JP4619786B2 - 炎症性、アレルギー性及び増殖性疾患の治療において糖質コルチコイドミメティックスとして使用するための3−(スルホンアミドエチル)−インドール誘導体 - Google Patents
炎症性、アレルギー性及び増殖性疾患の治療において糖質コルチコイドミメティックスとして使用するための3−(スルホンアミドエチル)−インドール誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4619786B2 JP4619786B2 JP2004532889A JP2004532889A JP4619786B2 JP 4619786 B2 JP4619786 B2 JP 4619786B2 JP 2004532889 A JP2004532889 A JP 2004532889A JP 2004532889 A JP2004532889 A JP 2004532889A JP 4619786 B2 JP4619786 B2 JP 4619786B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- indol
- methylethyl
- benzenesulfonamide
- carbon atoms
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 *C(*)(C(*)(c1c[n]c2c1c(*)c(*)c(*)c2*)O*)N Chemical compound *C(*)(C(*)(c1c[n]c2c1c(*)c(*)c(*)c2*)O*)N 0.000 description 4
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/08—Mydriatics or cycloplegics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
- C07D209/16—Tryptamines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Obesity (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
Description
本発明は、糖質コルチコイドミメティックス又はリガンド、そのような化合物の製造方法、医薬組成物におけるそれらの使用、及び糖質コルチコイドレセプター機能の調節、糖質コルチコイドレセプター機能により媒介される疾患状態(disease-state)又はコンディションのそのような治療を必要とする患者の治療における使用、及びその他の使用に関する。
副腎皮質ステロイドの一種である、糖質コルチコイドは、免疫系及び多臓器系に多大な作用を及ぼす内因性ホルモンである。それらは、炎症性サイトカイン、例えばIL-1、IL-2、IL-6及びTNFの阻害、アラキドン酸代謝物、例えばプロスタグランジン及びロイコトリエンの阻害、T-リンパ球の枯渇、及び内皮細胞の接着分子の発現の低下により、様々な免疫及び炎症性機能を抑制する(P.J. Barnes、Clin. Sci.、1998年、94、557〜572頁; P.J. Barnesら、Trends Pharmacol. Sci.、1993年、14、436〜441頁)。これらの作用に加えて、糖質コルチコイドは、肝臓におけるグルコース産生及びタンパク質の異化を刺激し、電解質及び水の平衡において役割を担い、カルシウム吸収を低下させ、骨芽細胞機能を阻害する。
あいにく、糖質コルチコイドの望ましい治療効果の他に、それらの使用には、多くの有害な副作用が関連しており、その幾つかは深刻であり、生命を脅かす可能性がある。それらとしては、液体及び電解質平衡の変化、浮腫、体重増加、高血圧、筋衰弱、真性糖尿病の発生又は悪化及び骨粗鬆症が挙げられる。従って、強力な抗炎症作用を維持する一方で、副作用プロフィールの低い化合物が、具体的には慢性疾患の治療の際に、特に望ましいと考えられる。
また、糖質コルチコイドは、糖新生と呼ばれるプロセスにより肝臓においてグルコースの産生を刺激し、また、このプロセスは転写活性化現象により媒介されていると考えられている。グルコース産生の増加は、II型糖尿病を悪化させる可能性があり、従って糖質コルチコイド媒介性糖産生の選択的な阻害により、この徴候(indication)における治療有用性が示されてもよい(J.E. Freidmanら、J. Biol. Chem.、1997年、272、31475〜31481頁)。
本発明は、以下の一般式(I)の化合物又はその互変異性体、それらのプロドラッグ、溶媒和化合物又は塩に関する;
R1は、水素又は炭素数1〜5のアルキルであり、それぞれ所望により、独立して、炭素数1〜5のアルキル、炭素数2〜5のアルケニル、炭素数2〜5のアルキニル、ヒドロキシ、ハロゲン又はオキソから選ばれる1〜3の置換基により置換されており;
R2は、炭素数1〜5のアルキル、炭素環、アリール又はヘテロアリール基であり、それぞれ所望により、1〜5の置換基により置換されており、
ここで、R2の各置換基は、独立して、炭素数1〜5のアルキル、炭素数2〜5のアルケニル、炭素数2〜5のアルキニル、炭素数3〜8のシクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、炭素数1〜5のアルコキシ、炭素数2〜5のアルケニルオキシ、炭素数2〜5のアルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、炭素数1〜5のアルコキシカルボニル、炭素数1〜5のアルカノイルオキシ、アミノカルボニル、炭素数1〜5のアルキルアミノカルボニル、炭素数1〜5のジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、炭素数1〜5のアルキルアミノカルボニルオキシ、炭素数1〜5のジアルキルアミノカルボニルオキシ、炭素数1〜5のアルカノイルアミノ、炭素数1〜5のアルコキシカルボニルアミノ、炭素数1〜5のアルキルスルホニルアミノ、炭素数1〜5のアルキルアミノスルホニル、炭素数1〜5のジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ又はアミノ(窒素原子は、所望により、独立して、炭素数1〜5のアルキル又はアリールにより一置換又は二置換されている);又はウレイド(いずれかの窒素原子は所望により、独立して、炭素数1〜5のアルキルにより置換されている);又は炭素数1〜5のアルキルチオ(硫黄原子は、所望により、スルホキシド又はスルホンに酸化されている)であり;
ここで、R2の各置換基は、所望により、独立して、炭素数1〜5のアルキル、炭素数1〜5のアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ又はアミノ(窒素原子は、所望により、独立して、炭素数1〜5のアルキルにより一置換又は二置換されている)から選ばれる1〜3の置換基により置換されており、
R3、R4、R5及びR6は、それぞれ独立して、水素又は炭素数1〜5のアルキル、炭素数2〜5のアルケニル、炭素数2〜5のアルキニル、炭素数3〜8のシクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、炭素数1〜5のアルコキシ、炭素数2〜5のアルケニルオキシ、炭素数2〜5のアルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、炭素数1〜5のアルコキシカルボニル、炭素数1〜5のアルカノイルオキシ、アミノカルボニル、炭素数1〜5のアルキルアミノカルボニル、炭素数1〜5のジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、炭素数1〜5のアルキルアミノカルボニルオキシ、炭素数1〜5のジアルキルアミノカルボニルオキシ、炭素数1〜5のアルカノイルアミノ、炭素数1〜5のアルコキシカルボニルアミノ、炭素数1〜5のアルキルスルホニルアミノ、炭素数1〜5のアルキルアミノスルホニル、炭素数1〜5のジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ又はアミノ(窒素原子は、所望により、独立して、炭素数1〜5のアルキルにより一置換又は二置換されている);又はウレイド(いずれかの窒素原子は、所望により、独立して、炭素数1〜5のアルキルにより置換されている);又は炭素数1〜5のアルキルチオ(硫黄原子は、所望により、スルホキシド又はスルホンに酸化されている)であり;
ここで、R3、R4、R5及びR6は、それぞれ所望により、独立して、炭素数1〜3のアルキル、炭素数1〜3のアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ又はトリフルオロメチルから選ばれる1〜3の置換基により置換されており;
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素又は炭素数1〜5のアルキルであり、それぞれ所望により、1〜3の置換基により置換されており、
ここで、R7及びR8の各置換基は、独立して、炭素数1〜5のアルキル、炭素数2〜5のアルケニル、炭素数2〜5のアルキニル、炭素数3〜8のシクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、炭素数1〜5のアルコキシ、炭素数2〜5のアルケニルオキシ、炭素数2〜5のアルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、炭素数1〜5のアルコキシカルボニル、炭素数1〜5のアルカノイルオキシ、アミノカルボニル、炭素数1〜5のアルキルアミノカルボニル、炭素数1〜5のジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、炭素数1〜5のアルキルアミノカルボニルオキシ、炭素数1〜5のジアルキルアミノカルボニルオキシ、炭素数1〜5のアルカノイルアミノ、炭素数1〜5のアルコキシカルボニルアミノ、炭素数1〜5のアルキルスルホニルアミノ、炭素数1〜5のアルキルアミノスルホニル、炭素数1〜5のジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ又はアミノ(窒素原子は、所望により、独立して、炭素数1〜5のアルキルにより一置換又は二置換されている);又はウレイド(いずれかの窒素原子は、所望により、独立して、炭素数1〜5のアルキルにより置換されている);又は炭素数1〜5のアルキルチオ(硫黄原子は、所望により、スルホキシド又はスルホンに酸化されている)であり;
ここで、R7及びR8の各置換基は、所望により、独立して、炭素数1〜3のアルキル、炭素数1〜3のアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ又はトリフルオロメチルから選ばれる1〜3の置換基により置換されており、
R9及びR10は、それぞれ、水素又は炭素数1〜5のアルキルであり、それぞれ所望により1〜3の置換基により置換されており、
ここで、R9及びR10の各置換基は、独立して、炭素数1〜5のアルキル、炭素数2〜5のアルケニル、炭素数2〜5のアルキニル、炭素数3〜8のシクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、炭素数1〜5のアルコキシ、炭素数2〜5のアルケニルオキシ、炭素数2〜5のアルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、炭素数1〜5のアルコキシカルボニル、炭素数1〜5のアルカノイルオキシ、アミノカルボニル、炭素数1〜5のアルキルアミノカルボニル、炭素数1〜5のジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、炭素数1〜5のアルキルアミノカルボニルオキシ、炭素数1〜5のジアルキルアミノカルボニルオキシ、炭素数1〜5のアルカノイルアミノ、炭素数1〜5のアルコキシカルボニルアミノ、炭素数1〜5のアルキルスルホニルアミノ、炭素数1〜5のアルキルアミノスルホニル、炭素数1〜5のジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ又はアミノ(窒素原子は、所望により、独立して、炭素数1〜5のアルキルにより一置換又は二置換されている);又はウレイド(いずれかの窒素原子は、所望により、独立して、炭素数1〜5のアルキルにより置換されている);又は炭素数1〜5のアルキルチオ(硫黄原子は、所望により、スルホキシド又はスルホンに酸化されている)であり、
ここで、R9及びR10の各置換基は、所望により、独立して、炭素数1〜3のアルキル、炭素数1〜3のアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ又はトリフルオロメチルから選ばれる1〜3の置換基により置換されており、
Xは、Xへの任意の結合がない場合は、1又は2の置換基により所望により置換されているCH2基、又は1置換基で所望により置換されているNH基であるか、又は
Xへの任意の結合が存在する場合は、1置換基により所望により置換されているCH基、又はNであり;また
Yは、Yへの任意の結合が存在しない場合は、1又は2の置換基により所望により置換されているCH2基、又は1置換基により所望により置換されているNH基、又は
Yへの任意の結合が存在する場合は、1置換基により所望により置換されているCH基、又はNであり、
ここで、X及びYの各置換基は、独立して、炭素数1〜3のアルキル、炭素数1〜3のアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ又はトリフルオロメチルであり、
式中、各破線(dashed line)は、0又は1の任意の結合が一般式(I)の化合物に存在することを条件として、任意の結合を表している}。
{式中、R1は、水素又は炭素数1〜5のアルキルであり、それぞれ所望により、独立して、炭素数1〜5のアルキル、炭素数2〜5のアルケニル、炭素数2〜5のアルキニル、ヒドロキシ、ハロゲン又はオキソから選ばれる1〜3の置換基により置換されており;
R2は、炭素数1〜5のアルキル基、フェニル基、ナフチル基又はヘテロアリール基であり、それぞれ所望により1〜5の置換基により置換されており、
ここで、R2の各置換基は、独立して、炭素数1〜5のアルキル、炭素数2〜5のアルケニル、炭素数2〜5のアルキニル、炭素数3〜8のシクロアルキル、複素環、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、炭素数1〜5のアルコキシ、炭素数2〜5のアルケニルオキシ、炭素数2〜5のアルキニルオキシ、アリールオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン又はアミノ(窒素原子は、所望により、独立して、炭素数1〜5のアルキル又はアリールにより一置換又は二置換されている);又は炭素数1〜5のアルキルチオであり;
ここで、R2の各置換基は、所望により、独立して、炭素数1〜5のアルキル、炭素数1〜5のアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ又はアミノ(窒素原子は、所望により、独立して、炭素数1〜5のアルキルにより一置換又は二置換されている)から選ばれる1〜3の置換基により置換されており、
R3、R4、R5及びR6は、それぞれ独立して、水素又は炭素数1〜5のアルキル、炭素数2〜5のアルケニル、炭素数2〜5のアルキニル、炭素数3〜8のシクロアルキル、炭素数1〜5のアルコキシ、炭素数2〜5のアルケニルオキシ、炭素数2〜5のアルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、炭素数1〜5のアルコキシカルボニル、炭素数1〜5のアルカノイルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、又は炭素数1〜5のアルキルチオ(硫黄原子は、所望により、スルホキシド又はスルホンに酸化されている)であり;
R7及びR8は、それぞれ、独立して、水素又は炭素数1〜5のアルキルであり、それぞれ所望により、1〜3の置換基により置換されており、
ここで、R7及びR8の各置換基は、独立して、炭素数1〜5のアルキル、炭素数2〜5のアルケニル、炭素数2〜5のアルキニル、炭素数3〜8のシクロアルキル、アリール、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ又は炭素数1〜5のアルキルチオ(硫黄原子は、所望により、スルホキシド又はスルホンに酸化されている)であり;
ここで、R7及びR8の各置換基は、所望により、独立して、炭素数1〜3のアルキル、炭素数1〜3のアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ又はトリフルオロメチルから選ばれる1〜3の置換基により置換されており、
R9及びR10は、それぞれ、水素又は炭素数1〜5のアルキルであり、それぞれ所望により1〜3の置換基により置換されており、
ここで、R9及びR10の各置換基は、独立して、炭素数1〜5のアルキル、炭素数2〜5のアルケニル、炭素数2〜5のアルキニル、炭素数3〜8のシクロアルキル、アリール、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、又は炭素数1〜5のアルキルチオ(硫黄原子は、所望により、スルホキシド又はスルホンに酸化されている)であり;
ここで、R9及びR10の各置換基は、所望により、独立して、炭素数1〜3のアルキル、炭素数1〜3のアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ又はトリフルオロメチルから選ばれる1〜3の置換基により置換されている}。
{式中、R1は水素であり、
R2は、フェニル基又はヘテロアリール基であり、それぞれ所望により、1〜3の置換基により置換されており、
ここで、R2の各置換基は、独立して、炭素数1〜5のアルキル又はハロゲンであり、
ここで、R2の各置換基は、所望により、独立して、炭素数1〜5のアルキルから選ばれる1〜3の置換基により置換されており、
R3、R4、R5及びR6は、それぞれ独立して、水素又はハロゲンであり;
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素又は炭素数1〜5のアルキルであり、それぞれ所望により、1〜3の置換基により置換されており、
ここで、R7及びR8の各置換基は、独立して、炭素数1〜5のアルキルであり;
ここで、R7及びR8の各置換基は、所望により、独立して、炭素数1〜3のアルキルから選ばれる1〜3の置換基により置換されており;また
