단수 형태의 사용에는 구체적으로 언급되지 않는 한, 복수 형태가 포함된다.
본 발명의 화합물 중 일부는 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 상기 화합물이 거울상이성질체 뿐 아니라 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있는 것은 당업계의 기술자에게 용이하게 명백할 것이다. 특히 달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 범위에는 모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 라세미체 혼합물이 포함된다. 본 발명의 화합물 중 일부는 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기와 함께 염을 형성할 수 있고, 본원에 기재된 화합물의 상기와 같은 약학적으로 허용가능한 염은 또한 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명에는 모든 약학적으로 허용가능한 동위원소 풍부 화합물(isotopically enriched compound)이 포함된다. 본 발명의 임의의 화합물은 자연적 비율과 상이하거나 또는 풍부한 하나 이상의 동위원소 원자를 함유할 수 있다: 예컨대 프로튬 1H(또는 H) 대신 듀테륨 2H(또는 D) 또는 12C 대신 13C 풍부 물질의 사용 등. 유사한 치환이 N, O 및 S에 대하여 이용될 수 있다.동위원소의 사용은 본 발명의 분석적 측면 뿐 아니라 치료적 측면에 도움이 될 수 있다. 예를 들어, 듀테륨의 사용은 본 발명의 화합물의 대사작용(속도)을 변화시킴으로써 생체내 반감기를 증가시킬 수 있다. 상기 화합물은 기재된 상기 제제에 따른 동위원소 풍부 시약의 사용에 의해 제조될 수 있다.
하기 실시예는 단지 예시의 목적이며, 본 발명을 어떤 방식으로든 제한하고자 의도된 것이 아니다. 당업계의 기술자는 본 발명의 의미 또는 범위를 벗어나지 않는 한, 하기 실시예의 변형 및 변경이 이루어질 수 있다고 이해할 것이다.
각각의 이성질체 형태가 통상의 방식으로의 이의 혼합물의 분리에 의해 수득될 수 있다는 것은 당업계의 기술자에게 명백할 것이다. 예를 들어, 부분입체이성질체의 경우, 크로마토그래피 분리가 이용될 수 있다.
화합물 명칭은 ACD version 12.0을 이용하여 명명하였고; 실시예에서 사용된 중간체 및 시약의 명칭은 Chem Bio Draw Ultra version 12.0 또는 Auto Nom 2000(MDL ISIS Draw 2.5 SP1)과 같은 소프트웨어를 이용하여 명명하였다.
일반적으로, 화합물의 특징화는 하기 방법에 따라 수행하였다:
NMR 스펙트럼은 300 및/또는 600 MHz Varian으로 기록하고, 실온에서 획득하였다. 화학적 이동은 내부 TMS 또는 용매 신호를 참조로 ppm으로 제시하였다.
기재하지 않은 상기 합성을 위한 모든 시약, 용매, 촉매는, 화학 업체, 예컨대 Sigma Aldrich, Fluka, Bio-Blocks, Combi-blocks, TCI, VWR, Lancaster, Oakwood, Trans World Chemical, Alfa, Fisher, AK Scientific, AmFine Com, Carbocore, Maybridge, Frontier, Matrix, Ukrorgsynth, Toronto, Ryan Scientific, SiliCycle, Anaspec, Syn Chem, Chem-Impex, MIC-scientific, Ltd사로부터 입수하였지만; 일부 공지된 중간체는 공지된 절차에 따라 제조하였다.
통상적으로, 달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 화합물은 실리카 컬럼을 이용하여 Teledyne-ISCO CombiFlash상에서 컬럼 크로마토그래피(자동-컬럼)로 정제하였다.
실시예 1
중간체 1
2-( 트리메톡시메틸 )푸란
Figure pct00004
실온에서, 아세틸 클로라이드(10.5 mL)를 메탄올(20 mL)에 천천히 첨가함으로써, 메탄올 중의 HCl의 무수 용액을 제조하였다. 상기 용액을 2 시간 동안 교반하였다. 질소 하 얼음 배쓰에서 냉각시킨 후, 2-푸로니트릴(12 mL, 137 mM)을 시린지로 첨가하였다. 상기 반응액을 건조 분위기에서, 0 C에서 밤새 교반하였다. 실온까지 가온시킨 후, 중간체를 무수 에테르(50 mL)의 첨가에 의해 침전시켰다. 이것을 드라이 박스(dry box)내 건조된 소결 유리 깔대기에서 여과하고, 무수 에테르로 세정하였다. 에테르가 증발된 후, 상기 고체를 무수 메탄올로 처리하고, 50 C에서 70 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 무수 에테르(60 mL)로 처리하고, 염화암모늄을 건조된 소결 유리 깔대기를 통해 여과하여 제거하였다. 여과액을 농축시켜, 상기 표제 화합물(6 g)을 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 2