R9及びR10は、それぞれ水素である}。
本発明のさらに他の態様としては、式中、R2の各置換基が、所望により、独立して、メチル、メトキシ、クロロ、ブロモ又はジメチルアミノから選ばれる1〜3の置換基により置換されている、一般式(I)の化合物又はその互変異性体、それらのプロドラッグ、溶媒和化合物又は塩が挙げられる。
本発明のさらに他の態様としては、 が、炭素数1〜5のアルキル基、フェニル基、ナフチル基、2-チオフェン基又は3-チオフェン基である、一般式(I)の化合物又はその互変異性体、それらのプロドラッグ、溶媒和化合物又は塩が挙げられる。
本発明の重要な態様としては、XがNH基であり、YがCH基である、一般式(I)の化合物又はその互変異性体、それらのプロドラッグ、溶媒和化合物又は塩が挙げられる。
本発明の他の態様としては、式中X及びYが非置換であるか、又はX及びYが共にCH基又はCH2基であるか、又はX及びYが共にN基又はNH基であるか、又はX及びYの一方がCH基又はCH2基であり、X及びYの他方がN基又はNH基である、一般式(I)の化合物又はその互変異性体、それらのプロドラッグ、溶媒和化合物又は塩が挙げられる。
5-ジメチルアミノナフタレン-1-スルホン酸[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]アミド;
N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-2,3,4,5,6-ペンタメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-4-メトキシ-2,3,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2-クロロ-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-6-メチルベンゼンスルホンアミド;
2,6-ジクロロ-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリクロロ-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルホンアミド;
4-ブロモ-2,5-ジクロロチオフェン-3-スルホン酸[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]アミド;
4-tert-ブチル-N-[1-(1H-インドール-3-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリクロロ-N-[1-(1H-インドール-3-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(1H-インドール-3-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[1-メチル-2-(6-メチル-1H-インドール-3-イル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;及び
2,4,6-トリメチル-N-[1-メチル-2-(7-メチル-1H-インドール-3-イル)エチル]ベンゼンスルホンアミド。
N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリクロロ-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルホンアミド;
4-ブロモ-2,5-ジクロロチオフェン-3-スルホン酸[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]アミド;
2,4,6-トリクロロ-N-[1-(1H-インドール-3-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(1H-インドール-3-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;及び
2,4,6-トリメチル-N-[1-メチル-2-(6-メチル-1H-インドール-3-イル)エチル]ベンゼンスルホンアミド。
その方法が、一般式(II)のアミノエチル複素環を一般式(III)のスルホニルハライドと、好適な塩基の存在下で反応させて、一般式(I)の化合物を形成することを含む、上記製造方法を提供する。
(式中、R1、R8及びR9は、それぞれHであり、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10、X及びYは請求項1に記載のとおりである)
その方法が、以下の工程を含む上記方法を提供する:
(a) 一般式(V)のアルデヒドを一般式(VI)のニトロ化合物と、酢酸アンモニウム及び酢酸の存在下で反応させ、一般式(VII)のニトロアルケンを形成する工程;
また、本発明は、患者における糖質コルチコイドレセプター機能の調節方法であって、その方法が、有効量の、本発明による化合物又はその互変異性体、それらのプロドラッグ、溶媒和化合物又は塩を患者に投与することを含む、上記方法を提供する。
さらに、本発明は、糖質コルチコイドレセプター機能により媒介される疾患状態又はコンディションの、そのような治療を必要とする患者における治療方法であって、その方法が、有効量の、本発明による医薬的に許容され得る化合物又はその互変異性体、それらのプロドラッグ、溶媒和化合物又は塩を、患者に投与することを含む、上記方法を提供する。
本発明は、炎症性、アレルギー性又は増殖性プロセスにより特徴付けられる疾患の、そのような治療を必要とする患者における治療方法であって、その方法が、有効量の、本発明による医薬的に許容され得る化合物又はその互変異性体、それらのプロドラッグ、溶媒和化合物又は塩を、患者に投与することを含む、上記方法を提供する。本発明の好ましい態様において、炎症性、アレルギー性又は増殖性プロセスにより特徴付けられる疾患は、(i)肺疾患;(ii)リウマチ疾患又は自己免疫疾患又は関節疾患;(iii)アレルギー性疾患;(iv)脈管系疾患;(v)皮膚疾患;(vi)腎疾患;(vii)肝疾患;(viii)胃腸疾患;(ix)直腸系疾患;(x)眼疾患;(xi)耳鼻咽喉(ENT)領域の疾患;(xii)神経疾患;(xiii)血液疾患;(xiv)腫瘍性疾患;(xv)内分泌系疾患;(xvi)器官及び組織の移植及び移植片対宿主疾患;(xvii)重篤なショック状態;(xviii)補充療法;及び(xix)炎症起源の疼痛から選ばれる。本発明の他の好ましい態様において、炎症性、アレルギー性又は増殖性プロセスにより特徴付けられる疾患は:I型糖尿病、変形性関節炎、ギラン・バレー症候群()、経皮的冠動脈形成術後の再狭窄;アルツハイマー病、急性及び慢性の疼痛、アテローム性動脈硬化症、再灌流傷害、骨吸収疾患、うっ血性心不全、心筋梗塞、熱傷(thermal injury)、外傷に続く多臓器傷害、急性化膿性髄膜炎、壊死性腸炎、及び血液透析、白血球除去血輸血(leukopheresis)及び顆粒球輸血に関連する症候群から選択される。
さらに、本発明は、サンプルにおいて、糖質コルチコイドレセプター機能を分析する方法であって、その方法が:(a)サンプルを、選択された量の、本発明による化合物又はその互変異性体、それらのプロドラッグ、溶媒和化合物又は塩と接触させる工程;及び(b)サンプルにおいて糖質コルチコイドレセプターに結合した、本発明による化合物又はその互変異性体、それらのプロドラッグ、溶媒和化合物又は塩の量を検出する工程を含む、上記方法を提供する。本発明の好ましい態様において、本発明による化合物又はその互変異性体、それらのプロドラッグ、溶媒和化合物又は塩を、放射性同位元素、蛍光標識、化学発光標識、発色団及びスピン標識から選ばれる検出可能なマーカーで標識する。
また、本発明は、サンプルにおいて、糖質コルチコイドレセプター機能のインビトロ診断測定をするためのキットであって、そのキットが:(a)診断的有効量の、本発明による化合物又はその互変異性体、それらのプロドラッグ、溶媒和化合物又は塩;及び(b)診断キットの使用のための説明書を含む、上記キットを提供する。
ここに具体的に定義されていない用語は、本開示及び内容に照らして、当業者により与えられると考えられる意味を示すものとする。しかし、本明細書及び添付の特許請求の範囲に使用される場合、もし明記されていなければ、以下の用語は指摘される意味を有し、以下の規約に従われる。
A. 化学命名法、用語及び規約
下記の基、ラジカル又は成分において、炭素原子の数は、多くの場合、基の前に明記されており、例えば、炭素数1〜10のアルキルとは、炭素原子1〜10を有するアルキル基又はラジカルを意味する。炭素含有基に適用される「低級」とは、基に適したものとして、炭素原子1〜8を有する基を意味する(即ち、環状基は、環を構成するために少なくとも三つの原子を有さなければならない)。一般的に、二つ以上のサブグループを含む基に関して、最後に命名された基は、ラジカル結合ポイントであり、例えば、「アルキルアリール」は、一般式 Alk-Ar-で表される一価ラジカルを意味し、一方、「アリールアルキル」は、一般式 Ar-Alk-で表される一価ラジカルを意味する(式中、Alkはアルキル基であり、Arはアリール基である)。さらに、二価ラジカルが好適な場合に、一価ラジカルを称する用語を使用したものは、それぞれ二価ラジカルを示すと解釈されるべきであり、逆もまた同様である。特に規定しない限り、用語コントロールの従来の定義及び従来の安定原子価は、すべての式及び基において推定されまた達成される。
「アルケニル」又は「アルケニル基」は、少なくとも一つの炭素-炭素二重結合を含む分岐又は直鎖脂肪族炭化水素一価ラジカルを意味する。この用語は、例えば、エテニル、プロペニル、n-ブテニル、イソブテニル、3-メチルブタ-2-エニル(3-methylbut-2-enyl)、n-ペンテニル、ヘプテニル、オクテニル、デセニル等の基により例示される。
「アルキニル」又は「アルキニル基」は、少なくとも一つの炭素-炭素三重結合を含む分岐又は直鎖脂肪族炭化水素一価ラジカルを意味する。この用語は、例えば、エチニル、プロピニル、n-ブチニル、2-ブチニル、3-メチルブチニル、n-ペンチニル、ヘプチニル、オクチニル、デシニル等の基により例示される。
「アルケニレン」又は「アルケニレン基」は、所定の数の炭素原子及び少なくとも一つの炭素-炭素二重結合を有する分岐又は直鎖脂肪族炭化水素二価ラジカルを意味する。この用語は、例えば、エテニレン、プロペニレン、n-ブテニレン等の基により例示され、代わりに及び同等なものとして、-(アルキレニル)-とここに記載されてもよい。
「アルコキシ」又は「アルコキシ基」は、一般式 AlkO-で表される一価ラジカルを意味し、式中、Alkはアルキル基である。この用語は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ等の基により例示される。
「アリールオキシ」、「アリールオキシ基」は、一般式 ArO-で表される一価ラジカルを意味し、式中、Arは、アリールである。この用語は、例えばフェノキシ、ナフトキシ等の基により例示される。
「アリールカルボニル」、「アリールカルボニル基」、「アロイル」又は「アロイル基」は、一般式 ArC(O)-で表される一価ラジカルであり、式中、Arは、アリールである。
「アシル]又は「アシル基」は、一般式 RC(O)-で表される一価ラジカルを意味し、式中、Rは、水素又は有機置換基から選ばれる置換基である。その置換基の例としては、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル等が挙げられる。例えば、その用語には、アルキルカルボニル基及びアリールカルボニル基が含まれる。
「アシルアミノ」又は「アシルアミノ基」は、一般式 RC(O)N(R)-で表される一価ラジカルを意味し、式中、それぞれのRは、水素又は置換基から選ばれる置換基である。
「アリールオキシカルボニル」又は「アリールオキシカルボニル基」は、一般式 ArO-C(O)-で表される一価ラジカルを意味し、式中、Arはアリールである。
「アルキルカルボニルオキシ」又は「アルキルカルボニルオキシ基」又は「アルカノイルオキシ」又は「アルカノイルオキシ基」は、一般式 AlkC(O)O-で表される一価ラジカルを意味し、式中、Alkはアルキルである。
「アルキルアミノカルボニルオキシ」又は「アルキルアミノカルボニルオキシ基」は、一般式 R2NC(O)O-で表される一価ラジカルを意味し、式中、それぞれのRは、水素又は低級アルキルである。
「アルコキシカルボニルアミノ」又は「アルコキシカルボニルアミノ基」は、一般式 ROC(O)NH-で表される一価ラジカルを意味し、式中、Rは、低級アルキルである。
「アルキルカルボニルアミノ」又は「アルキルカルボニルアミノ基」又は「アルカノイルアミノ」又は「アルカノイルアミノ基」は、一般式 AlkC(O)NH-で表される一価ラジカルを意味し、式中、Alkはアルキルである。アルキルカルボニルアミノ基の例としては、アセトアミド(CH3C(O)NH-)が挙げられる。
「アミノ」又は「アミノ基」は、-NH2 基を意味する。
「アルキルアミノ」又は「アルキルアミノ基」は、一般式 (Alk)NH-で表される一価ラジカルを意味し、式中、Alkはアルキルである。アルキルアミノ基の例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、tert-ブチルアミノ等が挙げられる。
「ジアルキルアミノ」又は「ジアルキルアミノ基」は、一般式 (Alk)(Alk)N-で表される一価ラジカルを意味し、式中、それぞれのAlkは、独立して、アルキルである。ジアルキルアミノ基の例としては、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ等が挙げられる。
「アルコキシカルボニルアミノ」又は「アルコキシカルボニルアミノ基」は、一般式 AlkOC(O)NH-で表される、一価ラジカルを意味し、式中、Alkはアルキルである。
「ウレイド」又は「ウレイド基」は、一般式 R2NC(O)NH-で表される、一価ラジカルを意味し、式中、それぞれのRは、独立して、水素又はアルキルである。
「ハロゲン」又は「ハロゲン基」は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基又はヨード基を意味する。
「ハロアルキル」又は「ハロアルキル基」は、分岐又は直鎖飽和脂肪族炭化水素一価ラジカルであって、その一つ以上の水素原子がハロゲン原子でそれぞれ独立して置換されているものを意味する。この用語の例としては、例えば、クロロメチル、1,2-ジブロモメチル、1,1,1-トリフルオロプロピル、2-ヨードブチル、1-クロロ-2-ブロモ-3-フルオロペンチル等が挙げられる。
「アルキルチオ」又は「アルキルチオ基」は、一般式 AlkS-で表される一価ラジカルを意味し、式中、Alkはアルキルである。その基の例としては、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオ等が挙げられる。
「アリールチオ」又は「アリールチオ基」は、一般式 ArS-で表される一価ラジカルを意味し、式中、Arはアリールである。
「スルフィニル」、「スルフィニル基」、「チオニル」又は「チオニル基」は、一般式 -SO-で表される二価ラジカルを意味する。
「スルホニル」又は「スルホニル基」は、一般式 -SO2-で表される二価ラジカルを意味する。
「スルホニルアミノ」又は「スルホニルアミノ基」は、一般式 -SO2NR-で表される二価ラジカルを意味し、式中、Rは、水素又は置換基である。
「炭素環」又は「炭素環基」は、単に炭素原子及び水素原子からなる、安定な、3〜15員の脂肪族単環式又は多環式の一価又は二価ラジカルを意味し、それらは、一つ以上の縮合環又は架橋環を含んでいてもよく、好ましくは5〜7員の単環又は7〜10員の二環である。特に規定しない限り、炭素環は、安定構造を生じる炭素原子で結合されていてもよく、もし、置換されているならば、安定構造を生じる好適な炭素原子で置換されていてもよい。その用語には、シクロアルキル(スピロシクロアルキルを含む)、シクロアルキレン、シクロアルケニル、シクロアルケニレン、シクロアルキニル及びシクロアルキニレン等が含まれる。
「シクロアルキニル」又は「シクロアルキニル基」は、少なくとも一つの炭素-炭素三重結合を有し、かつ、単に炭素原子及び水素原子からなる、安定な、8〜15員の脂肪族単環又は多環の一価ラジカルを意味し、それらは、一つ以上の縮合環又は架橋環を含んでいてもよく、好ましくは8〜10員単環又は12〜15員二環である。特に規定しない限り、シクロアルキニル環は、安定構造を生じる炭素原子で結合されていてもよく、また、もし置換されているならば、安定構造を生じる好適な炭素原子で置換されていてもよい。シクロアルキニル基の例としては、シクロオクチニル、シクロノニニル、シクロデシニル、2-メチルシクロオクチニル等が挙げられる。
「シクロアルケニレン」又は「シクロアルケニレン基」は、少なくとも一つの炭素-炭素二重結合を有し、かつ、単に炭素原子及び水素原子からなる、安定な、5〜15員の脂肪族単環又は多環の二価ラジカルを意味し、それらは、一つ以上の縮合環又は架橋環を含んでいてもよく、好ましくは5〜7員単環又は7〜10員二環である。特に規定しない限り、シクロアルケニレン環は、安定構造を生じる炭素原子で結合されていてもよく、また、もし置換されているならば、安定構造を生じる好適な炭素原子で置換されていてもよい。シクロアルケニレン基の例としては、シクロペンテニレン、シクロヘキセニレン、シクロヘプテニレン、シクロオクテニレン、シクロノネニレン、シクロデセニレン、ノルボルネニレン、2-メチルシクロペンテニレン、2-メチルシクロオクテニレン等が挙げられる。
「アリール」又は「アリール基」は、単環(例えば、フェニル又はフェニレン)又は多縮合環(例えば、ナフチル又はアントラニル)を有する、炭素数6〜14の芳香族炭素環の一価又は二価ラジカルを意味する。特に規定しない限り、アリール環は、安定構造を生じる好適な炭素原子で結合されていてもよく、また、もし置換されているならば、安定構造を生じる好適な炭素原子で置換されていてもよい。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、インダニル、インデニル、ビフェニル等が挙げられる。それは「Ar」と略記されてもよい。
「任意の」又は「所望により」は、それに続いて記載されている事象又は状況が生じても生じなくてもよいこと、及び、その記載は、その事象又は状況が生じる場合の例及び生じない例を含むことを意味している。例えば、「所望により置換されているアリール」は、アリールラジカルが、置換されていてもいなくてもよいこと、及び、その記載は置換されているアリールラジカル及び置換されていないアリールラジカルの両方を含むことを意味している。
「置換」は、基又は成分の原子上の一つ以上の水素が、具体的に表示されているか否かにかかわらず、原子の正常の原子価が超過されずかつ置換が安定化合物を生じることを条件として、置換基の表示された基の選択肢により置き換えられることを意味する。置換基への結合が、環における二つの原子を連結する結合と交差することを示すならば、そのような置換基は、環上の任意の原子に結合してもよい。もし置換基が、そのような置換基が化合物の残りの部分に結合する原子を示すことなく表記されるならば、そのような置換基は、そのような置換基において任意の原子を介して結合していてもよい。例えば、置換基が、ピペラジニル、ピペリジニル又はテトラゾリルの場合、特に規定しない限り、そのようなピペラジニル基、ピペリジニル基又はテトラゾリル基は、そのようなピペラジニル基、ピペリジニル基又はテトラゾリル基中の任意の原子を介して、本発明の化合物の残りの部分に結合してもよい。一般的に、任意の置換基又は基が、任意の置換基又は化合物中に、一つより多く存在する場合、各存在でのその定義は、他の存在ごとにその定義から独立している。従って、例えば、もし基が、0〜2のR5で置換されていることが示されるならば、そのときそのような基は、2つまでのR5で所望により置換されており、また、それぞれの存在においてR5は、可能なR5の所定のリストから独立して選択される。しかし、置換基及び/又はその変化体のそのような組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。
特定の態様において、「約」又は「およそ」は、所定の値又は範囲の20%以内、好ましくは10%以内、及びより好ましくは5%以内を意味する。
ここに記載した反応のそれぞれの収率は、理論値の収率の百分率として表現している。
「プロドラッグ」又は「プロドラッグ誘導体」は、その薬理学的作用を示す前に、少なくともある程度の生体内変化を行う親化合物又は活性薬物(active drug substance)の共有結合誘導体又はキャリヤーを意味する。一般的に、そのようなプロドラッグは、代謝的に切断可能な基を有し、インビボで迅速に形質転換され、例えば、血中での加水分解により、親化合物を生成し、また、それらには、一般的に親化合物のエステル及びアミド類似体が含まれる。プロドラッグは、化学的安定性の向上、患者による許容性及びコンプライアンスの向上、バイオアベイラビリティの向上、作用期間の延長、器官選択性の向上、製剤化の向上(例えば、水溶解性の増加)、及び/又は副作用(例えば、毒性)の低減を目的として配合される。一般的に、プロドラッグそれ自体は、生物学的活性が弱いか又は無く、また、通常の条件下では安定である。プロドラッグは、例えば、以下の文献に記載されるような、当技術分野に公知の方法を使用して、親化合物から容易に製造することができる(以下のものは、それぞれ、参考文献として全体的にここに含まれるものとする);A Textbook of Drug Design and Development、Krogsgaard-Larsen及びH. Bundgaard (eds.)、Gordon & Breach、1991年、特にチャプター5: 「Design and Applications of Prodrugs」; Design of Prodrugs、H. Bundgaard (ed.)、Elsevier、1985年; Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery、K.B. Sloan (ed.)、Marcel Dekker、1998年; Methods in Enzymology、K. Widderら(eds.)、第42巻、Academic Press、1985年、特に309〜396頁; Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery、第5版、M. Wolff (ed.)、John Wiley & Sons、1995年、特に第1巻及び172〜178頁及び949〜982頁; Pro-Drugs as Novel Delivery Systems、T. Higuchi及びV. Stella (eds.)、Am. Chem. Soc.、1975年;及びBioreversible Carriers in Drug Design、E.B. Roche (ed.)、Elsevier、1987年。
「塩」は、親化合物のイオン形、又は親化合物の酸性塩又は塩基性塩を製造するための好適な酸又は塩基と親化合物との反応生成物を意味する。本発明の化合物の塩は、従来の化学的方法により、塩基性又は酸性成分を含む親化合物から合成することができる。一般的に、塩は、遊離塩基又は遊離酸の親化合物を、望ましい塩形成性の無機又は有機の酸又は塩の理論量又は過剰量と、好適な溶媒中又は様々な組み合わせの溶媒中において反応させることにより製造される。
下記の本発明の化合物としては、それらの遊離塩基又は遊離酸、それらの塩、溶媒和化合物及びプロドラッグが挙げられ、また、それらの構造中の酸化された硫黄原子又は四級化された窒素原子を含んでいてもよいが、特にそれらの医薬的に許容され得る形態を明確に記載又は表示していない。そのような形態、特に医薬的に許容され得る形態は、添付の特許請求の範囲に包含されることを意図する。
「異性体」は、同じ数及び種類の原子を有する化合物であり、従って、同じ分子量であるが、空間においてそれらの原子の配列又は配置が異なっている。その用語は、立体異性体及び幾何異性体を含む。
「立体異性体」又は「光学異性体」は、少なくとも一つのキラル原子又は束縛回転を有して垂直な非対称面を生じさせ(例えば、一定のビフェニル、アレン及びスピロ化合物)、また、平面偏光を回転させることができる、安定な異性体を意味する。不斉中心及び他の化学構造は、立体異性を生じるかも知れない本発明の化合物中に存在するので、本発明は、立体異性体及びそれらの混合物を企図している。本発明の化合物及びそれらの塩は、不斉炭素原子を含み、従って、単一の立体異性体、ラセミ体、及びエナンチオマー及びジアステレオマーの混合物として存在してもよい。一般的に、そのような化合物は、ラセミ混合物として製造されると考えられる。しかし、所望により、そのような化合物は、純粋な立体異性体、即ち、個々のエナンチオマー又はジアステレオマーとして、又は立体異性体豊富な混合物として、製造又は単離することができる。以下により詳細に論じるように、化合物の個々の立体異性体は、望ましいキラル中心を含有する光学活性な出発物質からの合成により、又はエンナンチオマー生成物の混合物の製造、その後の分離又は分割、例えばジアステレオマー混合物への変換、その後の分離又は再結晶化、クロマトグラフィー技術、キラル分割剤の使用、又はキラル・クロマトグラフィー・カラムでのエナンチオマーの直接分離により製造される。特定の立体化学の出発化合物は、市販されているか又は、下記の方法により製造され、当技術分野に公知の技術により分割される。
「ジアステレオ異性体」又は「ジアステレオマー」は、互いに鏡像ではない立体異性体を意味する。
「ラセミ混合物」又は「ラセミ体」は、個々のエナンチオマーを同量部含有する混合物を意味する。
「非ラセミ混合物」は、個々のエナンチオマーを非同量部で含有する混合物を意味する。
本発明の幾つかの化合物は、一つより多い互変異性体の形態で存在することが可能である。上記のように本発明の化合物は、全てのそのような互変異性体を含む。
一般的に、もし、特定の立体化学又は異性体型が、化合物の名称又は構造に具体的に示されていないならば、個々の幾何異性体又は立体異性体又はラセミ体又は非ラセミ体の混合物かどうかにかかわらず、化学構造又は化合物の全ての互変異性体型及び異性体型及び混合物が企図される。
「患者」は、ヒト及び非ヒトの哺乳類の両方を含む。
「有効量」は、本発明による化合物が投与されるか使用される状況において、望ましい作用又は結果を達成するのに十分な、本発明による化合物の量を意味する。状況に応じて、その用語である有効量は、医薬的有効量又は診断的有効量を含むか或いはそれと同じ意味であってもよい。
本発明の化合物を記載する文脈において「モジュレーター」は、糖質コルチコイドレセプター機能を調節する化合物を意味する。従って、モジュレーターとしては、アゴニスト、部分的アゴニスト、アンタゴニスト及び部分的アンタゴニストが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本発明の化合物を記載する文脈において「アゴニスト」は、糖質コルチコイドレセプターに結合する場合、糖質コルチコイドレセプター機能を強化又は増加させる化合物を意味する。従って、アゴニストとしては、部分的アゴニスト及び完全なアゴニストが挙げられる。
本発明の化合物を記載する文脈において「部分的アゴニスト」は、糖質コルチコイドレセプターの存在を飽和するのに十分な濃度でさえ、糖質コルチコイドレセプターからの最大刺激応答を惹起することができない化合物を意味する。
本発明の化合物を記載する文脈において「アンタゴニスト」は、糖質コルチコイドレセプター機能を直接又は間接的に阻害又は抑制する化合物を意味する。従って、アンタゴニストとしては、部分的アンタゴニスト及び完全なアンタゴニストが挙げられる。
本発明の化合物を記載する文脈において「完全なアンタゴニスト」は、予備の(占有されていない)糖質コルチコイドレセプターが存在する場合でさえ、糖質コルチコイドレセプターからの最大阻害応答を惹起する化合物を意味する。
「治療する」又は「治療」は、患者における疾患状態の治療を意味し、また以下のことを含む:
(i) 患者に発生することから疾患状態を予防することであって、特に、そのような患者が、その疾患状態を有すると未だ診断されていないが遺伝的に又はさもなければ罹患しやすい場合に、予防すること;
(ii) 患者において疾患状態を阻害又は寛解させること、即ちその進行を停止させるか又は緩徐化させること;又は
(iii) 患者における疾患状態を軽減する、即ち、その疾患状態の退行又は治癒を生じさせること。
一般式(I)の化合物を製造する一般的な合成方法
また、本発明は、一般式(I)の化合物の製造方法を提供する。すべてのスキームにおいて、特に規定しない限り、以下の一般式中のR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X及びY は、上記本発明の一般式(I)中のR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X及びYの意味を有するものとする。本発明の化合物の製造に使用される中間体は、市販されているか又は当業者に公知の方法により容易に製造される。
最適な反応条件及び反応時間は、使用される特定の反応体に依存して変えてもよい。特に規定しない限り、溶媒、温度、圧力及び他の反応条件は、当業者により容易に選択されてもよい。具体的な方法は、合成例のセクションに提供する。一般的に反応の進行は、薄相クロマトグラフィー(TLC)によりモニターしてもよく、所望により、中間体及び生成物を、シリカゲルによるクロマトグラフィ及び/又は再結晶化により精製してもよい。
一般式(I)の化合物は、スキームIに概説する方法により製造してもよい。
一般式(I)の化合物(式中R9及び/又はR10はアルキル基である)を製造することができる方法を、スキームIIIに説明する。
実施例1:N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-2,4,6-トリメチル-ベンゼンスルホンアミドの合成
エナンチオマーへの上記ラセミ体の分割を、以下のように行った:ラセミ体(19.0mg、0.05mmol)を10%イソプロパノール/へキサン溶液8mL中に溶解した。この溶液2.0mLをHPLC(カラム:Chiracel OD 1.0 mm、流速:5 mL/分)に注入した。第一に溶出するエナンチオマーを30.8分で、第二のものを35.2分で回収した。このサイクルをさらに3回繰り返し、第一に溶出するエナンチオマー5.0(収率53%)、第二のものを5.5mg(収率58%)得た。
3-{2-[メチル-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニル)アミノ]プロピル}インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(100mg、0.21mmol)をマイクロウェーブ・チューブに入れ、ジクロロエタンに溶解した。その溶液を180℃で20分間、3つのその後の操作において加熱した。TLC分析では、より極性のスポットの構造を示した。溶液をプレップ・プレートに直接適用し、精製し(1.0mmプレート、50% EtOAc/ヘキサン)、表題の化合物29.8mgを白色固形物として得た(収率38%)。
2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチルアミン(77.8mg、0.46mmol)をCH2Cl2に懸濁した。トリエチルアミン(0.145mL、1.04mmol)を加え、アミンを完全に溶解した。これに、メシチレンスルホニルクロライド(135mg、0.62mmol)を加え、反応混合物を一晩攪拌した。その反応混合物を、CH2Cl2 予洗浄したNH2/CBA-相の固相抽出カートリッジ(各吸着剤1g、Varian Bond-elut)に直接置き、真空ろ過により吸引した。カートリッジをCH2Cl2 3mL部分で2回洗った。ろ液を真空下で濃縮し、残渣をプレップ・プレート・クロマトグラフィー(シリカゲル、1.0mmプレート、50% EtOAc/へキサン)により精製した。精製により、表題の化合物37.9mgが白色固形物として生成された(収率22%)。
2-(1H-インドール-3-イル)-2-メチルプロピオニトリル(0.375g、2.03mmol)を乾燥エーテル10mLに溶解し、混合物を氷浴中で冷却した。これに水素化アルミニウムリチウム(LiAlH4) (0.310g、8.14mmol)を一度に加えた。反応混合物を1時間攪拌した。TLC分析は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液20mLでクエンチし、混合物をEtOAc 30mLで希釈した。有機相を鹹水20mLで洗った。得られた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、2-(1H-インドール-3-イル)-2-メチルプロピルアミン 0.173g(収率46%)を得た。
本発明の化合物を、蛍光偏光競合性結合分析法(fluorescence polarization competitive binding assay)により、ステロイドレセプターへの結合性について評価した。分析に使用した組換え糖質コルチコイドレセプター(GR)複合体の製造についての詳細な説明は、2002年5月20日に出願された米国特許出願公開公報No. US 2003/0017503、及び2001年5月18日に出願された対応する米国仮出願 No. 60/291,877に記載されており、それぞれ参考文献として全体的にここに含まれるものとする。テトラメチルローダミン(TAMRA)-標識したデキサメタゾンプローブの製造を、標準的な文献の手法を使用して達成した(M. Ponsら、J. Steroid Biochem.、1985年、22、267〜273頁)。
ステップ1.蛍光プローブのキャラクタリゼーション
蛍光プローブの最大励起及び発光の波長を、最初に測定した。そのようなプローブの例は、ローダミン(TAMRA)標識デキサメタゾンである。
その後、ステロイドレセプター用プローブの親和性を滴定実験において測定した。分析バッファー中のプローブの蛍光偏光値を、SLM-8100蛍光光度計において、上記の励起及び発光の最大値を使用して測定した。発現ベクターのライセートのアリコートを加え、偏光値にさらなる変化が観察されなくなるまで、それぞれ添加した後、蛍光偏光を測定した。非直線最小二乗回帰分析を使用し、プローブに結合するライセートについて得られる偏光値から、プローブの解離定数を計算した。
この分析では、蛍光偏光(FP)を使用し、昆虫発現系から製造されたヒト糖質コルチコイドレセプター(GR)複合体結合用の、テトラメチルローダミン(TAMRA)標識デキサメタゾンと競合する試験化合物の能力を定量化した。分析バッファーは:10mM TES、50mM KCl、20mM Na2MoO4・2H2O、1.5mM EDTA、0.04% w/v CHAPS、10% v/v グリセリール、1mM ジチオスレイトール、pH 7.4であった。試験化合物をニート(neat)DMSO中に溶解して1mMにし、その後さらに、10%v/v DMSOで補った分析バッファーにおいて10x分析濃度に希釈した。試験化合物を、10% DMSO含有バッファー中、10x 分析濃縮物で、96穴ポリプロピレンプレートに連続的に希釈した。結合反応混合物を、96穴ブラックDynexマイクロタイタープレートに、各穴に以下の分析成分を連続的に添加することにより調製した:10x 試験化合物溶液 15μL、GR-含有バキュロウイルスライセート 85μL(分析バッファーにおいて1:170で希釈された)、及び15nM TAMRA-標識デキサメタゾン50μL。ポジティブコントロールは、試験化合物を含まない反応混合物であり、ネガティブコントロール(ブランク)は、0.7μM〜2μMデキサメタゾンを含有する反応混合物であった。結合反応物を1時間、室温でインキュベートし、その後、550nm励起及び580nm発光にセットされ、ローダミン561二色性ミラーが設置されたLJL分析計において、蛍光偏光を読んだ。IC50 値を、4-パラメータ・ロジスティック方程式へのFPシグナルデータの反復性非直線カーブフィッティングにより決定した。
ERプロトコールは、PanVeraキットレセプター、蛍光標識プローブを使用したこと以外は、上記プロトコールと同様である。分析成分は、上記と同様の量で作成し、最終分析濃度をER 15nM及びES2プローブ 1nMで製造した。さらに、添加する成分順序は上記分析とは変更した:プローブを最初にプレートに添加し、その後レセプター及び試験化合物を加えた。プレートを、蛍光505二色性ミラー(dichroic mirror)が設置された、励起485nm及び530nm発光にセットされたLJL分析計において読んだ。
糖質コルチコイドレセプターに結合することが見い出された化合物を、本発明の背景技術において述べた分析(C.M. Bamberger及びH.M. Schulte、Eur. J. Clin. Invest.、2000年、30 (suppl. 3) 6-9)又は以下に記載の分析により、転写活性化及び転写抑制の分離について評価してもよい。
1. 線維芽細胞におけるアロマターゼの誘導(転写活性化に関する細胞分析)