중간체 2
렐-(8R,9R,10S,11R,13R,14R,17S)-2'-(2- 푸릴 )-11-히드록시-2'- 메톡시 -10,13-디메틸-1,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16- 도데카히드로 -5'H- 스피로 [ 시클로펜타[a]페난트렌 -17,4'-[1,3]디옥산]-3,5'(2H)- 디온
Figure pct00005
무수 테트라히드로푸란(40 mL) 중의, 에탄올-부탄올로부터의 증발에 의해 건조된 코르티솔(10.4 g, 약 28 mM)의 용액을 미정제 중간체 1(5.4 g, 32 mM) 및 0.5 mL의 톨루엔 중의 무수 p-톨루엔술폰산의 용액(약 0.7 M)으로 처리하였다. 상기 반응액을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 부가적인 무수 THF(100 mL) 및 무수 p-TSA 용액(2 mL)을 첨가하고, 상기 반응액을 48 시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 부분적으로 농축시키고, 하룻밤 더 교반하였다. 상기 반응액을 에틸 아세테이트와 수성 2염기성 인산나트륨 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 건조시키고, 증발시켰다. 상기 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔, 30-70 에틸 아세테이트-디클로로메탄)로 정제하여, 중간체 2(0.9 g)를 수득하였다.
실시예 3
화합물 1
(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-17-글리콜로일-11-히드록시-10,13-디메틸-3-옥소-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17- 테트라데카히드로 -1H- 시클로펜타[a]페 난트렌-17-일 2- 푸로에이트
Figure pct00006
중간체 1을 테트라히드로푸란(20 mL) 중에 용해시키고, 불활성 분위기 하 얼음/염수 배쓰 중에서 냉각시켰다. 상기 용액을 0.37 mL의 1M 황산 수용액으로 처리하였다. 상기 반응액을 2 시간 동안 냉각 교반하였다. 상기 반응액을 2염기성 인산나트륨 용액 및 에틸 아세테이트로 후처리하였다. 상기 에틸 아세테이트 용액을 염수로 세정하고, 건조시키고, 증발시켰다. 상기 생성물을 크로마토그래피(실리카겔 60, 50-50 에틸 아세테이트-디클로로메탄)로 정제하고, 농축시켰다. 상기 잔류물을 디클로로메탄 헥산으로부터 결정화하여, 화합물 1(1.9 g, 82%)을 수득하였다.
NMR (CDCl3, TMS): 1.00 (s, 3H), 1.13 (m, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.51 (m, 1H), 2.54-1.74 (ms, 13H), 2.90 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 4.37 (m, 2H), 4.56 (m, 1H), 5.71 (s, 1H), 6.54 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.61 (m, 1H).
실시예 4
중간체 3
메틸 2-( 4브로모페닐 ) 아세티미데이트 히드로클로라이드
실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로, 2-(4-브로모페닐)아세토니트릴을 중간체 3으로 전환시켰다. 수득한 상기 잔류물을 메탄올로 처리하지 않고 단리하여, 중간체 3을 수득하였다.
실시예 5
중간체 4
렐-(8R,9R,10S,11R,13R,14R,17S)-2'-(4- 브로모벤질 )-11-히드록시-2'- 메톡시 -10,13-디메틸-1,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16- 도데카히드로 -5'H- 스피로 [ 시클로펜타[a]페난트렌 -17,4'-[1,3]디옥산]-3,5'(2H)- 디온
Figure pct00008
실시예 2에 기재된 바와 유사한 방식으로, 코르티솔 및 중간체 3을 중간체 4로 전환시켰다. 실리카겔 플래시 크로마토그래피(CH2CI2 용리액 중 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 24.8 mg의 중간체 4를 제공하였다: lCMS-ESI (m/z): 계산치, C30H37BrO6, 572, 574; [M+H]+ 확인치 573, 575.
실시예 6
화합물 2
(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-17-글리콜로일-11-히드록시-10,13-디메틸-3-옥소-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17- 테트라데카히드로 -1H- 시클로펜타[a]페난트렌 -17- 일(4-브로모페닐)아세테이트
Figure pct00009