糖質コルチコイドレセプター(GR)への合成リガンドである、デキサメタゾンは、ヒト包皮線維芽細胞におけるアロマターゼの発現を誘導する。アロマターゼの活性は、培地中、テストステロンからエストラジオールへの変換により測定される。GRへの結合を示す化合物を、ヒト包皮線維芽細胞において、アロマターゼ活性を誘導するそれらの活性について評価した。
ヒト包皮線維芽細胞は、炎症誘発性サイトカインIL-1による刺激に応答してIL-6を産生する。IL-6の産生により測定される場合、この炎症性応答は、糖質コルチコイドレセプター(GR)への合成リガンドであるデキサメタゾンにより、効率的に阻害することができる。GRへの結合を示す化合物を、ヒト包皮線維芽細胞において、IL-6産生を阻害するそれらの能力として評価した。
糖質コルチコイドレセプターに結合する化合物のアゴニスト又はアンタゴニスト活性の評価を、任意の分析により測定してもよい。
ラット肝癌細胞でのチロシンアミノトランスフェラーゼ(TAT)誘導におけるアゴニスト又はアンタゴニスト活性に関する化合物の試験。
H4-II-E-C3細胞を、10%熱不活性化FBS及び1%非必須アミノ酸を含有するMEM培地中、96穴プレート(20,000細胞/100μL/穴)において、一晩インキュベートした。翌日、細胞をデキサメタゾン又は試験化合物の表示の濃縮物(DMSOに溶解、最終DMSO濃度0.2%)で、18時間刺激した。コントロール細胞を0.2%DMSOで処理した。18時間後、細胞を、0.1% トリトロンX-100を含有するバッファーに溶解し、TAT活性を、基質としてチロシン及びα-ケトグルタレートを使用して側光分析において測定した。
アンタゴニスト活性の測定に関して、試験化合物を細胞に適用する直前に、肝癌細胞をデキサメタゾンの添加(濃度3x10-9M〜3x10-8M)により予め刺激した。ステロイド性非選択的GR/PRアンタゴニスト・ミフェプリストンをコントロールとして使用した。
HeLa細胞におけるMMTV(マウス乳癌ウイルス)プロモーターの刺激に対するアゴニスト又はアンタゴニスト活性に関する化合物の試験。
HeLa細胞は、ルシフェラーゼ遺伝子(Norden、1988)の前でクローン化されたMMTV-LTR(転写開始点と比較して-200〜+100)のフラグメント及び選択的抗生物質GENETICIN(登録商標)に耐性を恒常的に発現するpcDNA3.1プラスミド(Invitrogen)を含有するpHHLuc-プラスミドで安定的に同時形質移入した。MMTV-プロモーターを最適に導入するクローンを選択し、さらなる実験に使用した。
アンタゴニスト活性を測定するために、試験化合物を細胞に適用する直前に、デキサメタゾン(3x10-9M〜3x10-8M)を加えることにより、MMTV-プロモータを予め刺激した。ステロイド性非選択的GR/PRアンタゴニスト・ミフェプリストンを、コントロールとして使用した。
U-937細胞でのLPS-誘導IL-8分泌のGR-媒介阻害におけるアゴニスト又はアンタゴニスト活性に関する化合物の試験。
U-937細胞を10% CCS(木炭処理した子ウシ血清)を含有するRPMI1640培地において2〜4日間インキュベートした。細胞を96穴プレート(40,000細胞/100μL/穴)に移し、1μg/mL LPS(PBSに溶解した)で、デキサメタゾン又は試験化合物(DMSOに溶解、最終濃度0.2%)の存在下又は不在下で刺激した。コントロール細胞を0.2%DMSOで処理した。18時間後、細胞上清中のIL-8濃縮物を、「OptEIA ヒトIL-8セット」(Pharmingen、Cat. No. 2654KI)を使用して、ELISAにより測定した。
アンタゴニスト活性を測定するために、試験化合物を細胞に適用する直前に、デキサメタゾン(3x10-9M〜3x10-8M)を加えることにより、LPS誘導IL-8分泌を阻害した。ステロイド性非選択性GR/PRアンタゴニスト・ミフェプリストンを、コントロールとして使用した。
HeLa細胞におけるICAM-プロモーターのTNF-α誘導活性化の阻害におけるアゴニスト又はアンタゴニスト活性に関する化合物の試験。
HeLa細胞は、ルシフェラーゼ遺伝子の前でクローン化されたヒトICAM-プロモーター(転写開始点と比較して-1353〜-9、Ledebur and Parks)の1.3kbフラグメント及び抗生物質GENETICIN(登録商標)に耐性を恒常的に発現するpcDNA3.1プラスミド(Invitrogen)を含有するプラスミドで安定的に同時形質移入した。ICAM-プロモーターを最適に導入するクローンを選択し、さらなる実験に使用した。細胞を、3%CCSで補足したDMEM培地において96穴プレート(15,000細胞/100 μL/穴)に移した。次の日、ICAM-プロモーターの活性化を、10ng/mL組み換えTNF-α(R&D System、Cat. No. 210-TA)の添加により誘導した。同時に、細胞を試験化合物又はデキサメタゾン(DMSOに溶解、最終濃度0.2%)で処理した。コントロール細胞をDMSOのみで処理した。18時間後、細胞を細胞溶解薬剤(Promega、Cat. No. E1531)で溶解し、フシフェラーゼ分析試薬(Promega、Cat. No. E1501)を加え、発光ルミネッセンスを照度計(BMG、オッフェンベルグ)を使用して測定した。
アンタゴニスト活性を測定するために、試験化合物を細胞に適用する直前に、デキサメタゾン(3×10-9M〜3×10-8M)を加えることにより、ICAM-プロモーターのTNF-α誘導活性を阻害した。ステロイド性非選択性GR/PRアンタゴニスト・ミフェプリストンを、コントロールとして使用した。
本発明の代表的な化合物を試験し、上記分析の一つ以上における糖質コルチコイドレセプター機能のモジュレーターとしての活性を示した。例えば、本発明の以下の化合物は、GR結合分析において有効活性(100nM以下)を示した:
N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリクロロ-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルホンアミド;
4-ブロモ-2,5-ジクロロチオフェン-3-スルホン酸[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]アミド;
2,4,6-トリクロロ-N-[1-(1H-インドール-3-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(1H-インドール-3-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド; 及び
N-[2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド。
N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド。
さらに、本発明の以下の化合物を試験し、それらについては一つ以上の上記分析における糖質コルチコイドレセプター機能のアンタゴニストとしての活性が示された:
2-クロロ-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-6-メチルベンゼンスルホンアミド;
2,6-ジクロロ-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリクロロ-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルホンアミド;及び
4-ブロモ-2,5-ジクロロチオフェン-3-スルホン酸[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]アミド。
上記のように、本発明の化合物は、糖質コルチコイドレセプター機能を調節するのに有用である。その際、これらの化合物は、糖質コルチコイドレセプター機能により媒介される疾患状態及びコンディションの治療に治療的に使用されるか、又はそれらは糖質コルチコイドレセプター機能の調節に有益と考えられる。
(i)肺疾患:何らか起源の慢性、閉塞性肺疾患、特に気管支喘息及び慢性閉塞性肺疾患(COPD);成人呼吸窮迫症候群(ARDS); 気管支拡張症;様々な起源による気管支炎;全ての形態の制限的肺疾患、特にアレルギー性肺胞炎;全ての形態の肺水腫、特に中毒性肺水腫;全ての形態の何らか起源の間質性肺疾患、例えば、放射性肺臓炎;及びサルコイドーシス及び肉芽腫症、特にベック疾患(Boeck disease);
(ii)リウマチ性疾患又は自己免疫疾患又は関節疾患:全ての形態のリウマチ様疾患、具体的には、慢性関節リウマチ、急性リウマチ熱及びリウマチ性多発性筋痛;反応性関節炎(reactive arthritis); リウマチ性軟部組織疾患;他起源の炎症性軟部組織疾患;変形性関節疾患における関節炎症状(関節症);外傷性関節炎;何らか起源の膠原病、例えば全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、スチル病及びフェルティ症候群;
(iii)アレルギー性疾患:全ての形態のアレルギー反応、例えば血管神経性浮腫、花粉症、虫刺されのあと、薬剤に対するアレルギー反応、血液製剤、造影剤等、アナフィラキシーショック(過敏症)、蕁麻疹、血管神経性浮腫及び接触性皮膚炎;
(iv)脈管系疾患:結節性汎動脈炎、結節性多発性動脈炎、側頭動脈炎、ウェーゲネル肉芽腫症、巨細胞動脈炎及び結節性紅班;
(v)皮膚疾患:アトピー性皮膚炎、特に小児にみられるもの;乾癬;毛孔性紅色粃糠疹;様々な病毒、例えば日光、化学物質、やけど等により惹起される紅班;水泡症;苔癬複合疾患(diseases of the lichenoid complex);掻痒(例えば、アレルギー起源のもの);脂漏性皮膚炎;酒さ;天疱瘡;多形滲出性紅斑;亀頭炎;外陰炎;脱毛症、例えば円形脱毛症に生じるもの;及び皮膚T細胞リンパ腫;
(vi)腎疾患:ネフローゼ症候群;及びすべての型の腎炎、例えば糸球体腎炎;
(vii)肺疾患:急性肝細胞崩壊(acute liver cell disintegration);様々な起源の急性肝炎、例えば、ウイルス性、毒性、薬剤誘導性;及び慢性活動性(chronically aggressive)及び/又は慢性間欠性肝炎;
(viii)胃腸疾患:炎症性腸疾患、例えば限局性腸炎(クローン病)、潰瘍性大腸炎;胃炎;消化性食道炎(逆流性食道炎);及び他起源の胃腸炎、例えば非熱帯性スプルー;
(ix)直腸系疾患:肛門湿疹;亀裂;痔核;及び突発性直腸炎;
(x)眼疾患:アレルギー性角膜炎、ブドウ膜炎又は虹彩炎;結膜炎;眼瞼炎;眼神経炎(neuritis nervi optici);脈絡膜炎;及び交感性眼炎;
(xi)耳鼻咽喉(ENT)領域の疾患:アレルギー性鼻炎又は花粉症;外耳炎、例えば接触性湿疹(contact eczema)により生じるもの、感染症等;及び中耳炎;
(xii)神経疾患:脳水腫、具体的には腫瘍関連性脳水腫;多発性硬化症;急性脳炎;髄膜炎;急性脊髄損傷;脳卒中;及び様々な形態の発作、例えば点頭痙攣;
(xiii)血液疾患:後天性溶血性貧血;及び突発性血小板減少症;
(xiv)腫瘍性疾患:急性リンパ性白血病;悪性リンパ腫;リンパ肉芽腫症;リンパ肉腫;広範な転移(extensive metastases)、具体的には乳癌、気管支癌及び前立腺癌におけるもの;
(xv)内分泌系疾患:内分泌性眼障害(endocrine ophthalmopathy)、内分泌性眼窩症(endocrine orbitopathia);甲状腺クリーゼ;亜急性甲状腺炎(Thyroiditis de Quervain);橋本甲状腺炎;バセドウ氏病;肉芽腫性甲状腺炎;リンパ腫性甲状腺腫(struma lymphomatosa);及びグレーブス病;
(xvi)器官及び組織の移植及び移植片対宿主疾患;
(xvii)重篤なショック状態、例えば敗血性ショック、アナフィラキシーショック及び全身性炎症反応症候群(SIRS);
(xviii)以下のものにおける補充療法:先天性原発性副腎機能障害(congenital primary adrenal insufficiency)、例えば副腎性器症候群;後天性原発性副腎機能障害(acquired primary adrenal insufficiency)、例えば、アジソン病、自己免疫性副腎炎、感染後(post-infection)、腫瘍、転移等;先天性二次性副腎機能障害、例えば先天性下垂体機能不全;及び後天性二次性副腎機能障害、例えば、感染後、腫瘍、転移等;
(xix)炎症起源の疼痛、例えば腰痛;及び
(xx)様々な他の疾患状態又はコンディション、例えば、I型糖尿病(インシュリン依存型糖尿病)、変形性関節症、ギラン・バレー症候群、経皮経管冠動脈形成術後の再狭窄、アルツハイマー病、急性及び慢性疼痛、アテローム性動脈硬化症、再灌流傷害、骨吸収疾患(bone resorption diseases)、うっ血性心不全、心筋梗塞、熱傷(thermal injury)、外傷に続く多臓器傷害(multiple organ injury secondary to trauma)、急性化膿性髄膜炎、壊死性腸炎及び血液透析、白血球除去血輸血及び顆粒球輸血に関連した症候群。
本発明の化合物は、診断上の適用及び競合的結合分析におけるスタンダードとして商業的に及び他の目的のために使用してもよい。そのような使用において、本発明の化合物は、化合物それ自体の形態において使用するか、又はラジオアイソトープ、ルミネセンス又は蛍光プローブを得るために、ラジオアイソトープ、ルミネセンス、蛍光標識等を付けることにより修飾してもよく、それらは当業者に公知と考えられ、Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals、第6版、R.P. Haugland (ed.)、Eugene: Molecular Probes、1996年; Fluorescence and Luminescence Probes for Biological Activity、W.T. Mason (ed.)、San Diego: Academic Press、1993年; Receptor-Ligand Interaction, A Practical Approach、E.C. Hulme (ed.)、オックスフォード: IRL Press、1992年に概説されており、それらはそれぞれ、参考文献として全体的にここに含まれるものとする。
医薬品として使用する場合、本発明の化合物は、一般的に医薬組成物の形態で投与される。そのような組成物は、医薬技術において公知の手法を用いて製造することが可能であり、少なくとも一つの本発明の化合物を含む。また、本発明の化合物は、単独又は補助剤との組み合わせにおいて投与してもよく、その補助剤は、本発明の化合物の安定性を強化し、一定の態様においてそれらを含有する医薬組成物の投与を容易にし、溶解又は分散の強化、阻害活性の強化を提供し、補助的療法を提供等するものである。本発明による化合物は、それら自身又は本発明による他の活性物質と併せて、所望により他の薬理学的活性物質と併せて使用してもよい。一般的に、本発明の化合物は、治療的又は医薬的有効量において投与されるが、診断又は他の目的のために、より少量で投与されてもよい。
頬内(舌下)投与に好適な医薬組成物としては、矯味ベース、通常ショ糖及びアラビアゴム又はトラガント中に本発明の化合物を含むトローチ剤(lozenges)、及び不活性塩基、例えばゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアラビアゴム中に本化合物を含む香錠(pastilles)が挙げられる。
本化合物の経口投与用の液体投与形態としては、乳濁液、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルが挙げられ、所望により担体、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノール等における医薬用的補助剤を含む。また、これらの組成物は、追加の補助剤、例えば湿潤剤、乳濁化剤、懸濁化剤、甘味剤、矯味矯臭剤及び香料を含むことが可能である。
上記医薬組成物のすべてにおいて、本発明の化合物は、許容され得る担体又は賦形剤と配合される。使用される担体又は賦形剤は、当然、組成物の他の成分と適合するという意味で許容可能なものでなければならず、また患者に有害であってはならない。担体又は賦形剤は、固形物又は液体、又はその両方であることが可能であり、また、単位量の組成物、例えば錠剤(活性化合物0.05質量%〜95質量%を含むことができる)として本発明の化合物と好ましく配合される。そのような担体又は賦形剤としては、不活性充填剤又は希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、溶解遅延剤(solution retardants)、再吸収促進剤(resorption accelerators)、吸着剤及び着色剤が挙げられる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然の糖、例えば、グルコース又はβ-ラクトース、コーン甘味料、天然及び合成ゴム、例えばアラビアゴム、トラガント又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が挙げられる。滑沢剤としては、オレイン酸ナトイウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴム等が挙げられる。
医薬的に許容され得る担体及び賦形剤は、全ての前述の添加剤等を包含する。
Claims (12)
- 以下の一般式(I)の化合物又はその互変異性体、それらの溶媒和化合物又は塩;
R2が、フェニル基又はナフチル基であり、該フェニル基又はナフチル基はそれぞれ、炭素数1〜5のアルキル、炭素数2〜5のアルケニル、炭素数2〜5のアルキニル、炭素数3〜8のシクロアルキル、複素環、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、炭素数1〜5のアルコキシ、炭素数2〜5のアルケニルオキシ、炭素数2〜5のアルキニルオキシ、アリールオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、アミノ(窒素原子は、所望により、独立して、炭素数1〜5のアルキル又はアリールにより一置換又は二置換されている)及び炭素数1〜5のアルキルチオからなる群より独立に選ばれる2〜5の基により置換されており、該2〜5の基はそれぞれ、所望により、独立して、炭素数1〜5のアルキル、炭素数1〜5のアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ及びアミノ(窒素原子は、所望により、独立して、炭素数1〜5のアルキルにより一置換又は二置換されている)からなる群より選ばれる1〜3の置換基により置換されており、
R3、R4、R5及びR6が、それぞれ独立して、水素又は炭素数1〜5のアルキル、炭素数2〜5のアルケニル、炭素数2〜5のアルキニル、炭素数3〜8のシクロアルキル、炭素数1〜5のアルコキシ、炭素数2〜5のアルケニルオキシ、炭素数2〜5のアルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、炭素数1〜5のアルコキシカルボニル、炭素数1〜5のアルカノイルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、又は炭素数1〜5のアルキルチオ(硫黄原子は、所望により、スルホキシド又はスルホンに酸化されている)であり;
R7及びR8が、それぞれ、独立して、水素又は炭素数1〜5のアルキルであり、該水素又は炭素数1〜5のアルキルはそれぞれ、所望により、炭素数1〜5のアルキル、炭素数2〜5のアルケニル、炭素数2〜5のアルキニル、炭素数3〜8のシクロアルキル、アリール、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ及び炭素数1〜5のアルキルチオ(硫黄原子は、所望により、スルホキシド又はスルホンに酸化されている)からなる群より独立に選ばれる1〜3の基により置換されており、該1〜3の基はそれぞれ、所望により、独立して、炭素数1〜3のアルキル、炭素数1〜3のアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ及びトリフルオロメチルから選ばれる1〜3の置換基により置換されており、
R9及びR10が、それぞれ、水素又は炭素数1〜5のアルキルであり、該水素又は炭素数1〜5のアルキルはそれぞれ所望により、炭素数1〜5のアルキル、炭素数2〜5のアルケニル、炭素数2〜5のアルキニル、炭素数3〜8のシクロアルキル、アリール、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ及び炭素数1〜5のアルキルチオ(硫黄原子は、所望により、スルホキシド又はスルホンに酸化されている)からなる群より選ばれる1〜3の基により置換されており、該1〜3の基はそれぞれ、所望により、独立して、炭素数1〜3のアルキル、炭素数1〜3のアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ及びトリフルオロメチルから選ばれる1〜3の置換基により置換されており、
R7、R8、R9又はR10 の少なくとも一つが、所望により置換された炭素数1〜5のアルキルである。} - 式中、
R2が、炭素数1〜5のアルキル及びハロゲンからなる群より独立に選ばれる2〜3の基により置換されたフェニル基であり、該2〜3の基はそれぞれ、所望により、独立して、炭素数1〜5のアルキルから選ばれる1〜3の置換基により置換されており;
R3、R4、R5及びR6が、それぞれ独立して、水素又はハロゲンであり;
R7及びR8が、それぞれ独立して、水素又は炭素数1〜5のアルキルであり、該水素又は炭素数1〜5のアルキルはそれぞれ所望により、炭素数1〜5のアルキルから独立に選ばれる1〜3の基により置換されており、該1〜3の基はそれぞれ、所望により、独立して、炭素数1〜3のアルキルから選ばれる1〜3の置換基により置換されており;また
R9及びR10が、それぞれ水素である、
請求項1に記載の一般式(I)の化合物又はその互変異性体、それらの溶媒和化合物又は塩。 - 式中、R7、R8、R9又はR10 の少なくとも二つが、炭素数1〜5のアルキルである、請求項1に記載の一般式(I)の化合物又はその互変異性体、それらの溶媒和化合物又は塩。
- 式中、R7、R8、R9又はR10 の少なくとも三つが、炭素数1〜5のアルキルである、請求項1に記載の一般式(I)の化合物又はその互変異性体、それらの溶媒和化合物又は塩。
- 式中、R2としてのフェニル基又はナフチル基を置換する2〜5の基が、独立して、メチル、メトキシ、クロロ、ブロモ又はジメチルアミノから選ばれる、請求項1に記載の一般式(I)の化合物又はその互変異性体、それらの溶媒和化合物又は塩。
- 化合物が、
2,5-ジクロロ-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]ベンゼンスルホンアミド;5-フルオロ-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド;
2,4,5-トリクロロ-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-2,3,4,5,6-ペンタメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-4-メトキシ-2,3,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
3,4-ジクロロ-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]ベンゼンスルホンアミド;
2-クロロ-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-6-メチルベンゼンスルホンアミド;
3-クロロ-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-2-メチルベンゼンスルホンアミド;
2,6-ジクロロ-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4-ジクロロ-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]ベンゼンスルホンアミド;
5-フルオロ-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-2-メチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリクロロ-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルホンアミド;
2,5-ジブロモ-3,6-ジフルオロ-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-2,3,5,6-テトラメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリクロロ-N-[1-(1H-インドール-3-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリクロロ-N-[2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリクロロ-N-[1-メチル-2-(2-メチル-1H-インドール-3-イル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリクロロ-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-2-メチルプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-2,4,6-トリメチル-ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-ヒドロキシメチル-2-(1H-インドール-3-イル)エチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(1H-インドール-3-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[1-メチル-2-(7-メチル-1H-インドール-3-イル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[1-メチル-2-(6-メチル-1H-インドール-3-イル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,3,4-トリクロロ-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-2,5-ジメトキシベンゼンスルホンアミド;
3-クロロ-4-フルオロ-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]ベンゼンスルホンアミド;
4-ブロモ-2,5-ジフルオロ-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4-ジフルオロ-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]ベンゼンスルホンアミド;
4-クロロ-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-2,5-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
5-ブロモ-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド;
N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-3,4-ジメトキシベンゼンスルホンアミド;
2,3-ジクロロ-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-2-メトキシ-5-メチルベンゼンスルホンアミド;
2-クロロ-4-フルオロ-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]ベンゼンスルホンアミド;
5-クロロ-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド;
2,6-ジフルオロ-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]ベンゼンスルホンアミド;
3,5-ジクロロ-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]ベンゼンスルホンアミド;及び
N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-3,5-ビス-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド
から選ばれる、請求項1に記載の化合物又はその互変異性体、それらの溶媒和化合物又は塩。 - 化合物が、
N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-2,3,4,5,6-ペンタメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-4-メトキシ-2,3,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2-クロロ-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-6-メチルベンゼンスルホンアミド;
2,6-ジクロロ-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリクロロ-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリクロロ-N-[1-(1H-インドール-3-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(1H-インドール-3-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[1-メチル-2-(6-メチル-1H-インドール-3-イル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;及び
2,4,6-トリメチル-N-[1-メチル-2-(7-メチル-1H-インドール-3-イル)エチル]ベンゼンスルホンアミド
から選ばれる、請求項1に記載の化合物又はその互変異性体、それらの溶媒和化合物又は塩。 - 化合物が、
N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリクロロ-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリクロロ-N-[1-(1H-インドール-3-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(1H-インドール-3-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;及び
2,4,6-トリメチル-N-[1-メチル-2-(6-メチル-1H-インドール-3-イル)エチル]ベンゼンスルホンアミド
から選ばれる、請求項1に記載の化合物又はその互変異性体、それらの溶媒和化合物又は塩。 - N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-(2-ニトロフェニル)メタンスルホンアミド、又はその互変異性体、それらの溶媒和化合物又は塩。
- 一般式(I)の化合物の製造方法であって、
以下の工程:
(a) 一般式(V)のアルデヒドを一般式(VI)のニトロ化合物と、酢酸アンモニウム及び酢酸の存在下で反応させ、一般式(VII)のニトロアルケンを形成する工程;
- 以下の化合物:
(S)-3-(1H-インドール-3-イル)-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピオン酸メチルエステル;
(R)-3-(1H-インドール-3-イル)-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピオン酸メチルエステル;
4-(1,1-ジメチルプロピル)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-4-イソプロピルベンゼンスルホンアミド;
4-ブチル-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]ベンゼンスルホンアミド;
4-tert-ブチル-N-[1-(1H-インドール-3-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4-tert-ブチル-N-[2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]ベンゼンスルホンアミド;
4-tert-ブチル-N-[1-メチル-2-(2-メチル-1H-インドール-3-イル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
4-tert-ブチル-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-2-メチルプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[2-(4-ベンジルオキシ-1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
ナフタレン-1-スルホン酸[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]アミド;
ナフタレン-2-スルホン酸[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]アミド;
N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-4-ヨードベンゼンスルホンアミド;
N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-2,4-ジニトロベンゼンスルホンアミド;
N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-2-ニトロベンゼンスルホンアミド;
N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-3-ニトロベンゼンスルホンアミド;
4-ブロモ-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]ベンゼンスルホンアミド;
4-フルオロ-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]ベンゼンスルホンアミド;
4-クロロ-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]ベンゼンスルホンアミド;
4-クロロ-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-3-ニトロベンゼンスルホンアミド;
N-{4-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチルスルファモイル]フェニル}アセトアミド;
N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-4-ニトロベンゼンスルホンアミド;
N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-4-メトキシベンゼンスルホンアミド;
N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-2-ニトロ-4-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;
4-エチル-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-4-プロピルベンゼンスルホンアミド;
2-フルオロ-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド;
N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-2-メチル-5-ニトロベンゼンスルホンアミド;
N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-2-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;
3-クロロ-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]ベンゼンスルホンアミド;