실시예 3에 기재된 바와 유사한 방식으로, 중간체 4를 화합물 2로 전환시켰다. 상기 미정제 반응 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피(20% 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드)로 정제하여, 57.7 mg의 화합물 2를 제공하였다.lCMS-ESI (m/z): 계산치, C29H35BrO6, 558, 560; [M+H]+ 확인치 559, 561.
실시예 7
중간체 5
렐-(8R,9R,10S,11R,13R,14R,17S)-2'- 에톡시 -11-히드록시-10,13-디메틸-2'-[2-(페닐술포닐)에틸]-1,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16- 도데카히드로 -5'H-스피로[ 시클로펜타[a]페난트렌 -17,4'-[1,3]디옥산]-3,5'(2H)- 디온
Figure pct00010
실시예 2에 기재된 바와 유사한 방식으로, 코르티솔 및 ((3,3,3-트리메톡시프로필)술포닐)벤젠을 중간체 5로 전환시켰다. 상기 미정제 반응 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피(20% 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드)로 정제하여, 13.1 mg의 중간체 5를 제공하였다. lCMS-ESI (m/z): 계산치, C32H42O8S, 586; [M+H]+ 확인치 587.
실시예 8
화합물 3
(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-17-글리콜로일-11-히드록시-10,13-디메틸-3-옥소-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17- 테트라데카히드로 -1H- 시클로펜타[a]페 난트렌-17-일 3-( 페닐술포닐 ) 프로파노에이트
Figure pct00011
실시예 3에 기재된 실험과 유사한 방식으로, 중간체 5를 상기 표제 화합물로 전환시켰다. 상기 미정제 반응 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피(20% 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드)로 정제하여, 96.9 mg의 화합물 3을 제공하였다. lCMS-ESI (m/z): 계산치 C30H38O6S, 558; [M+H]+ 확인치 559.
실시예 9
코르티솔 및 17-에스테르 유도체에 대한 글루코코르티코이드 수용체 전사활성화 효능
글루코코르티코이드 수용체 (GR) 활성화 효능을 MMTV-bla 리포터 함유 HeLa 세포주(MMTV- bla HeLa CELLSENSOR, Invitrogen Corp., Carlsbad, CA)를 사용하여 평가하였다. 상기 세포주를 글루코코르티코이드 수용체 반응 요소로서 사전에 확인된 MMTV 반응 요소의 조절 하에서, -락타마아제 cDNA 함유 발현 구성체를 이용하여 안정하게 트랜스팩션하였다.
상기 화합물 및 대조군 화합물, 덱사메타손에 대하여 2중으로 수행한 실험 결과를, 하기 표 2에 요약하였다. 모든 검정을 100 nM의 최대 화합물 농도에서 시작하여, 절반 로그 희석(half log-fold dilution) 시리즈를 사용하여, 10-포인트 용량 반응으로서 수행하였다. 상기 화합물을 5 시간 동안 배양하였다. 내인성 GR의 활성화는 리포터 락타마아제의 발현을 유도하였고, 이는 비율척도형 검정 방식(ratiometric assay format)으로의 FRET 기질의 전환에 의해 검출되었다. 상기 기능 검정은 화합물에 의한 수용체 아고니즘(agonism)의 측정을 가능하게 하고, 이는 화합물 능력 및 선택성을 측정하는데 사용될 수 있다. 검정 재현성은 최대 자극에 대하여 비처리된(untreated) 것에 대한 Z' 값을 계산함으로써 측정하였다. 상기 Z' 값은 0.6 초과였고, 이는 상기 검정 방식의 우수한 재현성을 의미하였다.
몇몇의 화합물은 GR 신호전달 경로의 용량-의존적 자극을 나타내었다(표 2). 2 개의 화합물, 코르티솔 17-시클로펜타노에이트 및 코르티솔 17-벤조에이트는, 모(parent) 분자 코르티솔과 비교하여 약 30 배 더 큰 능력을 나타내었다.
표 2: 글루코코르티코이드 수용체 효능. 대조군 화합물, 덱사메타손 및 작용물질 방식으로 시험된 화합물에 대한 EC50(nM) 및 Z' 값을 나타내었다.
화합물 EC50 (nM) GR 100 nM에서 활성화(%) Z
덱사메타손
Figure pct00012
 1.05 대조군 화합물 0.87
코르티솔
Figure pct00013