2-ブロモ-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]ベンゼンスルホンアミド;
3-ブロモ-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-2-トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド;
3-シアノ-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]ベンゼンスルホンアミド;
2-シアノ-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]ベンゼンスルホンアミド;
ビフェニル-4-スルホン酸[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]アミド;
N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-4-メトキシ-3,5-ジニトロベンゼンスルホンアミド;
N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-4-メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-2-メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
4-アセチル-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]ベンゼンスルホンアミド;
5-ジメチルアミノナフタレン-1-スルホン酸[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]アミド;
4-tert-ブチル-N-[1-(1H-インドール-3-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[1-メチル-2-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシ-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]ベンゼンスルホンアミド;及び
2-クロロ-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]ベンゼンスルホンアミド;
からなる群より選ばれる化合物、又はその互変異性体、それらの溶媒和化合物又は塩。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US40743802P | 2002-08-29 | 2002-08-29 | |
PCT/US2003/025062 WO2004019935A1 (en) | 2002-08-29 | 2003-08-12 | -3 (sulfonamidoethyl) -indole derivaties for use as glucocorticoid mimetics in the treatment of inflammatory, allergic and proliferative diseases |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2006504681A JP2006504681A (ja) | 2006-02-09 |
JP4619786B2 true JP4619786B2 (ja) | 2011-01-26 |
Family
ID=31978485
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2004532889A Expired - Fee Related JP4619786B2 (ja) | 2002-08-29 | 2003-08-12 | 炎症性、アレルギー性及び増殖性疾患の治療において糖質コルチコイドミメティックスとして使用するための3−(スルホンアミドエチル)−インドール誘導体 |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20040097574A1 (ja) |
EP (1) | EP1539141B1 (ja) |
JP (1) | JP4619786B2 (ja) |
KR (1) | KR20050036982A (ja) |
CN (1) | CN1678306A (ja) |
AT (1) | ATE473740T1 (ja) |
AU (1) | AU2003255259A1 (ja) |
BR (1) | BR0313923A (ja) |
CA (1) | CA2496580A1 (ja) |
CO (1) | CO5550451A2 (ja) |
DE (1) | DE60333371D1 (ja) |
EA (1) | EA011095B1 (ja) |
EC (1) | ECSP055611A (ja) |
ES (1) | ES2349164T3 (ja) |
HR (1) | HRP20050185A2 (ja) |
MX (1) | MXPA05002297A (ja) |
NO (1) | NO20051527D0 (ja) |
NZ (1) | NZ538932A (ja) |
PL (1) | PL375513A1 (ja) |
RS (1) | RS20050174A (ja) |
UA (1) | UA82675C2 (ja) |
WO (1) | WO2004019935A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200500153B (ja) |
Families Citing this family (76)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE346058T1 (de) * | 2002-01-14 | 2006-12-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | Glucocorticoid mimetika, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische formulierungen sie enthaltend und verwendungen davon |
MXPA04009329A (es) | 2002-03-26 | 2005-01-25 | Boehringer Ingelheim Pharma | Mimeticos de glucocorticoides, metodos para su preparacion, composiciones farmaceuticas y usos de los mismos. |
CA2477764A1 (en) * | 2002-03-26 | 2003-10-09 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
US7186864B2 (en) * | 2002-05-29 | 2007-03-06 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
US7074806B2 (en) * | 2002-06-06 | 2006-07-11 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
GB0215293D0 (en) | 2002-07-03 | 2002-08-14 | Rega Foundation | Viral inhibitors |
DE60322713D1 (de) | 2002-08-21 | 2008-09-18 | Boehringer Ingelheim Pharma | Substituierte dihydrochinoline als glucocorticoid-mmimetika,verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische zubereitungen und deren verwendung |
JP4373926B2 (ja) * | 2003-01-03 | 2009-11-25 | ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 1−プロパノール及び1−プロピルアミン誘導体ならびにグルココルチコイドリガンドとしての使用 |
US20040224992A1 (en) * | 2003-02-27 | 2004-11-11 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
UY28526A1 (es) | 2003-09-24 | 2005-04-29 | Boehringer Ingelheim Pharma | Miméticos de glucocorticoides, métodos de preparación composiciones farmacéuticas y usos de los mismos |
US7507843B2 (en) * | 2003-10-16 | 2009-03-24 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Stereoselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols |
SG149067A1 (en) * | 2003-12-22 | 2009-01-29 | Leuven K U Res & Dev | IMIDAZO[4,5-c]PYRIDINE COMPOUNDS AND METHODS OF ANTIVIRAL TREATMENT |
GB0401334D0 (en) | 2004-01-21 | 2004-02-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2005090296A2 (en) * | 2004-03-11 | 2005-09-29 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted benzene sulfonamides |
US7795272B2 (en) | 2004-03-13 | 2010-09-14 | Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc. | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof |
GB0411056D0 (en) | 2004-05-18 | 2004-06-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
FR2870846B1 (fr) | 2004-05-25 | 2006-08-04 | Sanofi Synthelabo | Derives de tetrahydroisoquinolylsulfonamides, leur preparation et leur utilisation en therapeutique |
PE20060373A1 (es) | 2004-06-24 | 2006-04-29 | Smithkline Beecham Corp | Derivados 3-piperidinil-7-carboxamida-indazol como inhibidores de la actividad cinasa de ikk2 |
TW200626142A (en) | 2004-09-21 | 2006-08-01 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GT200500281A (es) | 2004-10-22 | 2006-04-24 | Novartis Ag | Compuestos organicos. |
CA2584413A1 (en) * | 2004-10-29 | 2006-05-04 | Astrazeneca Ab | Novel sulphonamide derivatives as glucocorticoid receptor modulators for the treatment of inflammatory diseases |
GB0424284D0 (en) | 2004-11-02 | 2004-12-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0426164D0 (en) | 2004-11-29 | 2004-12-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20060252791A1 (en) | 2004-12-21 | 2006-11-09 | Gilead Sciences, Inc. | Imidazo[4,5-c]pyridine compound and method of antiviral treatment |
JP2008525525A (ja) * | 2004-12-27 | 2008-07-17 | ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グルココルチコイドミメティクス、その製法、医薬組成物及び使用 |
GB0507577D0 (en) | 2005-04-14 | 2005-05-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
US8063071B2 (en) | 2007-10-31 | 2011-11-22 | GlaxoSmithKline, LLC | Chemical compounds |
TW200815361A (en) * | 2005-10-20 | 2008-04-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
CA2625664C (en) | 2005-10-21 | 2016-01-05 | Novartis Ag | Human antibodies against il13 and therapeutic uses |
TW200800150A (en) | 2005-12-21 | 2008-01-01 | Organon Nv | Compounds with medicinal effects due to interaction with the glucocorticoid receptor |
GB0526244D0 (en) | 2005-12-22 | 2006-02-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
NZ568910A (en) | 2006-01-24 | 2011-04-29 | Lilly Co Eli | Indole sulfonamide modulators of progesterone receptors |
GB0601951D0 (en) | 2006-01-31 | 2006-03-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
ATE549337T1 (de) | 2006-04-21 | 2012-03-15 | Novartis Ag | Purinderivate zur verwendung als adenosin-a2a- rezeptoragonisten |
DE602007004220D1 (de) * | 2006-07-07 | 2010-02-25 | Leuven K U Res & Dev | Neue pyridazinverbindung und ihre verwendung |
CN101573340A (zh) | 2006-11-01 | 2009-11-04 | 百时美施贵宝公司 | 糖皮质激素受体AP-1和/或NF-κB活性的调节剂及其用途 |
TW200829578A (en) * | 2006-11-23 | 2008-07-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds 537 |
CN101547909A (zh) | 2006-12-06 | 2009-09-30 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 糖皮质激素模拟物、其制备方法、药物组合物及其用途 |
JO2754B1 (en) * | 2006-12-21 | 2014-03-15 | استرازينكا ايه بي | Amylendazoleil derivatives for the treatment of glucocorticoid-mediated disorders |
WO2008079073A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Astrazeneca Ab | Indazolyl sulphonamide derivatives for the treatment of glucocorticoid receptor mediated disorders |
PL2104535T3 (pl) | 2007-01-10 | 2011-05-31 | Irm Llc | Związki i kompozycje jako inhibitory proteazy aktywujące kanały |
PE20081889A1 (es) | 2007-03-23 | 2009-03-05 | Smithkline Beecham Corp | Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2 |
ES2361595T3 (es) | 2007-05-07 | 2011-06-20 | Novartis Ag | Compuestos orgánicos. |
UA99466C2 (en) | 2007-07-06 | 2012-08-27 | Гилиад Сайенсиз, Инк. | Crystalline pyridazine compound |
CA2694224A1 (en) * | 2007-07-25 | 2009-01-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