 41.6 43 0.87
화합물 3
Figure pct00014

 >100 17 0.87

화합물 2
Figure pct00015

 - 0 0.87
실시예 10
코르티솔 및 17-에스테르 유도체에 대한 미네랄로코르티코이드 수용체 전사활성화 효능
미네랄로코르티코이드 수용체(MR) 활성화 효능을 UAS-bla 리포터 함유 HEK 293T 세포주(UAS- bla HEK 293T CELLSENSOR)를 사용하여 평가하였다. 상기 세포주를 GAL4 상부 활성인자 서열(Upstream Activator Sequence (UAS))의 조절 하에서의 -락타마아제 cDNA 함유 발현 구성체 및 융합 단백질 GAL4(DBD)-MR(LBD)을 인코딩하는 또 다른 발현 구성체를 이용하여 안정하게 트랜스팩션하였다. 신규한 화합물 및 대조군 화합물, 알도스테론(aldosterone)에 대하여 작용물질 방식으로, 2 중으로 수행한 실험 결과를 표 3에 요약하였다. 모든 검정을 100 nM의 최대 화합물 농도에서 시작하여, 절반 로그 희석(half log-fold dilution) 시리즈를 사용하여, 10-포인트 용량 반응으로서 수행하였다. 상기 화합물을 16 시간 동안 배양하였다. 융합 단백질 GAL4(DBD)-MR(LBD)의 활성화는 리포터 -락타마아제의 발현을 유도하였고, 이는 비율척도형 검정 방식으로의 FRET 기질의 전환에 의해 검출되었다. 상기 기능 검정은 화합물에 의한 수용체 아고니즘(agonism)의 측정을 가능하게 하고, 이는 화합물 능력 및 선택성을 측정하는데 사용될 수 있다. 검정 재현성은 최대 자극에 대하여 비처리된 것에 대한 Z' 값을 계산함으로써 측정하였다. 상기 Z' 값은 0.6 초과였고, 이는 상기 검정 방식의 우수한 재현성을 의미하였다. 몇몇의 화합물은 MR 신호전달 경로의 용량-의존적 자극을 나타내었다(표 3).
표 3. 미네랄로코르티코이드 수용체 효능. 대조군 화합물, 알도스테론 및 작용물질 방식으로 시험된 화합물의 EC50(nM) 및 Z' 값을 나타내었다.
화합물 EC50 ( nM ) GR 100 nM 에서 활성화(%) Z
알도스테론
Figure pct00016
 0.47 대조군 화합물 0.77
코르티솔
Figure pct00017
 2.90 75 0.77
화합물 3

Figure pct00018

 3.48 79 0.77
화합물 2
Figure pct00019

 5.53 77 0.77
실시예 11
상승된 안압의 치료
58세 남성이 일상적인 검진을 위해 안과의사를 방문하였다. 의사는 상기 환자가 상승된 안압을 나타내고, 추후 합병증의 높은 위험이 있다는 것을 발견하였다. 상기 환자는 각각의 눈에 1일 1회 표 1의 화합물 중 하나를 함유하는 국소 액체 제형을 적용하도록 처방받았다.
상기 환자는 3 달 후, 후속 검진을 위해 다시 방문하였다. 안압 측정의 결과, 상기 환자는 이제 감소된 안압을 나타내는 것으로 확인되었다.
실시예 12
안구 자극의 치료
38세 남성이 그의 오른쪽 눈의 자극의 불편 때문에 안과 의사를 방문하였다. 상기 의사는 상기 환자의 오른쪽 눈에 염증이 있고, 충혈된 것을 발견하였다. 상기 환자는 오른쪽 눈에 1일 2회 표 1의 화합물 중 하나를 함유한 국소 액체 제형을 적용하도록 처방받았다.
상기 환자는 1 주일 후, 후속 검진을 위해 재방문하였다. 오른쪽 눈을 검사한 결과, 환자의 눈은 더이상 충혈되어 있지 않았고, 환자는 자극이 사라진 것으로 나타났다고 확인되었다.
달리 언급되지 않는 한, 명세서 및 청구항에 사용된 성분의 양, 분자량과 같은 특성, 반응 조건 등을 표현하는 모든 숫자는 모든 경우, 용어 약에 의해 변경될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 반대로 언급되지 않는 한, 명세서 및 첨부된 청구항에 설정된 수치 매개변수는 근사치이고, 이는 본 발명에 의해 수득되는 것으로 간주되는 목적하는 특성에 따라 달라질 수 있다. 적어도, 청구항의 범위에 상응하는 원칙의 출원을 제한하려는 시도가 아닌 것으로서, 각각의 수치 매개변수는 적어도 보고된 유효 숫자의 수를 고려하고, 일반적인 라운딩(rounding) 기법을 적용하여 구성되어야 한다. 본 발명의 넓은 범위를 설정하는 수의 범위 및 변수가 근사치임에도 불구하고, 특정 실시예에 설정된 수치는 가능한 정확한 것으로 보고된다. 하지만, 임의의 수치는 본질적으로 이의 각각의 시험 측정에서 확인된 표준 편차로부터 본질적으로 수득된 특정 오차를 포함한다.
단수 표현의 용어(a, an, the) 및 기재된 본 발명의 맥락에서(특히 하기 청구항의 맥락에서) 사용된 유사한 표현은, 본원에서 달리 언급되거나 또는 맥락에 의해 명백하게 대조되지 않는 한, 단수 및 복수 모두를 포함하는 것으로 구성된다. 본원에서 값의 범위의 설명은 단지 개별적으로 범위 내에 속하는 각각의 개별적인 값을 나타내는 속기법으로서 간주되는 것으로 의도된다. 본원에서 달리 언급되지 않는 한, 각각의 개별적인 값은 본원에서 개별적으로 언급되었던 바와 같이, 명세서에 포함된다. 본원에 기재된 모든 방법은 본원에서 달리 언급되거나 또는 맥락에 의해 명백하게 대조되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 및 모든 예, 또는 예시하는 언어(예를 들어, 예컨대)의 사용은 단지 본 발명을 보다 명확히 하기 위한 것으로, 달리 청구된 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다. 명세서의 언어가 본 발명의 실행에 필수적인 임의의 비-청구된 요소를 나타내는 것으로 구성되어서는 안 된다.
본원에 개시된 본 발명의 대안적인 요소 또는 구현예의 그룹화는 제한으로서 구성되지 않는다. 각각의 군 구성요소는 개별적으로 또는 본원에서 확인된 군의 다른 구성요소 및 다른 요소와의 임의의 조합으로 언급 및 청구될 수 있다. 하나 이상의 군의 구성요소는 편리성 및/또는 특허성의 이유로 인해, 군에 포함되거나 또는 이로부터 제거될 수 있다고 이해된다. 임의의 상기와 같은 포함 또는 제거가 존재하는 경우, 본 명세서는 첨부된 청구항에 사용된 모든 Markush 형식의 기재 방식을 충족시키기 위해 변형된 군을 포함하는 것으로 여겨진다.
본 발명의 특정한 구현예는 본 발명을 수행하는 발명자에게 공지된 최상의 방식을 포함하여, 본원에 기재되어 있다. 물론, 상기 기재된 구현예의 변형은 상기 기재된 바를 읽음으로써, 당업계의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 본 발명자는 당업계의 기술자가 적합한 바로서 상기와 같은 변형을 이용한다고 예상하고, 본 발명자는 본 발명을 특히 본원에 기재된 바대로 실행하는 것을 의도한다. 따라서, 본 발명에는 준거법에 의해 제한되는 바와 같이, 여기에 첨부된 청구항에 언급된 주제와 상응하는 모든 변형이 포함된다. 나아가, 이의 모든 가능한 변형으로의 상기 기재된 요소의 임의의 조합은, 달리 언급되거나 문맥에 의해 명백하게 대조적으로 언급되지 않는 한, 본 발명에 포함된다.
마지막으로, 본원에 개시된 본 발명의 구현예는 본 발명의 원리를 예시하는 것으로 이해되어야 한다. 이용될 수 있는 다른 변형도 본 발명의 범위에 포함된다. 따라서, 예를 들어, 비제한적으로, 본 발명의 대안적인 구성은 본원에 교시된 바에 따라 이용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 정확하게 제시 및 기재된 바에 제한되지 않는다.

Claims (15)

  1. 화학식 I을 갖는 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 수화물, 용매화물, 호변이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00020

    [식 중,
    R1은 페닐을 제외한, 임의로 치환된 C7-C11 알킬, 임의로 치환된 C2-C8 알케닐, 임의로 치환된 C2-C8 알키닐, 임의로 치환된 C4 또는 C6-8 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 치환된 벤질, 임의로 치환된 헤테로사이클, 임의로 치환된 C3-C10 시클로알케닐, 임의로 치환된 C5-C10 시클로디엔, 임의로 치환된 O(C3-C6) 알킬, 아미노기, 술폰아미드기, 아미드기임].
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 하기와 같은 화합물:
    Figure pct00021
  3. 제1항에 있어서,
    R1이 치환된 아릴인 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    R1이 하기와 같은 화합물:
    Figure pct00022
  5. 제1항에 있어서,
    하기 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00023
  6. 제1항에 있어서,
    하기 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00024
    .
  7. 제1항에 있어서,
    하기 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00025
  8. 활성 성분으로서 치료적 유효량의 제1항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 화합물은 하기로부터 선택되는 약학적 조성물:
    Figure pct00026
    ,
    Figure pct00027
    및
    Figure pct00028
  10. 치료적 유효량의 적어도 하나의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 글루코코르티코이드 수용체 조절 관련 장애의 치료 방법:
    [화학식 I]
    Figure pct00029

    [식 중,
    R1은 페닐을 제외한, 임의로 치환된 C7-C11 알킬, 임의로 치환된 C2-C8 알케닐, 임의로 치환된 C2-C8 알키닐, 임의로 치환된 C4 또는 C6 -8 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 치환된 벤질, 임의로 치환된 헤테로사이클, 임의로 치환된 C3-C10 시클로알케닐, 임의로 치환된 C5-C10 시클로디엔, 임의로 치환된 O(C3-C6) 알킬, 아미노기, 술폰아미드기, 아미드기임].
  11. 치료적 유효량의 적어도 하나의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 미네랄로코르티코이드 수용체 조절 관련 장애의 치료 방법:
    [화학식 I]
    Figure pct00030

    [식 중,
    R1은 페닐을 제외한, 임의로 치환된 C7-C11 알킬, 임의로 치환된 C2-C8 알케닐, 임의로 치환된 C2-C8 알키닐, 임의로 치환된 C4 또는 C6 -8 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 치환된 벤질, 임의로 치환된 헤테로사이클, 임의로 치환된 C3-C10 시클로알케닐, 임의로 치환된 C5-C10 시클로디엔, 임의로 치환된 O(C3-C6) 알킬, 아미노기, 술폰아미드기, 아미드기임].
  12. 제10항에 있어서,
    안구 질환이 상승된 안압, 녹내장, 포도막염, 망막 정맥 폐색, 황반변성, 당뇨망막병증, 각종 형태의 황반부종, 수술후 염증, 알레르기성 결막염과 같은 안검 및 안구 결막, 각막 및 전방 안구의 염증성 질환, 안구 주사, 건성안, 안검염, 망막 박리, 마이봄선 기능장애, 표층 점상 각막염, 대상포진성 각막염, 홍채염, 모양체염, 선택적인 전염성 결막염, 화학물질, 방사선 또는 열화상으로부터의 각막의 상처, 이물질의 침입, 알레르기, 또는 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  13. 제10항에 있어서,
    안구 질환이 하기로부터 선택되는 방법:
    건성안, 안검염, 안구 주사, 마이봄선 기능장애, 포도막염 및 황반변성.
  14. 제11항에 있어서,
    안구 질환이 상승된 안압, 녹내장, 포도막염, 망막 정맥 폐색, 황반변성, 당뇨망막병증, 각종 형태의 황반부종, 수술후 염증, 알레르기성 결막염과 같은 안검 및 안구 결막, 각막 및 전방 안구의 염증성 질환, 안구 주사, 건성안, 안검염, 망막 박리, 마이봄선 기능장애, 표층 점상 각막염, 대상포진성 각막염, 홍채염, 모양체염, 선택적인 전염성 결막염, 화학, 방사선 또는 열화상으로부터의 각막의 상처, 이물질의 침입, 알레르기, 또는 이의 조합으로부터 선택되는 방법.
  15. 제11항에 있어서, 안구 질환이 하기로부터 선택되는 방법:
    건성안, 안검염, 안구 주사, 마이봄선 기능장애, 포도막염 및 황반변성.
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