MX2010006421A (es) | 2007-12-10 | 2010-06-25 | Novartis Ag | Compuestos organicos. |
US20100311582A1 (en) * | 2008-01-25 | 2010-12-09 | Syngenta Crop Protection, Inc. | Chemical compounds |
TWI445705B (zh) | 2008-05-20 | 2014-07-21 | Astrazeneca Ab | 經苯基及苯并二基取代之吲唑衍生物 |
AU2009256289A1 (en) | 2008-06-06 | 2009-12-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
BRPI0915018A2 (pt) | 2008-06-10 | 2015-10-27 | Novartis Ag | compostos orgânicos |
JP2012520257A (ja) | 2009-03-10 | 2012-09-06 | グラクソ グループ リミテッド | Ikk2阻害剤としてのインドール誘導体 |
EP2490687A1 (en) | 2009-10-22 | 2012-08-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases |
US8247436B2 (en) | 2010-03-19 | 2012-08-21 | Novartis Ag | Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF |
WO2012034095A1 (en) | 2010-09-09 | 2012-03-15 | Irm Llc | Compounds and compositions as trk inhibitors |
UY33597A (es) | 2010-09-09 | 2012-04-30 | Irm Llc | Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk |
US8372845B2 (en) | 2010-09-17 | 2013-02-12 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives as enac blockers |
BR112013021638A2 (pt) | 2011-02-25 | 2016-08-02 | Irm Llc | "compostos inibidores de trk, seu uso e composições que os compreendem" |
US8883819B2 (en) | 2011-09-01 | 2014-11-11 | Irm Llc | Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension |
WO2013039985A2 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | The Johns Hopkins University | Serine protease inhibitors |
WO2013038381A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine/pyrazine amide derivatives |
WO2013038386A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Heterocyclic compounds for the treatment of cystic fibrosis |
WO2013038378A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine amide derivatives |
WO2013038373A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine amide derivatives |
JP6165733B2 (ja) | 2011-09-16 | 2017-07-19 | ノバルティス アーゲー | N−置換ヘテロシクリルカルボキサミド類 |
UA116622C2 (uk) * | 2011-11-11 | 2018-04-25 | Аллерган, Інк. | Похідні 4-прегенен-11ss-17-21-тріол-3,20-діону для лікування хвороб очей |
US8809340B2 (en) | 2012-03-19 | 2014-08-19 | Novartis Ag | Crystalline form |
EP2682119A1 (en) * | 2012-07-03 | 2014-01-08 | Université Libre de Bruxelles | Aromatic N-heterocycle derivatives for use as medicine |
US9073921B2 (en) | 2013-03-01 | 2015-07-07 | Novartis Ag | Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives |
WO2014198909A1 (en) | 2013-06-14 | 2014-12-18 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Rac1 inhibitors for inducing bronchodilation |
EP3134392B1 (en) | 2014-04-19 | 2019-01-02 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Sulfonamide derivatives and pharmaceutical applications thereof |
MX2016013981A (es) | 2014-04-24 | 2016-11-15 | Novartis Ag | Derivados de amino-piridina como inhibidores de fosfatidil-inositol-3-cinasa. |
JP6404944B2 (ja) | 2014-04-24 | 2018-10-17 | ノバルティス アーゲー | ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ阻害薬としてのピラジン誘導体 |
CA2945212A1 (en) | 2014-04-24 | 2015-10-29 | Novartis Ag | Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors |
KR20220019015A (ko) | 2019-06-10 | 2022-02-15 | 노파르티스 아게 | Cf, copd, 및 기관지확장증 치료를 위한 피리딘 및 피라진 유도체 |
WO2021038426A1 (en) | 2019-08-28 | 2021-03-04 | Novartis Ag | Substituted 1,3-phenyl heteroaryl derivatives and their use in the treatment of disease |
CN113101291A (zh) * | 2021-04-14 | 2021-07-13 | 浙江大学 | 磺酰胺类化合物在制备治疗自身免疫性疾病药物中的应用 |
Family Cites Families (62)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3772273A (en) * | 1969-01-17 | 1973-11-13 | Allied Chem | Derivatives of quinoxaline |
JPS60163814A (ja) * | 1984-02-06 | 1985-08-26 | Wataru Mori | グルココルチコイド拮抗剤 |
US4551534A (en) * | 1984-03-30 | 1985-11-05 | American Home Products Corporation | Aralkyl or aryloxyalkyl 1,7-naphthyridine-3-carboxylic acid esters |
DE3514696A1 (de) * | 1985-04-24 | 1986-11-06 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | N-indolylethyl-sulfonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
GB8617653D0 (en) | 1986-07-18 | 1986-08-28 | Ici Plc | Amide derivatives |
GB8617652D0 (en) * | 1986-07-18 | 1986-08-28 | Ici Plc | Acylanilide derivatives |
US5039691A (en) * | 1989-06-08 | 1991-08-13 | Marion Merrell Dow Inc. | 5-(1-(imidazol)methyl)-3,3-disubstituted-2(3H)furanone derivatives |
US5206377A (en) * | 1991-12-05 | 1993-04-27 | Whitby Research, Inc. | Compounds useful as antiproliferative agents |
JP2848232B2 (ja) * | 1993-02-19 | 1999-01-20 | 武田薬品工業株式会社 | アルデヒド誘導体 |
US5948820A (en) * | 1994-08-22 | 1999-09-07 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Benzene compound and pharmaceutical use thereof |
US5693647A (en) * | 1994-12-22 | 1997-12-02 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Steroid receptor modulator compounds and methods |
JP2000504014A (ja) | 1996-01-30 | 2000-04-04 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | ファルネシル―タンパク質転移酵素の阻害剤 |
JP2002505660A (ja) * | 1996-09-10 | 2002-02-19 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | 抗ウィルス剤としての8―ヒドロキシ―7―置換キノリン |
DE19723722A1 (de) | 1997-05-30 | 1998-12-10 | Schering Ag | Nichtsteroidale Gestagene |
US6506766B1 (en) * | 1998-02-13 | 2003-01-14 | Abbott Laboratories | Glucocortiocoid-selective antinflammatory agents |
DE69906849T2 (de) * | 1998-02-16 | 2004-01-22 | Ajinomoto Co., Inc. | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Phenylpropionsäure-Derivat |
JPH11343279A (ja) * | 1998-03-16 | 1999-12-14 | Shionogi & Co Ltd | スルホンアミド誘導体およびそれらを含有するTNF―α産生抑制剤 |
US6169106B1 (en) * | 1998-04-15 | 2001-01-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Indolinones having kinase inhibitory activity |
US6187918B1 (en) * | 1999-03-15 | 2001-02-13 | Dupont Pharmaceuticals Company | Catalysts for asymmetric addition of organozinc reagents to aldehydes and method for preparation |
EP1115704B1 (de) * | 1998-09-25 | 2003-06-18 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Neue substituierte indolinone mit einer inhibierenden wirkung auf verschiedene kinasen und cyclin/cdk-komplexe |
DE19856475A1 (de) * | 1998-11-27 | 2000-05-31 | Schering Ag | Nichtsteroidale Entzündungshemmer |
CZ304203B6 (cs) * | 1999-04-30 | 2014-01-02 | Pfizer Products Inc. | Modulátor glukokortikoidního receptoru a léčivo pro léčbu zánětlivé choroby s jeho obsahem |
US6329534B1 (en) * | 1999-09-01 | 2001-12-11 | Abbott Laboratories | Glucocorticoid receptor antagonists for treatment of diabetes |
US6436986B1 (en) * | 1999-09-01 | 2002-08-20 | Abbott Laboratories | Glucocorticoid receptor antagonists for treatment of diabetes |
JPWO2001083471A1 (ja) * | 2000-05-02 | 2004-04-15 | 明治製菓株式会社 | キマーゼ阻害作用を有する新規インドール誘導体、及びインドール誘導体の製造法 |
DE10038639A1 (de) * | 2000-07-28 | 2002-02-21 | Schering Ag | Nichtsteroidale Entzündungshemmer |
ES2172415B2 (es) * | 2000-07-28 | 2003-11-16 | Univ Madrid Complutense | Tratamiento del glaucoma y la hipertension ocular por medio de un analogo de la melatonina. |
WO2002009702A2 (en) * | 2000-07-28 | 2002-02-07 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Use of indole derivatives for the manufacture of a medicament for reducing intracular pressure |
US7030116B2 (en) * | 2000-12-22 | 2006-04-18 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Compounds and compositions as cathepsin inhibitors |
US6583180B2 (en) * | 2001-02-14 | 2003-06-24 | Abbott Laboratories | Glucocorticoid receptor modulators |
US6872533B2 (en) * | 2001-07-27 | 2005-03-29 | The Regents Of The University Of California | STK15 (STK6) gene polymorphism and methods of determining cancer risk |
CA2463989C (en) * | 2001-10-17 | 2012-01-31 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and process for the preparation thereof |
ATE346058T1 (de) * | 2002-01-14 | 2006-12-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | Glucocorticoid mimetika, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische formulierungen sie enthaltend und verwendungen davon |
CA2477764A1 (en) * | 2002-03-26 | 2003-10-09 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
MXPA04009329A (es) * | 2002-03-26 | 2005-01-25 | Boehringer Ingelheim Pharma | Mimeticos de glucocorticoides, metodos para su preparacion, composiciones farmaceuticas y usos de los mismos. |
US6897224B2 (en) * | 2002-04-02 | 2005-05-24 | Schering Ag | Quinoline and isoquinoline derivatives, a process for their production and their use as inflammation inhibitors |
US7186864B2 (en) * | 2002-05-29 | 2007-03-06 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
US7074806B2 (en) * | 2002-06-06 | 2006-07-11 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
ITMI20021247A1 (it) * | 2002-06-07 | 2003-12-09 | Menarini Ricerche Spa | Antagonisti basici non peptidici della bradichinina e loro impiego informulazioni farmaceutiche |
EP1549306A4 (en) * | 2002-06-11 | 2007-06-06 | Wyeth Corp | PHENYLSULFONAMIDE SUBSTITUTED INHIBITORS OF BETA-AMYLOID PRODUCTION |
JP4754821B2 (ja) * | 2002-06-20 | 2011-08-24 | プロキシマゲン・リミテッド | 肥満症、ii型糖尿病およびcns障害の治療に有用な新規化合物 |
GB0215650D0 (en) * | 2002-07-05 | 2002-08-14 | Cyclacel Ltd | Bisarylsufonamide compounds |
DE60322713D1 (de) * | 2002-08-21 | 2008-09-18 | Boehringer Ingelheim Pharma | Substituierte dihydrochinoline als glucocorticoid-mmimetika,verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische zubereitungen und deren verwendung |
US7112584B2 (en) * | 2002-12-20 | 2006-09-26 | Schering Ag | Nonsteroidal antiinflammatory agents |
JP4373926B2 (ja) * | 2003-01-03 | 2009-11-25 | ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 1−プロパノール及び1−プロピルアミン誘導体ならびにグルココルチコイドリガンドとしての使用 |
DE602004022633D1 (de) * | 2003-01-30 | 2009-10-01 | Boehringer Ingelheim Pharma | 2,4-diaminopyrimidinderivate, die sich als inhibitoren von pkc-theta eignen |
US20040224992A1 (en) * | 2003-02-27 | 2004-11-11 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
US7429594B2 (en) * | 2003-08-20 | 2008-09-30 | Amgen Inc. | Substituted heterocyclic compounds and methods of use |
UY28526A1 (es) * | 2003-09-24 | 2005-04-29 | Boehringer Ingelheim Pharma | Miméticos de glucocorticoides, métodos de preparación composiciones farmacéuticas y usos de los mismos |
EP1670789B1 (en) * | 2003-10-03 | 2008-11-19 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Fluorescent probes for use in protein kinase inhibitor binding assay |
US7507843B2 (en) * | 2003-10-16 | 2009-03-24 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Stereoselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols |
US7795272B2 (en) * | 2004-03-13 | 2010-09-14 | Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc. | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof |
US7179919B2 (en) * | 2004-03-18 | 2007-02-20 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Stereoselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols |
JP2007530541A (ja) * | 2004-03-22 | 2007-11-01 | ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グルココルチコイドミメチックスとしてのα−トリフルオロメチルアルコール又はアミン |
WO2005100335A1 (en) * | 2004-03-30 | 2005-10-27 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Stereoselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted oxiranes |
US20060030608A1 (en) * | 2004-08-04 | 2006-02-09 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Anti aromatase compounds pharmaceutical compositions and uses thereof |
US20060122247A1 (en) * | 2004-12-08 | 2006-06-08 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Aryloxyethylamine and phenylpiperazine derivatives with a combination of partial dopamine-D2 receptor agonism and serotonin reuptake inhibition |
JP2008525525A (ja) * | 2004-12-27 | 2008-07-17 | ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グルココルチコイドミメティクス、その製法、医薬組成物及び使用 |
US20090176807A1 (en) * | 2005-03-04 | 2009-07-09 | John Robinson Regan | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
CA2610588A1 (en) * | 2005-06-10 | 2006-12-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
CA2623004A1 (en) * | 2005-09-30 | 2007-04-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Stereoselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols |
AU2009256289A1 (en) * | 2008-06-06 | 2009-12-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
-
2003
- 2003-08-12 AT AT03791670T patent/ATE473740T1/de active
- 2003-08-12 EA EA200500304A patent/EA011095B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-08-12 WO PCT/US2003/025062 patent/WO2004019935A1/en active Application Filing
- 2003-08-12 CA CA002496580A patent/CA2496580A1/en not_active Abandoned
- 2003-08-12 RS YUP-2005/0174A patent/RS20050174A/sr unknown
- 2003-08-12 US US10/639,080 patent/US20040097574A1/en not_active Abandoned
- 2003-08-12 PL PL03375513A patent/PL375513A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-08-12 BR BR0313923-9A patent/BR0313923A/pt not_active Expired - Fee Related
- 2003-08-12 JP JP2004532889A patent/JP4619786B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-08-12 CN CNA038205971A patent/CN1678306A/zh active Pending
- 2003-08-12 MX MXPA05002297A patent/MXPA05002297A/es unknown
- 2003-08-12 DE DE60333371T patent/DE60333371D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-12 NZ NZ538932A patent/NZ538932A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-08-12 AU AU2003255259A patent/AU2003255259A1/en not_active Abandoned
- 2003-08-12 EP EP03791670A patent/EP1539141B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-12 ES ES03791670T patent/ES2349164T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-12 KR KR1020057003328A patent/KR20050036982A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-12-08 UA UAA200502726A patent/UA82675C2/uk unknown
-
2005
- 2005-01-07 ZA ZA200500153A patent/ZA200500153B/en unknown
- 2005-02-17 EC EC2005005611A patent/ECSP055611A/es unknown
- 2005-02-25 HR HR20050185A patent/HRP20050185A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2005-03-22 NO NO20051527A patent/NO20051527D0/no not_active Application Discontinuation
- 2005-03-28 CO CO05026977A patent/CO5550451A2/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20040097574A1 (en) | 2004-05-20 |
ES2349164T3 (es) | 2010-12-28 |
KR20050036982A (ko) | 2005-04-20 |
UA82675C2 (uk) | 2008-05-12 |
AU2003255259A1 (en) | 2004-03-19 |
BR0313923A (pt) | 2005-07-12 |
PL375513A1 (en) | 2005-11-28 |
MXPA05002297A (es) | 2005-06-08 |
EP1539141B1 (en) | 2010-07-14 |
ECSP055611A (es) | 2005-05-30 |
JP2006504681A (ja) | 2006-02-09 |
EP1539141A1 (en) | 2005-06-15 |
CN1678306A (zh) | 2005-10-05 |
EA200500304A1 (ru) | 2005-10-27 |
HRP20050185A2 (en) | 2006-05-31 |
ATE473740T1 (de) | 2010-07-15 |
CA2496580A1 (en) | 2004-03-11 |
ZA200500153B (en) | 2006-07-26 |
NO20051527L (no) | 2005-03-22 |
EA011095B1 (ru) | 2008-12-30 |
WO2004019935A1 (en) | 2004-03-11 |
DE60333371D1 (de) | 2010-08-26 |
CO5550451A2 (es) | 2005-08-31 |
NO20051527D0 (no) | 2005-03-22 |
NZ538932A (en) | 2007-04-27 |
RS20050174A (en) | 2007-06-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4619786B2 (ja) | 炎症性、アレルギー性及び増殖性疾患の治療において糖質コルチコイドミメティックスとして使用するための3−(スルホンアミドエチル)−インドール誘導体 | |
US7741361B2 (en) | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof | |
US6858627B2 (en) | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof | |
US7795272B2 (en) | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof | |
US20100317863A1 (en) | Glucocorticoid Mimetics, Methods of Making Them, Pharmaceutical Compositions and Uses Thereof | |
US20100063282A1 (en) | Glucocorticoid Mimetics, Methods of Making Them, Pharmaceutical Compositions, and Uses Thereof | |
EP1513810A1 (en) | 4-(aryl or heteroaryl) -2-butylamine derivatives and their use as glucocorticoid ligans | |
JP2008543780A (ja) | グルココルチコイド模倣薬、それらの製造方法、医薬組成物及びそれらの使用 | |
US20100048950A1 (en) | Glucocorticoid Mimetics, Methods of Making Them, Pharmaceutical Compositions and Uses Thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20090311 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090323 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090623 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090630 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090924 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20091026 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100126 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100202 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100426 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100524 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100824 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20101018 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20101027 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131105 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |